Disturbios testiculares

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Fisiologia e distúrbios testiculares 
 
Fisiologia Testicular 
Os testículos sintetizam dois produtos importantes: a testosterona, 
necessária para o desenvolvimento e manutenção de muitas funções 
fisiológicas; e espermatozoides, necessários para a fertilidade masculina. A 
síntese de ambos os produtos é regulada por hormônios endócrinos produzidos 
no hipotálamo e hipófise, bem como localmente dentro do testículo. A 
testosterona é indispensável para a produção de espermatozoides, no entanto, 
tanto a testosterona quanto o hormônio folículo estimulante (FSH) são 
necessários para o desenvolvimento testicular ideal e a produção máxima de 
espermatozoides. O esperma é produzido através do processo 
extraordinariamente complexo e dinâmico da espermatogênese, que requer 
cooperação entre vários tipos de células testiculares. Embora seja sabido há 
muito tempo que a testosterona e a FSH regulam a espermatogênese, anos de 
pesquisa esclareceram muitos dos mecanismos intricados pelos quais as 
células-tronco espermatogônias se desenvolvem em espermatozoides móveis 
altamente especializados. A espermatogênese envolve as interações 
combinadas de hormônios endócrinos, mas também muitos fatores parácrinos e 
de crescimento, programas de expressão de genes e proteínas fortemente 
coordenados, bem como modificadores epigenéticos do genoma e diferentes 
espécies de RNA não-codificantes. 
 
