PUBERDADE PRECOCE

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fernanda rodrigues
puberdade precoce
Puberdade: é caracterizada por um período de transição entre infância e idade adulta e nesse período é adquirida a capacidade de se reproduzir, é exatamente quando inicia a vida reprodutiva do indivíduo. 
Na menina, isso habitualmente ocorre entre os 8 e os 13 anos.
 
E essa é a cronologia correta. Inicialmente, começa com o aparecimento do broto mamário, logo em seguida surge os pelos pubianos e por último a menina menstrua. O que é interessante na menina é que o estirão puberal ocorre após a telarca, então quando começa a aparecer a mama, logo em seguida começa a fase em que ela vai crescer bastante, quando seu crescimento vai ser mais acelerado para que ela chegue próximo a sua estatura final, é o período de maior crescimento. 
No menino, geralmente, ocorre aumento do volume testicular primeiro. Imagine que é o testículo quem produz a testosterona, então ele é quem começa a aumentar primeiro aí aumenta a produção de testosterona.
Diferente da menina, o estirão puberal no menino geralmente ocorre em torno de 2 anos após o início da puberdade, o menino começa a crescer mais tarde. 
Temos os hormônios hipotalâmicos que estimulam a hipófise a produzir LH e FSH, essa secreção de LH e FSH de forma pulsátil vai levar ao estimulo gonadal (tanto os ovários quanto os testículos) os ovários vai produzir estradiol e o testículo vai produzir testosterona e esses hormônios vão ser responsáveis pelas características sexuais secundárias que começam a surgir nessa fase: na menina começa a aumentar a mama e depois os pelos e por último menstrua e no menino começa a aumentar testículo, depois aumenta testosterona e todas as ações da testosterona (a voz vai ficando mais grossa, aumenta a pilificação, acne etc). 
Puberdade precoce: entendemos que começou cedo quando as características sexuais secundárias nas meninas se iniciam antes dos 8 anos e nos meninos antes dos 9 anos. 
Classificação:
1. Puberdade precoce central (PPC):
Quando tem um problema no eixo hipotálamo-hipofisário-gonadal e tem uma ativação em cima (hipotálamo-hipófise).
2. Puberdade precoce periférica (PPP):
Não há ativação do eixo. Imagine uma menina que acidentalmente use estrógeno (usou o anticoncepcional da mãe) e nesse caso não é central porque não houve ativação de eixo, o que aconteceu é que a menina estava tomando estrógeno e estimulou receptores mamários e aumentou mama, na verdade, em qualquer situações em que se use estrógeno irá aumentar mama, por exemplo: travestis que querem aumentar tecido mamário utilizam estrógeno e como consequência aumenta a mama, então não necessariamente vai ser um quadro central, a pessoa pode usar o estrógeno exógeno ou existem alguns quadros que levam a esse aumento hormonal na periferia. 
Puberdade precoce central:
· Puberdade precoce verdadeira:
O aparecimento das características sexuais é dependente da ativação prematura de eixo, tem um problema central lá que levou ao aumento dos hormônios. 
Puberdade precoce periférica:
· Pseudopuberdade precoce:
Não há ativação de eixo – resulta na produção autônoma dos esteroides sexuais. 
Na puberdade precoce periférica ou pseudopuberdade precoce pode ser:
· Isosexual: quando as características sexuais são concordantes com o sexo, ou seja, quando menina aumenta mama, quando menino aumenta testículo, engrossa voz, isso é isossexual.
· Heterossexual: quando as características sexuais não são concordantes com o sexo do paciente. Imagine que uma menina pode ter um aumento da produção da testosterona e aí vai ter engrossamento da voz, etc, são alterações compatíveis com o sexo oposto. 
Caso clínico 01:
Na história familiar de uma criança com puberdade precoce tem que investigar caso de puberdade precoce na família. 
