UC-1 SP1 RELATÓRIO ps

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3. RESPOSTAS E DISCUSSÕES
1- Descrever as fases do processo de divisão celular por mitose, identificando os pontos e os mecanismos de regulação:
O ciclo celular pode ser dividido em duas grandes etapas: 1º é aquela em que a célula cresce e se prepara para nova divisão, denominada interfase; 2º é a divisão propriamente dita, pela qual se originam duas células-filhas, essa etapa é chamada de mitose.
1º ETAPA - INTERFASE
É nesta etapa que ocorre a duplicação dos componentes da célula-mãe, bem como, em especial, a duplicação do DNA, pré-requisito essencial para que a divisão ocorra. A interfase pode ser dividida em 4 fases: G0, G1, S e G2.
O período G1 é caracterizado pela síntese proteica e de RNA. Além disso, ocorre a síntese de algumas enzimas necessárias para a fase S. A célula nesse período pode decidir continuar no ciclo ou entrar para um estado quiescente (G0), no qual não se proliferará caso não seja necessário, e essa decisão é determinada por sinais extracelulares que agem induzindo ou inibindo a progressão do ciclo. 
Antes da célula passar de G1 para S, ela passa por um ponto de checagem, denominada de ponto de restrição (R), no qual é verificado se há a quantidade certa de proteínas, o tamanho, os sinais (fatores de crescimento) e a integridade do DNA permitindo então a célula transpor o ponto R e iniciar a fase S.
O período S é caracterizado pela síntese de DNA, nesta fase também ocorre a duplicação do centrossomo. 
No período G2 a célula continua crescendo produzindo proteínas, e fica nesta fase até a duplicação do DNA esteja completa e sem danos, é neste período também que ocorre a síntese de RNA. 
A síntese do DNA ocorre no sentido 5´ para 3´, porém, devido as fitas de DNA estarem disposta antiparalelas a replicação da molécula vai acontecer de forma semidescontínua, já que uma das fitas que irá ser elaborada será formada continuamente e a outra será formada por fragmentos (Fragmentos de Okazaki) que posteriormente serão ligados entre si formando a fita de DNA complementar a fita mãe.
Na síntese do DNA cada desoxirribonucleotídeo é selecionado de acordo com a sua base nitrogenada e é incorporado a ela de forma complementar, seguindo a o pareamento de adenina com timina e citosina com guanina. São envolvidas várias enzimas no processo da duplicação da molécula. De início, é necessário que uma enzima helicase desenrole a dupla hélice do DNA para que a molécula possa sofrer a ação da polimerase. A DNA-polimerase é a responsável por sintetizar o DNA a partir de seus precursores. A DNA-ligase catalisa a ligação dos sucessivos nucleotídeos.
. É nesta fase que ocorre o acúmulo de um complexo proteico citoplasmático, complexo ciclina-CDK que tem importância no controle de todo ciclo celular, ele é considerado o regulador geral da transcrição de G2 para M (JUNQUEIRA, 2018).
Após o término da replicação do DNA, no intervalo entre o final da replicação e o início da mitose, ocorre o reparo e a “leitura de prova” do DNA Esse processo consiste em uma leitura da fita de DNA formada durante a replicação e a reparação da fita caso haja nucleotídeos inapropriados, substituindo-os pelos nucleotídeos complementares adequados. Esse processo ocorre devido às mesmas enzimas DNA-polimerase e DNA-ligase envolvidas na replicação. Raramente ocorre um erro na transcrição, quando um erro é cometido ocorre o processo que é denominado mutação.
2º ETAPA – MITOSE
A mitose é o processo pelo qual as células não proliferativas se replicam em duas novas células idênticas à célula “mãe”. Esse processo de divisão celular ocorre por cerca de 30 minutos em média e o período entre uma mitose e outra e denominado interfase, que corresponde a 95% da vida celular. A mitose é dividida em quatro partes: prófase, metáfase, anáfase e telófase.
Deve-se salientar que em resumo o que acontece durante Fase M (fase mitótica) é: o envelope nuclear da célula “mãe” se desfaz, os cromossomos que estavam pareados são puxados/movidos para os polos opostos da célula, cada cromossomo passa a ser circundado por um novo envelope nuclear e por último ocorre a citocinese (divisão citoplasmática, originando duas células filhas). Mas para que essa fase se inicie o complexo M-CDK aciona a condensação cromossômica tornando-as semelhantes a bastões (mecanismo realizado pelas condensinas), mecanismo esse que irá prepará-las para a segregação. Em seguida, duas estruturas citoesqueléticas mais complexas se reúnem para realizar os dois processos mecânicos que acontecem na Fase M são eles:
· Fuso Mitótico: que irá realizar a divisão nuclear (mitose). Ele é composto de microtúbulos e de várias proteínas que interagem com eles. Esse fuso é responsável por separar os cromossomos e alocar uma cópia em cada célula-filha.
· Anel Contrátil: que irá realizar a divisão citoplasmática (citocinese). Basicamente este anel consiste em actina e miosina, arranjados em formato de um anel ao redor do centro da célula. Quando esse contrai, irá puxar a membrana para o interior, dividindo assim a células em duas.
Na prófase ocorre a condensação das fibras de cromatina, induzidas pelo complexo Cdk, e esse processo organiza os cromossomos tornando-os bem definidos e individualizados. Enquanto isso, os centríolos se deslocam para as extremidades da célula e formam microtúbulos que acessam o fuso dos cromossomos, e são eles os responsáveis por direcionar os cromossomos para a região equatorial da célula.
Na metáfase os cromossomos se alinham na região central da célula (equador da célula), formando a placa metafásica.
Na anáfase as cromátides irmãs se separam e começam a migrar para a periferia da célula. Neste processo os microtúbulos ligados aos cromossomos se encurtam fazendo com que os cromossomos-filhos migrem para o polo da célula. Ao mesmo tempo tubulinas são adicionadas à extremidade dos microtúbulos aumentando, assim, a distância entre os polos. 