RESUMO CLÍNICO 
Os testículos sintetizam dois produtos essenciais: a testosterona, 
necessária para o desenvolvimento e manutenção de muitas funções 
fisiológicas, incluindo a função normal do testículo; e espermatozoides, 
necessários para a fertilidade masculina. A síntese de ambos os produtos é 
regulada por hormônios endócrinos produzidos no hipotálamo e hipófise, bem 
como localmente dentro do testículo. 
A secreção do hormônio hipotalâmico liberador de gonadotrofinas (GnRH) 
estimula a produção do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo 
estimulante (FSH) pela hipófise. O LH é transportado na corrente sanguínea até 
os testículos, onde estimula as células de Leydig a produzir testosterona: isso 
pode agir como um andrógeno (via interação com os receptores androgênicos), 
mas também pode ser aromatizado para produzir estrogênios. Os testículos, por 
sua vez, retroalimentam o hipotálamo e a hipófise através da secreção de 
testosterona e inibina, em um ciclo de feedback negativo para limitar a produção 
de GnRH e gonodotrofina. Tanto os andrógenos quanto o FSH agem nos 
receptores dentro das células somáticas de suporte, as células de Sertoli, para 
estimular várias funções necessárias para a produção ideal de espermatozoides. 
A espermatogênese é o processo pelo qual as células germinativas masculinas 
imaturas se dividem, sofrem meiose e se diferenciam em espermatozoides 
haploides altamente especializados. A espermatogênese ideal requer a ação de 
testosterona (via receptores androgênicos) e FSH. 
A espermatogênese ocorre dentro dos túbulos seminíferos dos testículos. 
Esses túbulos formam alças longas e convolutas que passam para o mediastino 
dos testículos e se juntam a uma rede anastomótica de túbulos chamada rete 
testis. Os espermatozoides saem dos testículos pela rete e entram nos dúctulos 
eferentes antes de sua passagem e da maturação final no epidídimo. Os túbulos 
seminíferos são compostos do epitélio seminífero: as células somáticas de 
Sertoli e as células germinativas masculinas em desenvolvimento em vários 
estágios de desenvolvimento. Em torno do epitélio seminífero, há uma camada 
de membrana basal e camadas de células miofibroblásticas modificadas, 
denominadas células mióide peritubulares. Entre os túbulos encontra-se o 
espaço intersticial que contém vasos sanguíneos e linfáticos, células imunes, 
incluindo macrófagos e linfócitos, e as células esteroidogênicas de Leydig. 
O desenvolvimento de células germinativas masculinas depende 
absolutamente do suporte estrutural e nutricional das células de Sertoli 
somáticas. As células de Sertoli são grandes células colunares, com a sua base 
a residir na membrana basal do lado de fora dos túbulos seminíferos, e os seus 
processos apicais circundando as células germinais à medida que se 
desenvolvem em espermatozoides. Andrógenos (e estrogênios) e FSH agem 
nos receptores dentro das células de Sertoli: as células germinativas não 
possuem receptores de androgênio e FSH, portanto esses hormônios atuam 
diretamente nas células de Sertoli para apoiar a espermatogênese. As células 
de Sertoli regulam o ambiente interno do túbulo seminífero secretando fatores 
parácrinos e expressando os receptores da superfície celular necessários para 
o desenvolvimento das células germinativas. As células de Sertoli formam 
junções estreitas intercelulares em sua base: essas junções de oclusão evitam 
a difusão de substâncias do interstício nos túbulos e criam um meio 
especializado necessário para o desenvolvimento de células germinativas. 
Essas junções são um componente importante da chamada "barreira de sangue-
testículos", em que a passagem de substâncias da circulação é impedida de 
entrar na parte interna dos túbulos seminíferos. As células germinativas mais 
imaturas, incluindo as células-tronco germinativas, residem perto da membrana 
basal dos túbulos seminíferos e, portanto, têm livre acesso a fatores do 
interstício, porém células germinativas em meiose e diferenciação de células 
haplóides se desenvolvem “acima” da barreira hematológica. e, portanto, são 
inteiramente dependentes do microambiente das células de Sertoli. Os túbulos 
seminíferos também são um ambiente imuno-privilegiado. As células 
germinativas meióticas e pós-meióticas desenvolvem-se após o estabelecimento 
da tolerância imunológica, e podem assim ser reconhecidas como “estranhas” 
pelo sistema imunológico, portanto os túbulos seminíferos, através de vários 
mecanismos diferentes, incluindo a barreira testicular, excluem ativamente 
células imunes e fatores entram nos túbulos seminíferos e são expostos a células 
germinativas meióticas e haplóides. 
O número de células de Sertoli determina a produção final 
espermatogênica dos testículos. Em humanos, as células de Sertoli proliferam 
durante o período neonatal e fetal e novamente antes da puberdade. Na 
puberdade, as células de Sertoli cessam a proliferação e atingem um fenótipo 
maduro, terminalmente diferenciado, capaz de suportar a espermatogênese. 
Distúrbios causados pela proliferação de células de Sertoli durante esses 
períodos podem resultar em testículos menores com menor produção de 
espermatozóides. Por outro lado, distúrbios na cessação da proliferação podem 
resultar em testículos maiores com mais células de Sertoli e uma maior produção 
de espermatozóides. Parece provável que a falha de muitos homens com 
hipogonadismo hipogonadotrófico congênito (HH) em atingir o tamanho testicular 
normal e a produção espermática, quando tratados por estimulação 
gonadotrópica, possa resultar da proliferação deficiente de células de Sertoli 
durante a vida fetal e pré-puberal. A ação de ambos os andrógenos e FSH em 
células de Sertoli é necessária para a capacidade das células de Sertoli para 
suportar a espermatogênese completa. Além disso, a expressão de muitos 
genes e fatores parácrinos dentro das células de Sertoli é necessária para a 
espermatogênese. 
A espermatogênese depende da capacidade das células de Leydig de 
produzir testosterona sob a influência do LH. As células fetais de Leydig 
aparecem após a diferenciação sexual gonadal (semanas gestacionais 7-8 em 
humanos) e, sob a estimulação da gonadotrofina coriônica humana placentária 
(hCG), resulta na produção de testosterona durante a gestação.Em humanos, 
as células fetais diminuem em número em direção ao termo e perdem-se do 
interstício aos doze meses de idade. A população adulta de células de Leydig no 
ser humano surge da divisão e diferenciação de células precursoras 
mesenquimais sob a influência do LH na puberdade. Fatores secretados pelas 
células de Sertoli e células mióide peritubulares também são necessários para o 
desenvolvimento de células de Leydig e esteroidogênese. A esteroidogênese 
das células de Leydig ideal também depende de um complemento normal de 
macrófagos dentro do interstício testicular, bem como da presença de receptores 
androgênicos em células mióides peritubulares, presumivelmente porque essas 
células secretam fatores necessários para o desenvolvimento e função das 
células de Leydig. 
O processo de espermatogênese inicia-se no testículo fetal, quando a 
população de células de Sertoli é especificada no testículo embrionário, sob a 
influência de fatores determinantes do sexo masculino, como SRY e SOX9. As 
células de Sertoli recém-especificadas encerram e formam estruturas de cordão 
seminífero e direcionam as células germinativas primordiais a se 
comprometerem com a via masculina de expressão gênica. As células fetais de 
Sertoli proliferam e impulsionam o alongamento do cordão seminífero; esse 
processo também depende de fatores secretados pelas células de Leydig. No 
testículo neonatal, as células germinativas primordiais passam por uma 
maturação adicional e migram para o embasamento dos túbulos seminíferos, 
onde fornecem um conjunto de células germinativas precursoras para a 
espermatogênese pós-natal. 
As espermatogônias são o tipo de célula germinativa mais imaturo. Essa 
população heterogênea inclui células-tronco espermatogônias, que se auto-
renovam ao longo da vida para fornecer um conjunto de células-tronco 
disponíveis para a espermatogênese, bem como células em proliferação que se 
diferenciam e se comprometem a entrar na meiose. O desenvolvimento 
espermatogonial é hormonalmente independente e, como tal, está presente 
mesmo na ausência de GnRH. As espermatogônias acabam se diferenciando 
em espermatócitos que passam pelo processo de meiose que começa com a 
síntese de DNA, resultando em um gameta tetraplóide. Durante a longa prófase 
meiótica, que dura ~ 2 semanas, ocorre um par de cromossomos homólogos e 
uma recombinação meiótica; isso envolve a indução e o reparo de quebras de 
fita dupla do DNA, permitindo a troca de informações genéticas entre 
cromossomos emparelhados, criando, assim, diversidade genética entre os 
gametas. No final da prófase, as células meióticas passam por duas divisões 
redutivas rápidas e sucessivas para produzir espermátides haplóides. A 