M = MAMA T = PELOS 
A Escala de Tanner vai de 1 a 5 e vai desde criança até a idade adulta e crianças temos sempre que colocar na escala de Tanner para termos uma ideia da evolução puberal. Essa criança já tem um aumento do tecido mamário, aumento de aréolas sem definir contornos, ou seja, já tem um aumento mamário, mas não chega próximo ainda de mama adulta. E em relação aos pelos pubianos o 1 não tem nada, é infantil, mas o 2 já tem o aparecimento de pelos ao longo dos grandes lábios. No 3 já aumenta mais, já segue em direção a sínfise púbica, no 4 já preenche a sínfise púbica e no 5 já é adulto. 
Avaliação complementar dessa paciente:
Essa criança está com uma evolução de 3 anos de anos, é uma idade óssea acelerada para a idade. 
Essa criança tem então aparecimento de pelos, aparecimento de mamas antes do adequado, uma idade óssea acelerada e uma USG pélvica com aumento de útero e de ovários. 
Na menina é muito importante pedir o estradiol e que no caso dessa paciente veio elevado e o LH que a gente vai fazer primeiro basal e avaliar a necessidade de fazer teste de estímulo porque também é liberado de forma pulsátil, então quando a gente não consegue dosar o LH pelo método imunoofluorimétrico a gente faz também o teste de estímulo. 
Diagnóstico dessa paciente:
· Puberdade precoce central (PPC): porque ativou eixo, o LH está aumentado
· Puberdade precoce isosexual: isosexual porque ela é menina e está aparecendo mamas e pelos pubianos e na ordem correta da menina. 
PUBERDADE PRECOCE CENTRAL:
Pode ser idiopática – grande parte das vezes, na menina, a gente não identifica um fator que está levando a puberdade precoce, principalmente, quando acontece um pouquinho antes da idade que a puberdade deveria ter início. Atualmente, inclusive tem havido uma tendência a ocorrer a puberdade de uma forma mais precoce e isso se deve principalmente a fatores do ambiente externo, as crianças hoje estão mais expostas a informações, a alimentação, são muito fatores que podem estar envolvidos com a antecipação da idade da puberdade. 
A idiopática não vai acontecer em uma criança de 3-4 anos (muito raro), geralmente, acontece em crianças mais velhas.
Se acontecer muito frequente tem que investigar!!!
Como a idiopática é muito mais comum em meninas, tem uma recomendação até de fazer uma ressonância em meninos com puberdade precoce pois eles têm uma prevalência muito maior de patologias, meninas a gente pode ficar mais tranquila quando acontece um pouquinho antes, menino não, puberdade precoce no menino sempre temos que investigar afundo.
Pode ser secundária – e aqui pode ter várias causas como na imagem anterior.
PPC pode ser desencadeada pela exposição crônica prévia a esteroides sexuais, em geral denominada PPC secundária, a qual resulta em aceleração do crescimento linear, avanço da idade óssea e maturação hipotalâmica, ou seja, ema algumas situações pode acontecer da criança que é muito exposta a esteroides sexuais é uma puberdade que começa periférica, mas que como continua e estimula o eixo ela pode evoluir para central, então na verdade, até a puberdade periférica pode ser uma causa de puberdade central quando mantida durante muito tempo pode começar com uma causa periférica e evoluir para uma puberdade central com todos os problemas da puberdade central: aceleração do crescimento linear, avanço da idade óssea e maturação hipotalâmica. 
Ex: a criança pode ter um hamartoma hipotalâmico
Observe na setinha, a criança tem uma má formação congênita, essa formação não é neoplásica, ou seja, não é um tumor, mas tem massa ectópica de tecido hipofisário, então na verdade se você tem um tecido produtor de hormônios, esses hamartomas funcionam como foco ectópico da secreção de GnRH. Nesse caso a criança tem produção de GnRH não por ativação direta do eixo, mas porque ela tem uma produção ectópica e se tem GnRH, vai estimular o hormônio FSH e LH e levar a puberdade precoce central, então essa puberdade não começa no hipotálamo, mas ela tem na hipófise células hipotalâmicas que levam a produção.