Já na última fase, telófase, seu início se caracteriza pelo total desaparecimento dos microtúbulos resultando na chegada dos cromossomos no polo da célula. Então ocorrerá a reconstituição dos núcleos, divisão do citoplasma e a descondensação do material genético. Esses eventos ocorrem pela inativação do complexo-Cdk que permite a desfosforização. As fibras do fuso que restaram formam um anel contrátil, que começa a contrair a célula na região equatorial ocorrendo a separação das duas células-filhas, no qual cada uma delas recebem partes iguais do conteúdo citoplasmático.
Fonte: Domínio Público.
MECANISMOS DE REGULAÇÃO DO CICLO CELULAR:
As enzimas quinases de proteínas (quinase dependente de ciclina ou Cdk) são responsáveis pelo controle do ciclo celular. As Cdk’s atuam na fosforilação de proteína-substrato, e elas são ativadas e inativadas durante o ciclo por uma proteína chamada ciclina, promovendo padrões cíclicos de fosforilação de proteínas que desencadeiam ou regulam os principais eventos. Durante o ciclo celular vários tipos de ciclinas são produzidas como a ciclina G1, G1/S, S e M. Essas proteínas, em geral, são produzidas durante toda interfase e são degradadas na final mitose. Os níveis de Cdk são praticamente constantes por todo o ciclo celular, mas a atividade das Cdk e das proteínas-alvo mudam à medida que os níveis de cada tipo de ciclinas variam entre altos e baixos. Na ausência de ciclina, as Cdk’s são inativas.
Os eventos do ciclo ocorrem em uma ordem específica. Se uma das etapas atrasar, o mecanismo de regulação do ciclo atrasa as próximas etapas para que nenhuma ocorra antes da anterior ser finalizada. Dessa forma, a sequência normal e necessária é sempre mantida. Essa regulação é realiza por alguns mecanismos que podem interromper o ciclo em pontos de verificação específicos, permitindo que a célula analise o seu estado antes de continuar a se proliferar. Alguns desses mecanismos são as proteínas inibidoras de CDK (CKI), que podem ser produzidas pela proteína p53, que bloqueiam a montagem ou atividade dos complexos ciclina-CDK. 
O ciclo celular é influenciado por diversos fatores, comoos fatores de crescimento, que atuam controlando a progressão do ciclo, estimulando a célula a passar pelos pontos de checagem ou a saírem da fase G0. Por exemplo, O fator de crescimento derivados de plaquetas (PDGF) e fator de crescimento de fibroblastos (FGF) tornam as células em G0 competentes de continuar o ciclo, enquanto o fator de crescimento epidérmico (EGF) e o fator de crescimento semelhante a insulina (IGF) influencia a célula em G1 a passar pelo ponto R.
Além dos fatores de crescimento a célula pode ser influenciada por hormônios, por estímulos externos e internos da célula que agem como sinais inibitórios ou estimulatórios. Uma célula para de crescer quando não há mais espaço, por exemplo.
2- Identificar os fatores que interferem na regulação da divisão celular:
Normalmente, a divisão celular é regulada por uma família de fatores de crescimento extracelulares, proteínas que levam células em repouso a dividirem-se e em alguns casos, diferenciar-se. O resultado é um equilíbrio entre a formação de novas células e à destruição celular.
Quando este equilíbrio é perturbado por defeitos nas proteínas de regulação, o resultado algumas vezes é a formação de um clone celular que se divide repetidamente e sem regulação (tumor) até que sua presença interfira com o funcionamento dos tecidos normais- um câncer.
A causa direta é quase sempre um defeito genético em uma ou mais das proteínas que regulam a divisão celular. Em alguns casos, um gene defeituoso é herdado dos pais, em outros casos, a mutação ocorre quando um composto tóxico, do meio ambiente (um composto mutagênico ou carcinogênico) ou mesmo radiação de alta energia interage com o DNA de uma única célula, danifica-o e introduz uma mutação. Na maioria dos casos existem ambas as contribuições, hereditárias e ambiental e mais de uma mutação é necessária para causar a completa desregulação da divisão e o desenvolvimento do câncer. (LEHNINGER, p.473).
Dessa forma, alguns fatores interferem nessa multiplicação de células, os quais são:
· Idade avançada
O aumento da idade é considerado o fator mais importante para o desenvolvimento do câncer. O risco elevado de câncer com a idade é decorrente do acúmulo de mutações críticas ao longo do tempo, que ao final, se transformar em uma neoplasia.
· Fatores ambientais
Um mutágeno é um composto que causa uma mutação genética. Muitos poluentes ambientais agem como mutágeno quando testados in vitro. Mutágenos ambientais produzem, em geral, tipos específicos de mutações, as quais podem ser diferenciadas das mutações espontâneas. 
Um carcinógeno é um composto que pode produzir câncer. É importante reconhecer que nem todos os carcinógenos são mutágenos e que nem todos os mutágenos são necessariamente carcinógenos.
· Tabagismo
O tabagismo é, talvez, o exemplo mais conhecido de exposição a mutágenos associada ao desenvolvimento de câncer de pulmão, quando a exposição é de duração e quantidade suficientes em um indivíduo suscetível. 
· Radiação
A exposição à radiação pode elevar o risco de câncer. O risco total do câncer induzido por radiação é cerca de 10% maior em mulheres que em homens. Essa diferença é atribuída a cânceres gênero-específicos, incluindo o câncer de mama. O câncer induzido por radiação pode ser o resultado de dano subletal ao DNA sem que seja reparado.