conclusão da meiose depende absolutamente da ação dos andrógenos nas 
células de Sertoli; na ausência de andrógeno, não serão produzidas 
espermátides haplóides. 
Formado espermatozoides diferenciados de forma arredondada e recém-
formada, sem divisão adicional, no espermatozoide altamente especializado 
durante o processo de espermiogênese. Isto envolve muitos processos 
complexos, incluindo o desenvolvimento do acrossoma (uma organela sobre a 
área da cabeça do espermatozoide que contém as enzimas necessárias para 
penetrar a zona pelúcida do oócito e, assim, facilitar a fertilização), os flagelos (a 
estrutura baseada em microtúbulos móveis necessária para a motilidade dos 
espermatozoides) e a remodelação do DNA da espermátide em uma estrutura 
firmemente enroscado dentro de um pequeno núcleo, simplificada, que não irá 
dificultar a motilidade. Esta remodelação do DNA envolve a cessação da 
transcrição do gene até 2 semanas antes da maturação final do espermatozoide; 
portanto, a espermiogênese envolve o atraso translacional de muitos mRNAs 
que precisam ser considerados em seu desenvolvimento final. A 
espermatogênese termina com o processo de espermização. Isto envolve a 
remoção de largura, revelando a espermatozoides maduros do citoplasma 
espermátide racionalizado, e a retirada final de esperma a partir das células de 
Sertoli para o lúmen dos túbulos antes da sua passagem para o epidídimo. Tanto 
a sobrevivência das espermátides durante a espermiogênese quanto a sua 
liberação do espermatozoide dependem dos níveis ótimos de androgênio e FSH. 
A espermatogênese é um processo longo, que leva até 64 dias no ser 
humano, e sua complexidade inerente exige precisão no tempo e organização 
espacial. Dentro dos túbulos seminíferos, as células de Sertoli e as células 
germinais circundantes em várias fases de desenvolvimento estão altamente 
envolvidas em uma série de associações celulares, conhecidas como estágios. 
Essas etapas resultam do fato de que um determinado tipo de célula 
espermatogonial, quando aparece no epitélio, está sempre associado a um 
estágio específico de meiose e desenvolvimento de espermatídeo. Os cursos 
seguem um ao outro ao longo do comprimento do túbulo, e a conclusão de uma 
série de cursos é denominada "ciclo". Este ciclo é a longo prazo, mas em muitos 
casos é entrelaçado em um padrão helicoidal; assim, um túbulo seminífero 
humano visto em seção transversal conterá até três estágios. A conclusão de um 
ciclo resulta na liberação de espermatozoides maduros no lúmen tubular; os 
anéis são repetidos ao longo dos túbulos, resultando em "pulsos" constantes de 
produção de espermatozoides. Esses pulsos de liberação de espermatozoides 
permitem que os testículos tenham espermatozoides continuamente produzidos, 
com o homem médio normospérmico capaz de produzir aproximadamente 1000 
espermatozoides por batimento cardíaco. 
O momento preciso e a coordenação da espermatogênese são 
alcançados por muitos fatores. Evidências emergentes sugerem que o ácido 
retinóico é um dos principais impulsionadores da espermatogênese. Um pulso 
preciso de ação do ácido retinóico é entregue a um estágio particular do ciclo 
espermatogênico; esse pulso é obtido pela expressão de enzimas envolvidas na 
síntese, degradação e armazenamento do ácido retinóico e pela expressão local 
dos receptores do ácido retinóico. Este pulso de ácido retinóico afeta diretamente 
a espermatogônia à sua entrada na via comprometida com a meiose. Também 
atua diretamente nas células de Sertoli para regular suas funções cíclicas. As 
células de Sertoli contêm um "relógio" interno que lhes permite expressar genes 
e proteínas em momentos precisos. Este relógio pode ser afetado pelo ácido 
retinóico, mas o tempo do relógio pode ser influenciado pelas próprias células 
germinativas. 
O momento da espermatogênese também se relaciona com um programa 
extraordinariamente complexo de transcrição de genes e tradução de proteínas. 
O splicing alternativo de mRNA é altamente prevalente nos testículos, e muitos 
transcritos específicos de gernes que são importantes para a procissão de 
desenvolvimento de células germinativas. RNAs não-codificantes, incluindo 
microRNAs, pequenos RNAs de interferência, piRNAs e RNAs não-codificadores 
longos, são altamente expressos nos testículos, particularmente pelas células 
germinativas. De fato, estudos em células germinativas masculinas foram 
relatados no campo da biologia e na função de RNAs não-codificantes. Estes 
RNAs não-codificantes têm muitos e variados papéis e são necessários para o 
programa de transcrição realizado durante a meiose e a espermiogênese. 
A célula germinativa transmite informações genéticas e epigenéticas para 
a prole. Alterações epigenéticas do genoma são hereditárias; Processos 
epigenéticos, como a metilação do DNA e as modificações das histonas, regulam 
a estrutura da cromatina e modulam a transcrição e o silenciamento do gene. Os 
principais processadoresde células germinativas da programação epigenética 
no testículo fetal, durante o genoma de metilação e re-metilação, estabelecem o 
padrão epigenético específico da linhagem germinativa que é finalmente 
transmitido à prole. O epigenoma do esperma é então remodelado durante a 
espermatogênese pós-natal por vários mecanismos. É bem conhecido que pode 
ser usado para tratar o epigenoma e seus efeitos. 
Está claro que a espermatogênese está relacionada a muitos fatores 
intrínsecos e extrínsecos. No entanto, a espermatogênese é absolutamente 
dependente da secreção de andrógenos pelas células de Leydig; os andrógenos 
estimulam e mantêm o desenvolvimento das células germinativas ao longo da 
vida. Os níveis de testosterona testicular são muito altos, em virtude de sua 
produção local, mas são muito maiores do que os requeridos para a iniciação e 
manutenção da espermatogênese. Ação androgênica para receptores em 
células humanas e células peritoneais e células séricas para esteroidogênese e 
espermatogênese normais. Embora a testosterona seja essencial para a 
espermatogênese, também é importante notar que a administração exógena de 
testosterona resulta em níveis séricos suprafisiológicos suaves suprimiu a 
secreção de gonadotrofinas via efeitos de feedback negativo no hipotálamo e 
hipófise, levando à cessação da produção de espermatozoides. 
Em contraste com os andrógenos, a espermatogênese pode ocorrer na 
ausência de FSH; entretanto, os testes são menores e a produção de 
espermatozoides é reduzida. Isso se deve ao papel do FSH na proliferação e 
diferenciação peri-púberes das células de Sertoli e na manutenção da 
sobrevivência das células germinativas. Considerando que a FSH não é, 
portanto, essencial para a espermatogênese, considera-se que a 
espermatogênese ideal requer as ações combinadas de ambos, androgênio e 
FSH, com ambos os hormônios tendo efeitos independentes, cooperativos e 
sinérgicos para promover a produção máxima de espermatozoides. 
Esses fatores são importantes na estimulação da espermatogênese no 
cenário da HH. Como os andrógenos são essenciais para o início da produção 
de espermatozoides, a indução da espermatogênese na HH adquirida após a 
administração de hCG (como substituto do LH). Terapia prolongada é necessária 
para produzir espermatozoides no ejaculado, que a espermatogênese assume 
para produzir espermatozoides a partir de espermatogônias. O tratamento com 
apenas hCG pode ser suficiente para a indução da espermatogênese em 
homens com efeitos em grande escala da ação do FSH, no entanto, para muitos 
homens e particularmente para aqueles com HH congênita, a co-administração 
de FSH é necessária para a estimulação máxima de saída de espermatozoides. 
HH, FSH é usado para induzir a maturação das células de Sertoli, associado com 
HH e testículos menores beneficiam da co-administração de FSH devido às 
ações sinérgicas de FSH e andrógenos na espermatogênese. 
Em resumo, os testículos, sob a influência de gonadotrofinas, produzem 
testosterona e espermatozoides. Esses processos requerem as ações 
coordenadas de vários tipos de células e a secreção de fatores parácrinos. A 
espermatogênese é um processo longo e complexo que está ligado a múltiplas 
células somáticas e à expressão coordenada de genes, proteínas e RNAs não-
codificantes. Existem vulnerabilidades inerentes na espermatogênese, o que 
significa que o estilo de vida e os fatores ambientais podem potencialmente 
influenciar o epigenoma do esperma de um homem, sua fertilidade e a saúde de 
seus futuros filhos. 
ANATOMIA GERAL DO SISTEMA REPRODUTIVO MASCULINO 
O testículo 
O testículo encontra-se dentro do escroto e é coberto em todas as 
superfícies, exceto por sua borda posterior, por uma membrana serosa chamada 
túnica vaginal. Essa estrutura forma uma cavidade fechada dos remanescentes 
do processo vaginal no qual o testículo desce durante o desenvolvimento fetal. 
Ao lado de sua borda posterior, o testículo está fracamente ligado ao epidídimo, 
que está na extremidade inferior do ducto deferente. 
 