Outra condição que devemos ter muito cuidado é o craniofaringioma 
Esse tumor da mesma forma pode estimular a região hipofisária levando ao aumento do LH e FSH que vai estimular as gônadas a produzirem oshormônios levando a uma causa de puberdade precoce central.
Hidrocefalia – aumento do volume craniano 
E hidrocefalia também é uma causa de puberdade central – pelo fato de estar acumulando muito líquido, estimula de forma inadequada a produção dos hormônios gerando um quadro de puberdade precoce central.
Caso clínico 02:
No exame físico a gente já palpou uma massa! 
Pedimos exames:
Exames complementares e evolução:
Depois que retirou o tumor a criança teve normalização dos níveis hormonais.
Diagnóstico dessa paciente:
· Puberdade precoce periférica: porque tem um tumor de ovário produzindo estrógeno, então a causa não é central.
· Puberdade precoce isosexual: desenvolveu mama e pelo e na menina é mama e pelo e posteriormente sangramento vaginal, ou seja, compatível com o sexo da criança. 
PUBERDADE PRECOCE PERIFÉRICA:
Meninas 
Pode ser isossexual 
quando na menina está sendo produzido estrógeno 
É uma mutação que ocorre na criança que ativa o gene da subunidade alfa da proteína de membrana e com isso estimula a produção do AMPc que leva a produção da glândula, é como se tivesse uma ativação da glândula por essa mutação ativadora do gene, então os tecidos começariam a produzir mais hormônios, então por exemplo, se tem mais na gonada vai começar a produzir mais estradiol e ela se caracteriza por uma tríade clássica:
Essas manchas café com leite são por uma estimulação de melanócitos e aí leva a um aumento de pigmentação da pele e podem ser em diversas regiões do corpo. 
Essa displasia óssea é por um excesso de estímulo no osso e com isso vai ter uma reabsorção aumentada levando inclusive a lesões líticas. 
E a puberdade precoce. 
Então diante de uma menina que chega com puberdade precoce é preciso investigar corretamente e se ela apresentar alguma coisa dessa tríade já fica como uma suspeita diagnóstica. 
 o hipotireoidismo primário tem relação com a puberdade precoce periférica e aí temos que chamar atenção para:
Essa síndrome é caracteriza por um aumento de TSH que pode atuar sobre os receptores de FSH. Se tem muito TSH, esse TSH vai acabar se ligando a receptor de FSH levando aos efeitos gonadotróficos, é como se estimulasse o receptor de FSH, mas isso não ocorre no hipotireoidismo leve, isso é no hipotireoidismo de longa duração, grave, não tratado em que se tem muito TSH circulante a bastante tempo e aí sim esse TSH começa a se ligar em vários receptores e aí a criança começa a apresentar crescimento deficiente, retardo de idade óssea, pode ter atraso intelectual, sonolência, etc. 
E por isso, hipotireoidismo é uma das causas sim de puberdade precoce periférica. 
Pode ser heterossexual – sexo oposto. 
Hiperplasia adrenal congênita é o que mais acontece. 
A ausência ou uma baixa função da 21 hidroxilase vai levar ao aumento da 17 hidroxiprogesterona e o aumento de testosterona e também pode haver uma redução do mineralocorticoide. 
Então quando ativa o eixo, ao invés de aumentar estrógeno começa a aumentar testosterona e aí leva as características androgênicas na menina e aí fazemos a suspeita. 
Na menina, normalmente, temos primeiro a aparição da mama que é dependente de estrógeno e depois começa o aparecimento de pelos pubianos e por último a menarca, isso é o que acontece na grande maioria das meninas, e aí se chegar uma menina em que sua queixa seja aumento de pelos, ela não tem mama, ela só tem aparecimento de pelos pubianos, e aí ela ainda fala que está cheia de acne e aí você já vai pensando que essa criança só está tendo andrógeno, não está tendo estrógeno e na puberdade central a gente vê normalmente começando pelo estrógeno e aí tem que fazer a suspeita diagnostica que há uma hiperplasia adrenal congênita, essa criança pode estar produzindo somente testosterona e não produzindo nada de estrógeno e por isso ela esta tendo manifestações da testosterona – o aparecimento de pelos depende da testosterona e o aparecimento de mamas depende do estrógeno, do estradiol e se está começando por pelos aí a gente já vai suspeitando.