· Função imune
A disfunção imunológica sistêmica foi reconhecida, por décadas, como um fator de risco ao câncer. Os indivíduos que se submetem a altas doses de quimioterapia e ao transplante de células-tronco podem apresentar risco maior de desenvolver uma variedade de tumores. Esses exemplos ilustram a importância da função imune na vigilância do hospedeiro para células transformadas. 
· Alimentação
A ingestão de gordura está correlacionada ao risco de câncer do cólon e de mama. Fibras são consideradas protetoras contra o câncer de cólon. Em relação ao sistema reprodutivo feminino, estudos epidemiológicos fornecem resultados conflitantes. Deficiências de ácido fólico e vitaminas A e C foram associadas ao desenvolvimento de displasia cervical e de câncer cervical.
A divisão celular correta requer uma sequência organizada de eventos bioquímicos que asseguram a cada célula – filha um conjunto completo de moléculas necessárias para a vida. O ciclo celular possui 4 estágios bem definidos: G1; S; G2; M (como citado no objetivo um).
O sincronismo do ciclo celular é controlado por uma família de proteínas-cinases, cujas atividades variam em resposta aos sinais da célula. (LEHNINGER,469).
As CDKs regulam a divisão celular pela fosforilação de proteínas críticas. Exemplo de algumas proteínas-alvo que atuam diretamente no ciclo celular e que são controladas pelas CDKs:
· As CDKs atuam sobre a estrutura da lâmina e da miosina e também sobre a atividade da proteína do retinoblastoma (Rb):
- A estrutura do envelope nuclear é mantida em parte por redes altamente organizadas de filamentos intermediários, compostos pela proteína lâmina.
- O desmantelamento do envelope nuclear antes da segregação das cromátides-irmãs na mitose é parcialmente devido à fosforilação da lâmina por um CDK, que causa a despolimerização dos filamentos de lâmina.
· O segundo alvo da Cinase é ao sistema contráctil impelida por ATP (actina e miosina) que separa uma célula em divisão em 2 partes iguais durante a citocinese. Após a citocinese, a CDK fosforila uma pequena subunidade de regulação da miosina, causando a dissociação da miosina dos filamentos de actina e inativando a maquinaria contráctil. A desfosforilação possibilita a remontagem de todo o processo.
· O terceiro alvo da CDK muito importante é a proteína do retinoblastoma (pRb). Quando é detectado dano no DNA, essa proteína participa de um mecanismo que para a divisão celular em G1. A pRb atua em quase todos os tipos celulares para regular a divisão celular em resposta a uma grande variedade de estímulos. A pRb não fosforilada se liga ao fator de transcrição E2F, enquanto ligado a pRb, o E2F não consegue estimular a transcrição de um grupo de genes necessários para a síntese de DNA.
Nesse estágio o ciclo celular não pode progredir da fase G1 para a fase S, a fase que compromete a célula com a mitose e a divisão celular. O mecanismo de bloqueio pRb-E2F é interrompido quando pRb é fosforilada pela ciclina E-CDK2, o que ocorre em resposta a um sinal para avanço da divisão celular.
Quando as proteínas-cinases ATM e ATR detectam dano no DNA, (sinalizado pela presença da proteína MRN em um local com quebra na fita dupla), elas fosforilam p53, ativando-a para atuar como um fator de transcrição que estimula a síntese da proteína p21. Essa proteína inibe a atividade cinásica da ciclina E-CDK2. Na presença de p21, a pRb permanece não-fosforilada e ligada a E2F, bloqueando a atividade deste fator de transcrição e a célula fica parada em G1. Isto permite que a célula tenha tempo de reparar o DNA antes de entrar na fase S, evitando assim a desastrosa transferência de genoma defeituoso a uma ou ambas as células-filhas. Quando o dano é sério demais para permitir o reparo eficaz, esse sistema inicia um processo que leva à morte da célula(apoptose) prevenindo o possível desenvolvimento de um câncer.
Os genes que controlam a divisão celular podem ser danificados por mutações espontâneas ou anulados pela invasão de um vírus tumoral. Defeitos no reparo por excisão de nucleotídeos tem sido associado a inúmeras doenças genéticas dentre elas está o xeroderma pigmentoso.
Já o defeito no reparo por erro de pareamento pode ter como exemplo – o câncer colorretal hereditário sem polipose (HNPCC)
As proteínas BRCA1 e BRCA2 humanas compõem genes responsáveis por 10% dos casos de câncer de mama devido a defeitos nesses 2 genes. Ambos são genes grandes e interagem com uma ampla variedade de outras proteínas envolvidas na transcrição, na manutenção cromossomal, no reparo do DNA e no controle do ciclo celular. A proteína BCRA2 tem sido relacionada ao reparo recombinacional de quebras duplas do DNA. Mulheres com defeitos nos genes BRCA1 ou BCRA2 possuem umachance maior do que 80% de desenvolver câncer de mama.
Portanto, quando os mecanismos de regulação que limitam a divisão celular são catastróficos- câncer. (LEHNINGER, p.1003)
3- Relacionar a perda do controle da multiplicação com o aparecimento de neoplasias:
 Uma célula pode se proliferar inadequadamente quando existe um erro em seu DNA, mutações, por presença de algum vírus (como o Papilomavírus Humano), por substâncias químicas e de agentes físicos (como Raio-X). Assim, a célula defeituosa pode se multiplicar sem a presença de fatores de crescimento ou de outros sinais e ignoram os sinais inibitórios.
A perda de proteínas inibitórias, como a proteína p53 que para o ciclo ao final de G1 para reparo da célula, faz com que a célula com defeito continue o ciclo celular. Por outro lado, é necessário que vários mecanismos falhem antes que uma célula normal se torne cancerosa, pois as células possuem genes supressores de tumores e outros mecanismos que impedem a ocorrência da neoplasia. Desse modo, a célula cancerígena surge a partir de uma única célula que sofreu mutação, proliferou, e que suas descendentes tenham acumulado mais mutações, até que surgem mais células que não obedecem aos mecanismos de controle do ciclo celular e se multiplicam continuamente. Nesse contexto, além de se multiplicarem intensamente, as células cancerosas perdem a capacidade de aderência a outras células.