As relações da túnica vaginal com os testículos e o epidídimo são ilustradas a partir da 
vista lateral e de duas seções transversais no nível da cabeça e do meio do corpo do epidídimo. 
As setas largas indicam o seio do epidídimo posteriormente. 
 
O testículo é coberto por uma cápsula fibrosa de tecido conjuntivo 
chamada túnica albugínea. A partir desta estrutura, finos septos imperfeitos na 
direção posterior para unir o espessamento fibroso da parte posterior da túnica 
albugínea chamada mediastino do testículo. O testículo é, portanto, 
incompletamente dividido em uma série de lóbulos. 
Dentro desses lóbulos, os túbulos seminíferos formam alças, cujas 
extremidades terminais estendem extensões tubulares retas, chamadas tubuli 
recti, que passam para o mediastino do testículo e se juntam a uma rede 
anastomótica de túbulos chamada rete testis. Do testículo ressis, no humano, 
uma série de seis a doze dutos eferentes finos se juntam para formar o ducto do 
epidídimo. Este ducto, com aproximadamente 5-6m de comprimento no ser 
humano, é extensamente enrolado e forma a estrutura do epidídimo que pode 
ser dividida em cabeça, corpo e cauda do epidídimo. Em seu pólo distal, a cauda 
do epidídimo dá origem ao canal deferente. 
 