Meninos 
Pode ser issosexual
Pode ser heterossexual
Aqui é o mesmo raciocínio da menina, pode ser um tumor no testículo produtor de estrógeno, então ao invés de produzir testosterona vai produzir estrógeno. 
O excesso de aromatase também é uma causa porque leva a um excesso de aromatização de andrógenos em estrógenos levando a muito estrógeno e se tem muito estrógeno vai ter um menino com características do sexo oposto. 
As causas iatrogênicas são interessantes, se o menino ingerir muita testosterona (anabolizantes por exemplo) e aí começa a aparecer mama nele e isso acontece exatamente porque esse excesso de testosterona age exatamente nessa aromatase e esse excesso de testosterona acaba virando estrógeno e pode aparecer aumento de tecido mamário em meninos que está tomando muita testosterona, esse é inclusive um efeito adverso do uso inadvertido da testosterona em excesso. 
Investigação e história clínica: 
· Parto e período neonatal porque as vezes uma lesão no SNC pode levar a puberdade precoce e se a criança teve lesão na hora do parto ou se teve algum problema em relação a meningite, infecção, tumoração a gente tem que investigar.
· Idade do aparecimento dos caracteres sexuais porque a gente tem que saber como é que começou – quanto mais precoce, mais preocupante e aí nesse caso tem que ficar mais atento para causas patológicas, as causas idiopáticas normalmente acontecem de forma mais tardia!! 
· Ritmo de evolução dos caracteres sexuais e isso é muito importante porque temos uma evolução gradual, quando a gente imagina uma criança normal entrando na puberdade isso leva tempo, ela não vai em seis meses começar mama e menstruar, geralmente, são 2/3 anos para a criança menstruar, então se a criança já começou e já menstruou e tá evoluindo muito rápido, temos que imaginar que tem alguma coisa levando a essa puberdade precoce. 
· Ocorrência de sangramento menstrual esporádico ou cíclico e isso tem que investigar também. 
· Uso de medicação que contenha esteroides 
· Traumas, infecções no SNC ou sintomas neuro-oftalmológicos 
· Avaliação do crescimento linear, se a mãe te falar que a criança começou a crescer muito rápido.
· História familiar porque se na família há histórico de mãe, tias etc, e essa menina com 7 anos e meio está com puberdade precoce tudo indica que o histórico familiar (genética) esteja levando ao quadro, mas ainda assim tem que investigar.
O exame físico deve ser feito sempre!!! Criança = curva de crescimento independente da patologia que está sendo investigada devemos ver como essa criança está na curva. A criança com puberdade precoce vai estar na curva acelerando sua velocidade de crescimento. 
No menino começa com aumento de volume testicular, então se de repente começa a puberdade precoce com o testículo infantil tem alguma coisa errada.
Os caracteres sexuais devem sempre ser caracterizados:
· Mamas
· Pelos
· Genitália 
Avaliação complementar:
Temos que pedir exames hormonais – FSH, LH, testosterona nos meninos e estradiol nas meninas. 
LH > 0,6 já sugere uma caracterização de puberdade precoce central estimulando eixo. 
Em alguns casos podemos não ter esse LH aumentado e aí podemos fazer o teste de estímulo que é com GnRH:
Vai aplicar o GnRH e vai dosar LH e FSH para ver como estão, se fizer um pico maior que 9.6 nas meninas e 6,9 nos meninos a gente vai pensar num quadro central porque estamos estimulando com GnRH e está respondendo com LH, se está tendo resposta com LH é porque o problema está central, se fosse periférico o LH não ia responder. 