Todos os agentes (moléculas, radiação, determinados vírus) que alteram o genoma (DNA) celular são potencialmente cancerígenos e de alteração do ciclo celular normal. 
As células cancerígenas geralmente apresentam o citoesqueleto desorganizado, com uma concentração perinuclear dos microtúbulos e filamentos intermediários, e concentração dos filamentos de actina na periferia do citoplasma, próximo à membrana plasmática.
A mutação nos genes que regulam positivamente e negativamente o ciclo celular levam a célula a uma proliferação anormal. Os reguladores positivos podem ser superativados (tornarem-se oncogênicos), enquanto reguladores negativos, também chamados de supressores de tumor, podem ser inativados.
 Os reguladores positivos (proto-oncogenes), ativam e desativam fatores de crescimento que controlam o ciclo celular e quando ocorre uma mutação eles podem ficar superativadas, induzindo constantemente a progressão da divisão, ou seja, dividindo-se constantemente. Os reguladores negativos (supressores de tumor), bloqueiam a progressão do ciclo quando a célula está defeituosa mantendo-as em G0 e, portanto, ficam fora do ciclo celular, como por exemplo a proteína p53 (citada anteriormente) e a proteína BRCA 1, 2 que interrompe o ciclo quando há um dano no DNA da célula. Diante disso, tumores podem ser formados quando eles sofrem mutações de modo que não funcionem mais.
4- Definir neoplasia, sua classificação e nomenclatura:
Definição de neoplasia:
Neoplasia significa “novo crescimento”, e um novo crescimento é denominado de neoplasma. O termo tumor foi originalmente aplicado ao edema causado pela inflamação, mas o uso não neoplásico de tumor praticamente desapareceu; portanto, o termo atualmente se iguala a neoplasia. Oncologia (do grego oncos=tumor) é o estudo dos tumores ou neoplasmas (Robbins, 2016, p.270).
Portanto, neoplasia é o crescimento atípico do tecido o qual escapa ao processo normal de divisão celular do organismo, cuja autonomia e persistência acarretam consequências desfavoráveis ao indivíduo acometido. 
Classificação de neoplasia:
As Neoplasias podem ser classificadas em:
· Neoplasias benignas ou tumores benignos – são as neoplasias cujo crescimento tumoral ocorre de forma organizada, vagarosa, possuem limites definidos e geralmente são expansíveis, podem comprimir outros órgãos. Porém, não costumam invadir tecidos adjacentes, permanecendo localizados o que possibilita sua remoção por cirurgia local. 
· Neoplasias malignas ou tumores malignos – apresentam maior autossuficiência ou autonomia, podem invadir tecidos adjacentes, causar metástases, são capazes de oferecer resistência ao tratamento e levar o portador da neoplasia ao óbito.
Quadro 1 - Principais diferenças entre tumores benignos e malignos
	Tumor benigno	Tumor maligno
	Formado por células bem diferenciadas (semelhantes às do tecido normal); estrutura típica do tecido de origem
	Formado por células anaplásicas (diferentes das do tecido normal); atípico; falta diferenciação
	Crescimento progressivo; pode regredir; mitoses normais e raras
	
Crescimento rápido; mitoses anormais e numerosas
	Massa bem delimitada, expansiva; não invade nem infiltra tecidos adjacentes
	Massa pouco delimitada, localmente invasivo; infiltra tecidos adjacentes
	Não ocorre metástase
	Metástase frequentemente presente
Fonte: ABC do Câncer.
A classificação dos cânceres baseia-se:
· No número de mitose;
· No grau de diferenciação;
· Nas características arquiteturais.
A malignidade do tumor pode variar de 2 a 4 categorias, as mais usadas são:
· Baixo grau de malignidade;
· Alto grau de malignidade.
Classificação de Bethesda 2001:
· Quanto à adequação da amostra:
-Satisfatória para avaliação
 -Insatisfatória para avaliação
· Quanto à microbiologia:
-Trichomonas vaginalis
 -Organismos fúngico morfologicamente consistentes com Candida sp
 -Desvio de flora bacteriana
 -Bactérias morfologicamente consistente com Actinomyces sp
 -Alterações de células consistentes com o vírus herpes simples
· Quanto às anormalidades de células epiteliais:
· Células escamosas:
· Células escamosas atípicas:
-De significado indeterminado (ASCUS);
-Não é possível excluir uma HSIL (ASC-H);
· Lesão intraepitelial escamosa de baixo grau (LSIL) - (abrange HPV/displasia leve/ NIC1);
· Lesão intraepitelial escamosa de alto grau (HSIL) - (abrange: displasia moderada e grave, CIS; NIC2 e NIC 3)
Com características suspeitas de invasão (se houver suspeita de invasão)
· Carcinoma de células escamosas.
· Anormalidades de células epiteliais:
· Células glandulares:
· Atípicas:
-Células endo cervicais (Sem outras especificações - SOE)
-Células endometriais (SOE)
-Células glandulares (SOE)
· Atípicas:
-Células endo cervicais, possivelmente neoplásicas;
-Células glandulares, possivelmente neoplásicas;
· Adenocarcinoma endo cervical in situ
· Adenocarcinoma;
-Endo carcinoma; do endométrio; extrauterino; sem outras especificações (SOE)
Outros tumores malignos deverão ser especificados.
O Estadiamento dos cânceres possibilita que o tratamento do paciente seja personalizado, haja vista que, apesar de dois pacientes apresentarem um mesmo tipo de câncer, porém com estadiamentos diferentes tenham acesso a propostas diferenciadas de tratamento.