O arranjo dos ductos eferentes e as subdivisões do epidídimo são mostrados. 
 
O suprimento arterial para o testículo surge no nível da segunda vértebra 
lombar da aorta à direita e da artéria renal à esquerda e esses vasos descendem 
retroperitonealmente até o canal inguinal, formando parte do cordão 
espermático. A artéria testicular entra no testículo em sua superfície posterior, 
enviando uma rede de ramos que correm profundamente ao túnel da albugínea 
antes de entrar na substância do testículo. A drenagem venosa passa 
posteriormente e emerge no polo superior do testículo como um plexo dos 
venões denominado plexo pampiniforme. À medida que essas veias ascendem, 
elas envolvem a artéria testicular, formando a base de um sistema de troca de 
calor contracorrente que auxilia na manutenção de um diferencial de temperatura 
entre o testículo colocado escrotalmente e a temperatura intra-abdominal. 
 
O arranjo da vasculatura do testículo na região do cordão espermático distal e testículo 
é mostrado. 
 
O trato reprodutivo distal 
O ducto deferente sobe do testículo em sua superfície posterior como um 
componente do cordão espermático que passa pelo canal inguinal e desce na 
parede póstero-lateral da pelve para alcançar o aspecto posterior da bexiga, 
onde sua extremidade distal é dilatada, formando a ampola de vas. Neste local 
junta-se o ducto da vesícula seminal, de cada lado, para formar um ducto 
ejaculatório que passa pela substância da próstata para entrar na uretra 
prostática. As vesículas seminais e a próstata, a última das quais se abre por 
uma série de pequenos ductos na uretra prostática, contribuem com 
aproximadamente 90-95% do volume do ejaculado. Durante o processo de 
ejaculação, estes conteúdos, juntamente com os espermatozoides transportados 
através dos vasos, são descarregados através da uretra prostática e peniana. A 
ejaculação retrógrada é evitada pela contração do esfíncter interno da bexiga 
durante a ejaculação. A falha deste esfíncter em contrair resulta em ejaculação 
retrógrada e baixo volume de sêmen. 
 
 
O diagrama mostra a relação entre os ductos deferentes, as vesículas seminais, o 
aspecto posterior da bexiga e a próstata. As características citológicas do epitélio das vesículas 
seminais são mostradas: este tecido é dependente de andrógeno. 
 
UMA VISÃO GERAL DA ESPERMATOGÊNESE 
A espermatogêneseé o processo pelo qual as células germinativas 
precursoras denominadas espermatogônias passam por uma série complexa de 
divisões para dar origem a espermatozoides. Esse processo ocorre dentro do 
epitélio seminífero, uma estrutura complexa composta de células germinativas e 
células somáticas de suporte radialmente orientadas, chamadas células de 
Sertoli. As últimas células se estendem da membrana basal dos túbulos 
seminíferos para alcançar o lúmen. Os perfis citoplasmáticos das células de 
Sertoli são extremamente complexos, uma vez que essa célula estende uma 
série de processos que envolvem as células germinativas adjacentes em um 
padrão arbóreo. 
 
O painel superior ilustra a estrutura típica do epitélio seminífero humano contendo as 
células germinativas e as células de Sertoli. A posição dos núcleos das células de Sertoli dentro 
do epitélio é indicada, assim como o lúmen dos túbulos. Os túbulos são cercados por células 
contráteis finas, semelhantes a placas, chamadas células mióide peritubulares. As células de 
Leydig e vasos sanguíneos estão dentro do interstício. O painel inferior ilustra a morfologia 
nuclear dos principais tipos celulares encontrados no epitélio seminífero humano, mostrando o 
progresso da espermatogênese a partir de espermatogônias imaturas através de meiose e 
espermiogênese para produzir espermátides maduras alongadas. Abreviaturas: Anúncio: Uma 
espermatogonia escura, Ap: A espermatogonia pálida, B: espermatogônias do tipo B, Pl: 
espermatócito pré-leptoteno, LZ: leptoteno ao espermatócito zigoteno, PS: espermatócito 
paquíteno, M: divisão meiótica, rST: espermátide redonda, elST: alongamento espermatida, eST: 
espermátide alongada. Todas as micrografias de células germinativas foram tomadas com a 
mesma ampliação para indicar o tamanho relativo. 
 