Além disso, toda criança deve fazer idade óssea, USG pélvica para ver diâmetro de útero, ovário, para ver se tem algum tumor, alguma má formação e a RM sempre que suspeitar de puberdade precoce de causa patológica (nos meninos SEMPRE e nas meninas se estiver próxima aos 8 anos é mais individualizado, embora para ser fornecido um tratamento para bloqueio tem que ter apresentação de ressonância, é critério de avaliação de paciente, então a RM faz parte de 100% dos pacientesque precisam fazer uso do análogo).
Variantes do desenvolvimento puberal normal: 
· Telarca precoce isolada:
São crianças que começam com aparecimento mamário antes dos oito anos só que não evolui. Se a gente fizer uma avaliação delas o laboratório vai estar normal, a idade óssea vai estar de acordo com a cronológica, não vai estar avançada como visto na puberdade precoce, a USG vai estar normal, mostrando uma criança infantil e os trabalhos mostram que essa criança não evolui com perda de estatura final. Essa criança não vai precisar de tratamento porque ela não vai evoluir com puberdade precoce, ela vai ter um quadro de telarca isolada sem nenhuma repercussão de perda de estatura final.
Então, nem toda telarca que ocorre precocemente significa que a criança vai evoluir com puberdade precoce ou periférica, pode ser que a criança fique só na telarca e nesse caso não vai ter nenhuma pilificação, só vai aparecer o brotinho mamário, mas nada de pelos. 
· Pubarca precoce isolada:
Algumas crianças podem começar aparecendo os pelinhos pubianos, pode ter aquele odor sudoríparo, mas não evolui mais, mas sempre merece investigação.
Qualquer quadro de precocidade tem que ser investigado tem que ver se não tem nada mais sério por trás. 
Essa pubarca precoce isolada é de etiologia desconhecida, mas há uma maturação prematura da zona reticular do córtex adrenal, levando ao aumento dos andrógenos adrenais. 
Vai aparecer acne, odor, pelos axilares, todos os sinais andrógenos, pode haver até um aumento da velocidade de crescimento e discreto avanço da idade óssea, mas não compromete a altura final e sendo assim não há necessidade de tratamento e nem vai evoluir também para puberdade precoce.
· Sangramento vaginal precoce isolado:
Aqui temos que tomar mais cuidado!
Pode acontecer com algumas crianças, mas aqui temos que investigar com muita atenção, fazer um exame físico muito detalhado, as vezes podemos ver alguma lesão, algum corpo estranho, as vezes a criança pode colocar coisas no ouvido, coisas no nariz e pode colocar nessa região vaginal também e por isso o sangramento, tem que ter muito cuidado com o abuso sexual, com manipulação e não é incomum diante de uma criança só com sangramento vaginal (estamos falando de uma criança que não tem aparecimento de mamas, não tem aparecimento de pelos e chega com a história de sangramento e aí a história tem que ser muito bem feita, inclusive vendo a possibilidade de abuso sexual e manipulação por terceiros). 
Sangramento isolado não é algo visto com frequência! 
Tratamento:
Tem que tirar a causa que este levando a isso – se for lesão expansiva intracranianas por exemplo, tem que tratar a lesão. Se for hipotireoidismo tem que tratar o hipotireoidismo, tem que tratar a causa! 
A gente tem que interromper a maturação sexual até a idade normal porque senão a criança vai perder estatura e quando você interrompe existe uma regressão ou estabilização das características (se não regredir vai parar de evoluir), desacelerar a maturação esquelética, preservar o potencial de altura normal, prevenir problemas emocionais e gestação em idade precoce o tratamento é 
Esse análogo se liga de forma contínua e essa ligação contínua impede a pulsatilidade e com isso impede a liberação dos hormônios.
Começou a puberdade precoce muito cedo e foi vítima de abuso sexual, com isso ela engravidou.
Quando a criança começa a puberdade muito precoce ela pode engravidar, a gente tem que intervir! É preciso interromper essa puberdade para permitir que essa criança cresça e para permitir que comecem os sinais puberais na época certa quando ela tenha maturidade para entender todas as mudanças que seu corpo irá sofrer. 
ENDOCRINOLOGIA PEDIÁTRICA – 6º SEMESTRE 
Aula 3