O estadiamento dos cânceres sólidos se dá de acordo com:
· O tamanho da lesão primária
· A extensão de sua dissecação para os linfonodos regionais
· Na presença ou ausência de metástases hematogênica
	Classificação citológica de Papanicolaou (1941)
	Classificação histológica da OMS (1952)
	Classificação histológica de Richart (1967)
	Classificação citológica Brasileiras (2006)
	Classe I
	-
	-
	-
	Classe II
	-
	-
	Alterações benignas
	-
	-
	-
	Atipias de significado indeterminado
	Classe III
	Displasia leve
Displasia moderada e acentuada
	NIC I
NIC II e NIC III
	Lesão intraepitelial escamosa de baixo grau (LSIL)
Lesão intraepitelial escamosa de alto grau (HSIL)
	Classe IV
	Carcinoma in situ
	NIC III
	HSIL
AIS
	Classe V
	Carcinoma invasor
	Carcinoma invasor
	Carcinoma invasor
O principal sistema de estadiamento utilizado atualmente é o TNM, em que:
· T - Significa tumor primário:
· Tx – Significa que o tumor não deve ser avaliado
· T0 – Significa que não existe evidência de tumor primário (não pode ser encontrado).
· Tis – Significa que as células cancerosas estão se desenvolvendo apenas na camada mais superficial do tecido, sem invadir tecidos mais profundos. Também pode ser chamado de câncer in situ ou pré-câncer.
Os números que aparecem após o T (T1, T2, T3 e T4) podem indicar o tamanho dotumor bem como a disseminação da doença nas proximidades. Dessa maneira, quanto maior o número de T, maior o tumor ou a sua disseminação pelos tecidos adjacentes. 
· N - Desenvolvimento dos linfonodos regionais:
· Nx – significa que os tumores não podem ser avaliados;
· N0 – significa que os linfonodos vizinhos não possuem câncer;
 	Os números que aparecem após o N (N1, N2 e N3) podem relacionar-se com o tamanho, a localização, bem como o número de linfonodos com doença. Quanto maior o número, maior as chances do câncer se espalhar para os linfonodos.
· M – Metástases:
· M0 – significa que nenhuma disseminação foi encontrada;
· M1 – significa que o câncer se espalhou para tecidos e órgãos distantes 
O estadiamento acima citado é o denominado estadiamento clínico, sendo que é através da sua linguagem que o oncologista obterá as informações necessárias para estabelecer sua conduta terapêutica.
O estadiamento patológico está relacionado aos achados cirúrgicos e no exame anatomopatológico. Esse estadiamento pode ou não coincidir com o estadiamento clínico. 
Ele é estabelecido após procedimento cirúrgico. Para indicá-lo coloca-se a letra p minúscula antes das letras T, N ou M. Exemplo: pT1pN1pM0.
 Símbolos adicionais:
· X – Usado quando os tumores primários, linfonodos regionais ou metástases não podem ser avaliados por exame físico ou exames complementares. Deve ser colocado com letra minúscula após o T, N ou M.
· Y – Usado quando o estadiamento é feito durante ou após o tratamento. Deve ser representado por letra minúscula antes do TNM ou pTNM
· r – usado quando há recidiva tumoral, isso após um período livre da doença. É representado pela letra minúscula antes do TNM ou pTNM;
· R – A ausência ou presença de tumor residual é representado pela letra maiúscula: 
· Rx – a presença do tumor residual não poderá ser avaliada
· R0 – ausência de tumor residual
· R1 – tumor residual microscópico
· R2 – tumor residual macroscópico
 O fato de o estadiamento ser determinado pela exploração cirúrgica ou imagem, assim como o tamanho, local e disseminação regional do linfonodo, além de metástases, possui valor clínico maior do que a classificação (Robbins,2016, p339).
Nomenclatura das neoplasias:
A nomeação dos tumores relaciona-se com sua histogênese e histopatologia ou seja, o nome dado ao tumor depende do tipo de tecido que lhe deu origem.
-Regra para os tumores benignos:
A regra é acrescentar o sufixo-oma (tumor) ao termo que especifica o tecido que os deu origem. Por exemplo:
· Fibroma (tumor benigno que surge do tecido fibroso);
· Condroma (tumor benigno do tecido cartilaginoso);
· Lipoma (tumor benigno do tecido gorduroso).
Quanto a nomenclatura dos tumores epiteliais benignos, essas são mais complexas, podem ser classificados de acordo com seu padrão macroscópico ou microscópico e as vezes classificados pela sua célula de origem. Como por exemplo o termo adenoma, esse é dado na grande maioria das vezes a neoplasias benignas epiteliais que efetuam padrões glandulares.
- Regra para tumores malignos:
Deve-se considerar a origem embrionária dos tecidos que formarão o tumor. Por exemplo:
· Carcinoma - quando o tumor maligno é originário dos epitélios de revestimento externo e interno;
· Adenocarcinoma - quando o tumor maligno é de origem glandular;
· Acréscimo do sufixo-sarcoma ao final do termo que corresponde ao tecido- quando o tumor maligno se origina dos tecidos conjuntivos (mesenquimais). Ex.: osteossarcoma-tumor de tecido ósseo.
É importante ressaltar que além do tipo histológico do tumor, deve-se acrescentar à nomenclatura a referência topográfica desse tumor. Como exemplo:
· Adenocarcinoma de pulmão;
· Osteossarcoma de fêmur.
-Exceções:
Pode-se estabelecer a nomenclatura dos tumores de outras maneiras:
-Através da utilização do nome dos cientistas que os descreveram pela primeira vez. Ex.: linfoma de Burkitt, sarcoma de Kaposi e tumor de Wilms.
-Utilização de nomes que não fazem referência a tumores. Ex.: Doença de Hodgkin (tumor do sistema linfático), mola Hidatiforme (tumor de tecido placentário), micose fungoide (tumor da pele).