A espermatogênese pode ser dividida em três fases principais (i) 
proliferação e diferenciação de espermatogônias, (ii) meiose e (iii) 
espermiogênese, que representa uma complexa metamorfose de células 
germinativas haplóides redondas na estrutura altamente especializada do 
espermatozóide. É importante notar que, como as células germinativas se 
dividem e se diferenciam por essas fases, elas não se separam completamente 
após a mitose, mas permanecem unidas pelas pontes intercelulares. Essas 
pontes intercelulares persistem durante todos os estágios da espermatogênese 
e são pensadas para facilitar as interações bioquímicas, permitindo a sincronia 
da maturação das células germinativas. 
 
Renovação Espermatogonial e Diferenciação 
As espermatogônias são precursoras de células germinativas masculinas 
que residem perto da membrana basal do epitélio seminífero. Células-tronco 
espermatogônias (SSC) se dividem para renovar a população de células-tronco 
e fornecer espermatogônias que estão comprometidas com a via de 
diferenciação espermatogênica. O rato adulto e o SSC humano são pluripotentes 
e têm a capacidade de se diferenciar em derivados de todas as três camadas 
germinativas. 
Em geral, dois tipos principais de espermatogônias, conhecidos como 
Tipo A e B, podem ser identificados em testículos de mamíferos com base na 
morfologia nuclear. As espermatogias do tipo A exibem cromatina nuclear fina 
de coloração pálida e são consideradas como incluindo o conjunto de SSC, o 
conjunto de espermatogônias indiferenciadas (Aundiff) e as espermatogônias 
que se tornaram comprometidas com a diferenciação (Adiff). O pool de Aundiff é 
composto por SSC, espermatogônias A únicas (A) e cistos interconectados de 
duas espermatogônias indiferenciadas 2 (conhecidas como A emparelhadas, ou 
Apr) ou mais (alinhadas ou Aal) que permanecem conectadas por pontes 
intercelulares. Uma vez por ciclo, as células Aundiff se transformam em células 
Adiff, que são então designadas A1, A2, etc. As espermatogônias do tipo Adiff 
finalmente se dividem para produzir espermatogônias do tipo B. As 
espermatogônias tipo B apresentam coleções de cromatina grossa próximas à 
membrana nuclear e representam as espermatogônias mais diferenciadas que 
estão comprometidas com a entrada na meiose. 
Estudos recentes têm se concentrado em dissecar as propriedades 
moleculares dos vários subtipos espermatogonais em um esforço para identificar 
a população de testículos. Estudos também investigaram seu comportamento 
clonal à medida que se dividem e diferenciam. A técnica pioneira de transplante 
de espermatogônias é utilizada para determinar a capacidade regenerativa de 
uma população de células e definir subtipos com potencial de SSC. 
O atual modelo amplamente aceito de divisão e diferenciação 
espermatogonial Tipo A inclui o conceito de As representando a população 
espermatogonial menos diferenciada. Dentro dessa população, algumas células 
As expressam a proteína ID4 e possuem propriedades regenerativas e de 
autorrenovação, sugerindo que estas são as verdadeiras células-tronco do 
testículo adulto. Como pode dividir completamente para renovar sua população, 
ou dividir incompletamente para produzir células de apr, o que representa um 
passo inicial para a diferenciação. As células Apr subsequentemente se dividem 
para produzir células Aal que então se dividem para produzir cadeias (ou cistos) 
de espermatogônias mais diferenciadas, denominadas Aal4-16. À medida que 
os subtipos de A espermatogonia progridem através destes passos, há 
mudanças na sua assinatura molecular e na expressão de marcadores de 
superfície celular, provavelmente refletindo seu estado de diferenciação e 
capacidades funcionais. 
Estudos recentes de imagens in vivo de subtipos de espermatozoides A 
marcados com fluorescência desafiam alguns aspectos do modelo atual. Esses 
estudos sugerem que pode haver mais fluidez na transição entre os subtipos 
espermatogonais indiferenciados A (ou seja, As, Apr, Aal) e em sua capacidade 
de atingir as características do SSC. Estudos de imagem in vivo e marcação por 
pulso sugerem que a fragmentação de cistos espermatogoniais (por exemplo, 
fragmentação de clones Apr ou Aal) para produzir As é um fenômeno 
comumente observado, e estudos de modelagem biofísica sugerem que a 
fragmentação de clones Apr e Aal pode ser uma importante fonte de que pode 
então exibir comportamento de SSC. Assim, pode haver uma relação menos 
linear entre As → Apr → Aal e mais flexibilidade à medida que se fragmentam e 
transitam entre os subtipos. A fragmentação do clone parece ser um aspecto 
importante da cinética espermatogonial em estado estacionário, bem como 
durante o repovoamento do testículo após um insulto à espermatogênese, como 
por meio de radiação ou agentes quimioterápicos. 
Em humanos e outros primatas, as espermatogônias do Tipo A só podem 
ser classificadas em dois subtipos; Uma espermatogônia escura (Ad) e A pálida 
(Ap). Alguns investigadores propuseram que as espermatogônias do Ad são 
similares às do roedor, e assim representam a população espermatogonial de 
CEP ou reserva, enquanto outras sugeriram que as espermatogônias do Ap são 
a verdadeira célula-tronco do testículo. Estudos mais recentes sugerem que as 
espermatogônias do Ap também apresentam características de 
espermatogônias do tipo As em roedores, no entanto, ainda não está claro como 
os subtipos de espermatozoides do tipo A primata se relacionam com aqueles 
em roedores. Em primatas, ambas as espermatogônias Ap e Ad expressam o 
GFRα, um marcador de Aundiff em roedores. Como as espermatogônias de 
roedores, existem subpopulações heterogêneas dentro de espermatogônias de 
GFRα1 + humano. A diferenciação de espermatogônias em macacos está 
associada à translocação citoplasmática para nuclear do fator de transcrição 
SHLH1. Mais estudos sobre marcadoresde subtipos de espermatogônios de 
roedores, incluindo o SSC, e sua análise em testículos de primatas e humanos 
irão informar nossa compreensão da biologia espermatogonial humana. 
 