	
	
Fonte: Domínio Público.
5- Descrever a fisiopatologia, epidemiologia, quadro clínico e tratamento do câncer de colo de útero:
Fisiopatologia:
O câncer de colo de útero desenvolve-se semelhante aos demais processos de crescimento celular desordenado, entretanto ele se dá em uma localização específica, que é o colo uterino e tem como principal agente o Papilomavírus Humano.
	O ciclo básico das células do corpo humano refere-se ao crescimento, multiplicação e morte. Quando há a presença de uma célula anormal o corpo possui mecanismos que as eliminam, porém quando esse mecanismo é comprometido há o aumento desordenado de células, causando transtornos funcionais para o corpo e correspondendo ao câncer que se constitui por um aglomerado de células malignas que têm a capacidade de sofrer metástase, invadindo outros órgãos e sendo de difícil tratamento.
	Qualquer célula do corpo está suscetível a sofrer mutações gênicas e exercer sua função de forma errada. Essa alteração pode ocorrer em genes especiais que são chamados de proto-oncogenes e estão inertes nas células normais do corpo. Quando esse tipo de gene está ativo no corpo ele se transforma em oncogenes e se tornam responsáveis por cancerizar as células que antes eram denominadas normais e que agora passam a se tornar cancerosas.
	A oncogênese, geralmente, ocorre de maneira lenta e pode demorar anos até que uma célula cancerosa origine um tumor visível. Todo o processo pode ser dividido em 3 fases: início, promoção e progressão. No primeiro é onde os genes sofrem ação dos agentes oncogênicos, que no caso do câncer de colo de útero é o Papilomavírus Humano, também conhecido como HPV, que infecta a célula alvo. No segundo estágio há a atuação desse vírus na célula que já foi alterada, fazendo com que a célula trabalhe para a replicação de novos vírus e infecção de novas células. Já o terceiro estágio é caracterizado pela multiplicação desordenada da célula cancerígena.
	Existem muitas variedades do Papilomavírus Humano, entretanto alguns são mais relacionados com a oncogenicidade como o 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 46, 51, 52, 56, 58, 59 e 68. Ainda não se sabe o período de incubação dos vírus ou os fatores que causam o surgimento das lesões, mas sabe-se que pode haver a permanência desses vírus em estado latente por muitos anos e que as feridas características dessa doença podem ser recidivas. Além disso, independentemente do tempo de latência, é possível observar algumas alterações celulares precedentes ao câncer de colo de útero, que são chamadas de células escamosas atípicas e lesões intraepiteliais.
	As células escamosas atípicas, ou ASC, podem ser divididas em:
-Células escamosas atípicas de significado incerto (ASCUS): possuem baixa possibilidade de desenvolver um câncer.
-Células escamosas atípicas que não permitem excluir uma lesão de alto grau (ASCH): alta probabilidade de serem pré-cancerosas.
	No caso de detecção de ASCUS o ginecologista, ou o médico responsável, pode fazer um teste de HPV ou repetir o Papanicolau em 6 meses. Já no caso da presença de ASCH, há a necessidade de realizar uma colposcopia para examinar o cérvice uterino e realizar uma biópsia de áreas normais.
No caso de detecção de Lesões Intraepiteliais deve ser realizada uma colposcopia para que o colo uterino seja examinado e possivelmente deve-se realizar uma biópsia da área em questão. Caso haja o diagnóstico de um pré-câncer em uma biópsia denomina-se Neoplasia Intraepitelial Cervical (NIC), que, segundo o INCA, podem ser classificadas em três graus: NIC I – baixo grau (anormalidade do epitélio no 1/3 proximal da membrana); se a desordenação avança 2/3 proximais da membrana é alto grau – NIC II; e NIC III – alto grau, o desarranjo é observado em todas as camadas sem romper a membrana basal.
Além de aspectos relacionados à própria infecção pelo HPV (subtipo, carga viral, infecção única oumúltipla), fatores ligados à imunidade, à genética e ao comportamento sexual parecem influenciar os mecanismos ainda incertos que determinam a regressão ou a persistência da infecção e a progressão para lesões precursoras ou câncer. Desta forma, o tabagismo, a iniciação sexual precoce, a multiplicidade de parceiros sexuais, a multiparidade e o uso de contraceptivos orais são considerados fatores de risco para o desenvolvimento de câncer do colo do útero (SAÚDE, 2006).
		
Epidemiologia:
	Atualmente, segundo dados do Instituto Nacional do Câncer (INCA), o segundo câncer mais frequente nas mulheres é o câncer de colo de útero, perdendo apenas para o câncer de mama. Percebe-se o agravante da situação quando se analisa os dados que refletem um estado caótico, sabendo que foram esperados 19.260 novos casos de câncer de colo de útero em 2006 e para 2020 cerca de 16.590 sendo o número de mortes consequentes em 2017 6.385, atingindo principalmente mulheres entre 45 e 50 anos.
Quadro Clínico:
	A paciente portadora de câncer de colo de útero inicialmente é submetida a exames laboratoriais que estabelecem o diagnóstico definitivo para definir o estadiamento da doença, determinar o prognóstico e estipular o tratamento.
	O carcinoma de colo uterino possui evolução lenta que raramente apresenta sintomas nos primeiros períodos. Os sintomas mais comuns são: a presença de sangramento vaginal recorrente, associado a secreções vaginais anormais; dor abdominal e queixas urinarias ou intestinais. 
As lesões macroscópicas por mulheres infectadas pelo HPV, geralmente, localizam-se na vulva, períneo, região perianal, vagina e cérvice uterino. Também podem estar presentes nas conjuntivas mucosa-nasal, oral e laríngea. Essas lesões, a depender do seu tamanho e sua localização, podem ser dolorosas, friáveis e/ou pruriginosas.
Evolução do câncer de colo de útero. (1) Útero normal, (2 e 3) lesões precursoras (4) câncer.
Fonte: Domínio Público.
Tratamento:
	É de suma importância a detecção, se possível, precoce desse câncer, para viabilizar maiores chances de eficiência para o tratamento. 
	O tratamento é estipulado de acordo com cada caso, entre as opções estão a cirurgia, radioterapia e quimioterapia. O fator que mais influência na decisão é o estadiamento da doença, mas também são avaliados a idade e tamanho do tumor. Outro fator que necessita ser levado em consideração é o desejo de fertilização da mulher.
6- Descrever o mecanismo de infecção pelo HPV e a relação deste com o desenvolvimento de lesões neoplásicas do colo de útero:
O Papilomavírus Humano – HPV é um DNA-vírus do grupo papovavírus, com mais de 100 tipos, que infecta a célula hospedeira, impossibilitando a diferenciação e maturação celular. A célula alterada adquire a capacidade de reprodução contínua de caráter indeterminado. Alguns tipos de HPV são encontrados em cerca de 95% dos cânceres de colo uterino.
Os subtipos HPV pode ser classificado em baixo risco e alto risco:
· Baixo risco: Estão associados às infecções benignas do trato genital como condiloma acuminado ou planos e lesões intraepiteliais de baixo grau.
· Alto risco: possuem uma alta correlação com as lesões intraepiteliais de alto grau e carcinomas do colo uterino, da vulva, do ânus e do pênis.
O mecanismo de infecção pelo vírus HPV ocorre por contato direto com a pele ou por meio da mucosa infectada. No entanto, a principal forma é pela via sexual, a qual inclui contato oro-genital, genital-genital ou até mesmo manual-genital (INCA, 2020). Sendo assim, o contágio pelo HPV pode ocorrer mesmo sem que ocorra a penetração, seja ela anal ou vaginal. Há também a possibilidade de transmissão do vírus durante o parto. Não está comprovada a capacidade de contaminação por meio de objetos, do uso de vaso sanitário e piscina ou pelo compartilhamento de toalhas e roupas íntimas.
 Na maioria das vezes, a infecção é assintomática ou inaparente (lesões subclínicas). As lesões clínicas, quando existentes podem ser planas, conhecidas como condiloma acuminada, verruga genital ou crista de galo. Já a forma subclínica, só pode ser vista por meio de técnicas de magnificação, as lentes, e após aplicação de reagentes como o ácido acético. Ademais, quando for assintomático, pode ser detectável por meio de técnicas moleculares.
A infecção pelo Papilomavírus Humano (HPV) é em grande parte frequente, mas de caráter transitório, regredindo espontaneamente na maioria das vezes. Nos casos as quais a infecção persiste, é causada especialmente por um tipo viral oncogênico, podendo acarretar no desenvolvimento de lesões precursoras, que caso não sejam identificadas e tratadas podem progredir para o câncer, principalmente no colo do útero, mas também na vagina, vulva, ânus, pênis, orofaringe e boca. 
O ciclo comum da infecção por HPV é composto pelas seguintes etapas: Infecção; Manutenção do Genoma; Fase Proliferativa; Amplificação Genômica; Síntese e Liberação de novas partículas virais (DOORBAR, 2005). Dessa forma, para a produção de partículas virais é necessário que ocorra a amplificação do genoma do HPV que depende da expressão dos genes E1, E2, E4 e E5. A montagem de partículas infecciosas se localiza nas camadas médias e superiores do epitélio cervical. Em uma fase tardia os genes L1 e L2 codificam as proteínas do capsídeo viral e esses são expressos nos grupos de células com maior expressão do gene E4, essencial na alteração da matriz intracelular, maturação e replicação do vírus. É na camada superficial que ocorre a montagem dos vírions e o empacotamento do DNA celular. Diante disso, o ciclo produtivo da infecção pelo HPV é caracterizado pela formação e liberação de partículas virais completas que são liberadas na superfície do epitélio sem que as células hospedeiras sofram lise.
A organização da expressão viral no ciclo da infecção é parecida dentre os diferentes tipos de HPV. Entretanto, o desenvolvimento de neoplasias está relacionado com a desregulação do ciclo produtivo do HPV, o alto risco oncogênico observado em infecções persistentes pelos HPVs tende a agregar o seu genoma ao da célula hospedeira e durante esse processo de agregação, o genoma viral pode vir a perder o gene E4 e parte do E2, que tem como função o controle da transcrição dos outros genes virais. Ao ocorrer a perda da função do gene E2, como consequência há um aumento da expressão dos genes E6 e E7, dessa forma o vírus não consegue dar continuidade ao seu ciclo de vida, pois não haverá o amadurecimento das células hospedeiras e produção de novas partículas virais. 
O Papilomavírus Humano pode interferir no controle do ciclo celular e apoptose por causa dos produtos de seus genes E6 e E7, já que são esses que se ligam à p53, demarcando-a para ser degradada pelo proteassomo, tal degradação compromete a integridade do DNA replicado o que causa uma instabilidade do cromossomo, imortalização e proliferação anormal das células transformadas, contribuindo assim para o desenvolvimento do tumor. 
Fonte: (DE CAMPOS FERRAZ; SANTOS; DISCACCIATI, 2011).
7- Citar as formas de prevenção e detecção precoce do câncer do colo de útero:
As formas de prevenção contra o câncer de cérvice são basicamente em função do não contágio pelo Papilomavírus Humano (HPV). A transmissão ocorre por via sexual, por meio do contato com as genitálias. Consequentemente, o uso de camisinha masculina ou feminina protege parcialmente, pois pode ocorrer contato com a pele da vulva, região perianal, perineal e bolsa escrotal.