Meiose 
Meiose é o processo pelo qual os gametas passam por uma divisão 
redutiva para fornecer uma espermátide haplóide, e na qual a diversidade 
genética do gameta é assegurada através da troca de material genético. Durante 
a meiose I, a síntese de DNA é iniciada, resultando em um gameta tetraplóide. 
A troca de informação genética é alcançada durante a recombinação meiótica, 
que envolve a indução de quebras de fita dupla de DNA (DSBs) durante o 
pareamento de cromossomos homólogos e o reparo subsequente de DSBs 
usando cromossomos homólogos como modelos. Uma vez que a troca de 
material genético esteja completa, as células passam por duas divisões redutivas 
sucessivas para produzir espermatídeos haplóides. Este processo é governado 
por sistemas de pontos de verificação geneticamente programados. 
A meiose começa quando as espermatogônias do tipo B perdem o contato 
com a membrana basal e formam os espermatócitos primários do pré-
estrepteno. Os espermatócitos primários pré-leptótenos iniciam a síntese de 
DNA e a condensação de cromossomos individuais começa, resultando no 
aparecimento de filamentos finos no núcleo que identificam o estágio do 
leptóteno. Nesta fase, cada cromossomo consiste de um par de cromátides. À 
medida que as células se movem para o estágio do zigoteno, há mais 
espessamento dessas cromátides e o pareamento de cromossomos homólogos. 
O aumento adicional do núcleo e condensação dos pares de cromossomos 
homólogos, denominados bivalentes, fornece as características nucleares do 
espermatócito primário do estágio paquíteno. Durante este estágio, há troca de 
material genético entre cromossomos homólogos derivados de fontes maternas 
e paternas, garantindo assim a diversidade genética dos gametas. Os locais de 
troca de material genético são marcados pelo aparecimento de quiasmas e estes 
tornam-se visíveis quando os cromossomos homólogos se separam ligeiramente 
durante o diplóteno. A troca de material genético envolve quebra da fita de DNA 
e subsequente reparo. 
 
A representação diagramática dos eventos ocorridos entre os cromossomos homólogos 
durante a prófase da primeira divisão meiótica mostra o período de síntese do DNA, a formação 
do complexo sinaptônico e os processos envolvidos na recombinação. 
 
O estágio de diploteno é reconhecido pela separação parcial dos pares 
homólogos de cromossomos que ainda permanecem unidos em seus quiasmas 
e cada um ainda é composto de um par de cromátides. Com a dissolução da 
membrana nuclear, os cromossomos se alinham em um fuso e cada membro do 
par homólogo se move para os pólos opostos do fuso durante a anáfase. As 
células filhas resultantes são chamadas de espermatócitos secundários e 
contêm o número haplóide de cromossomos, mas, como cada cromossomo é 
composto de um par de cromátides, o conteúdo de DNA ainda é diplóide. Após 
uma curta interfase, que no humano representa aproximadamente seis horas, os 
espermatócitos secundários iniciam uma segunda divisão meiótica, durante a 
qual as cromátides de cada cromossomo se movem para pólos opostos do fuso 
formando células filhas que são conhecidas como espermátides arredondadas. 
A maturação meiótica no ser humano leva cerca de 24 dias para passar do 
estágio pré-leptóteno para a formação de espermátides arredondadas. 
É bem sabido que o avanço da idade materna está associado ao aumento 
dos erros meióticos que levam à redução da qualidade dos gametas, no entanto, 
se esse fenômeno ocorre no sexo masculino, tem sido objeto de debate. Um 
estudo recente em camundongos mostrou que a idade avançada foi associada 
com aumento de defeitos no pareamento cromossômico, no entanto, nenhum 
aumento na aneuploidia foi observado na Metáfase II, sugerindo que tais erros 
foram corrigidos durante os checkpoints de metáfase em homens. Portanto, a 
idade avançada, pelo menos em camundongos, tem mais impacto sobre a 
aneuploidia de gametas em fêmeas em comparação aos machos. 
 