No ano de 2014, o Ministério da Saúde (MS) implementou mais uma forma de prevenção contra o Câncer de Colo de Útero, por meio da Vacina Tetravalente contra o HPV inserida na caderneta de vacinação para meninas de idade entre 9 a 13 anos. A mesma, no ano de 2017 foi estendida a meninas de 9 a 14 anos de idade e a meninos entre 11 e 14 anos. A vacina protege contra quatro tipos do HPV, são eles 6, 11, 16 e 18, sendo os dois primeiros os causadores de verrugas genitais e os dois últimos responsáveis por cerca de 70% dos cânceres de colo de útero. 
Ainda assim,é importante mesmo tendo vacinado – pois a vacina não contempla todos os tipos oncogênicos – fazer exame preventivo, chamado Papanicolau, em mulheres de 25 a 64 anos como uma forma de rastreio e acompanhamento anual, nas duas primeiras vezes e trienal nos retornos. Esse exame é a principal estratégia para detectar lesões precursoras, fazendo diagnóstico precoce. A detecção precoce do câncer é uma estratégia para encontrar um tumor na fase inicial e, assim, possibilitar maior chance de sucesso no tratamento. O exame é feito em Postos de Saúde Públicos por profissionais capacitados. A inspeção é indolor e rápida, podendo causar um mínimo desconforto. Para maior eficácia, a mulher não deve ter mantido relações sexuais nas últimas 24 horas. É importante não estar menstruada, pois o sangue pode atrapalhar na coleta do material. Mulheres grávidas também estão sujeitas ao exame, sem risco ao bebê. 
O exame é feito por meio da introdução do especulo, chamado de “bico de pato”, na vagina, fazendo assim uma abertura. O profissional faz a inspeção visual da vagina e do colo. Depois promove a escamação da superfície externa e interna do colo com uma espátula de escovinha. Por último, as células colhidas são colocadas numa lâmina para verificação em laboratório.
Após o exame, a paciente deve voltar ao local em que foi colhida a amostra na data marcada para ter conhecimento do resultado desse e receber as devidas instruções. Deve salientar que, tão importante quanto realizar o exame é buscar seu resultado e apresentá-lo ao médico.
Quanto ao resultado, se for “Negativo”: caso seja seu primeiro resultado negativo, você deverá fazer novo exame preventivo daqui a um ano. No entanto, se você tiver um resultado negativo no ano anterior, deverá fazer o próximo exame preventivo daqui a três anos. Caso o resultado seja “Infecção pelo HPV ou lesão de baixo grau” haverá a necessidade de repetir o exame daqui a seis meses; se o exame acusou “Lesão de alto grau”: o médico decidirá a melhor conduta. Você irá precisar fazer outros exames, como a colposcopia; e por último se o resultado for “Amostra insatisfatória” significa que a quantidade coletada de material não foi suficiente para fazer o exame será necessário repetir o exame logo que for possível. 
Vale ressaltar que, as mulheres mais suscetíveis ao Câncer de Colo de Útero são aquelas: que tiveram o início precoce da atividade sexual; aquelas que tem um maior número de parceiros; que fazem o uso prolongado de anticoncepcionais; tabagistas (a doença está diretamente relacionada à quantidade de cigarros fumados).
Fonte: Domínio Público.
8- Identificar as políticas públicas de saúde relacionadas ao câncer de colo de útero:
Em 1984, o Ministério da Saúde lançou o Programa de Assistência Integral à Saúde da Mulher, buscando também o cuidado com a prevenção do câncer do colo do útero e da mama.
Já no ano de 1986, foi criado também o Programa de Oncologia do Instituto Nacional de Câncer (Pro-Onco), o qual, a partir da Lei Orgânica da Saúde de 1991, foi transferido para o Instituto Nacional do Câncer (INCA). Esse programa, tinha como um dos principais focos a educação e informação sobre o câncer do colo do útero e da mama.
Juntamente com o Ministério da Saúde, o INCA deu início em 1997 ao Programa Viva Mulher-Pograma Nacional de Controle do Câncer do Colo do Útero e de Mama, com o objetivo de oferecer serviços de prevenção e detecção em estágios inicias do câncer, além de tratamento do mesmo e reabilitação, visando a redução da mortalidade entre as mulheres.
No ano de 1999, foi instituído o Sistema de Informação do Câncer do Colo do Útero (SISCOLO), com o objetivo de gerenciar e monitorar as ações do Programa Nacional de Combate ao Câncer de Colo do Útero.
Em 2005, o MS criou a Política Nacional de Atenção Oncológica, que previa em esferas estaduais e municipais de saúde, o controle dos cânceres do colo do útero e da mama. O seu plano de ação era composto por seis diretrizes estratégicas, entre elas o aumento da cobertura da população feminina e o fortalecimento de informações sobre o assunto.
Foi lançado também em 2011, o Plano nacional de fortalecimento da rede de prevenção, diagnóstico e tratamento do câncer, pela presidente da república Dilma Roussef. No mesmo ano, o MS instituiu Comitês Gestores, Grupos Executivos, Grupos Transversais e os Comitês de Mobilização Social e de Especialistas organizados por meio de Redes Temáticas de Atenção à Saúde, entre elas, a Rede de Prevenção e Qualificação do Diagnóstico e Tratamento do Câncer do Colo do Útero e Mama.
Já em 2013, foi instituída a Política Nacional para a Prevenção e Controle do Câncer na Rede de Atenção à Saúde das Pessoas com Doenças Crônicas no âmbito do Sistema Único de Saúde, pela Portaria nº 874/2013. Também em 2013, foi instituído o Sistema de Informação de Câncer (SISCAN), pela Portaria nº 3.394/2013.
Por fim no ano de 2014, o MS, através do Programa Nacional de Imunizações (PNI), introduziu a campanha de vacinação contra o vírus HPV, para meninas entre 11 e 13 anos. Avacina protege contra os subtipos 6, 11, 16 e 18 do HPV
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