Espermogênese 
A transformação de uma espermátide redonda em um espermatozoide 
representa uma sequência complexa de eventos que constituem o processo de 
espermiogênese. Nenhuma divisão celular ocorre, mas uma célula redonda 
convencional é convertida em um espermatozoide com a capacidade de 
motilidade. Os passos básicos neste processo são consistentes entre todas as 
espécies e consistem em (a) a formação das alterações nucleares do acrossoma 
(b) (c) o desenvolvimento do flagelo ou da cauda do espermatozóide (d) a 
reorganização do citoplasma e organelos celulares e (e) o processo de libertação 
da célula de Sertoli denominada espermiação. 
 
São mostradas como alterações durante uma espermiografia após uma transformação 
de uma espermídia em um espermatozoide maduro. 
 
A formação do acrossomo começa pela coalescência de uma série de 
grânulos do complexo de Golgi. Estes migram para entrar em contato com a 
membrana nuclear, onde formam uma estrutura semelhante a uma capa que se 
aplica a aproximadamente 30 a 50% da superfície nuclear. A biogênese do 
acrosoma começa no início do desenvolvimento da espermátide circular e se 
estende progressivamente como um "tampão" sobre o núcleo, à medida que as 
espermátides arredondadas se diferenciam ainda mais. 
Uma vez que o acrossoma esteja totalmente estendido, espermátides 
arredondadas começam o que é conhecido como a fase de alongamento da 
espermiogênese. Com o início do alongamento espermatídeo, o núcleo se 
polariza para um lado da célula e entra em justaposição com a membrana celular 
em uma região coberta pela capa acrossomal. Logo após essa polarização, a 
cromatina da espermátide começa a condensar visivelmente, formando grânulos 
progressivamente maiores e mais densos em elétrons, juntamente com uma 
mudança na forma do núcleo condensado. Essa mudança na forma nuclear varia 
significativamente entre as espécies. A condensação da cromatina é conseguida 
pela substituição de histonas ricas em lisina por proteínas transicionais que, por 
sua vez, são subsequentemente substituídas por protaminas ricas em arginina. 
A cromatina espermátida subsequentemente se torna altamente estabilizada e 
resistente à digestão pela enzima DNAse. Associada a essas mudanças está 
uma diminuição acentuada no volume nuclear e, mais importante, a cessação da 
transcrição gênica. Portanto, a fase subsequente de alongamento espermática 
prossegue na ausência de transcrição gênica ativa. 
No início do alongamento espermático, é formada uma complexa 
estrutura baseada em microtúbulos conhecida como manchete. A rede de 
microtúbulos emana de um anel perinuclear na base do acrossoma e se estende 
para fora no citoplasma. A manchete é muito oposta à membrana nuclear e 
acredita-se que ela participe da modelagem da cabeça nuclear, talvez exercendo 
uma força sobre o núcleo à medida que ele se move distalmente em direção à 
porção posterior do núcleo. 
A formação da cauda inicia-se precocemente na espermiogênese na fase 
redonda da espermátide, quando uma estrutura filamentosa emerge de um dos 
pares de centríolos que se encontram próximos ao complexo de Golgi. 
Associado às mudanças nas relações nuclear-citoplasmáticas, o flagelo em 
desenvolvimento e o par de centríolos se alojam em uma fossa no núcleo no polo 
oposto ao acrossomo. O núcleo central do filamento axial dos flagelos, chamado 
de axonema, consiste em nove microtúbulos duplos que circundam dois 
microtúbulos centrais únicos, o que representa um padrão comum encontrado 
nos cílios. Esta estruturabásica é modificada na região de sua articulação com 
o núcleo através da formação de uma estrutura complexa conhecida como peça 
de conexão. 
A metamorfose dos flagelos ocorre durante a fase de alongamento, à 
medida que adquire sua região cervical característica, partes média, principal e 
final. Acredita-se que o desenvolvimento dos flagelos envolva um mecanismo 
conhecido como Transporte Intra-Manchete (IMT), que é proposto para ser 
similar aos sistemas de Transporte Intra-Flagelar (IFT) usados em outras células 
ciliadas. A TMI envolve proteínas sendo "transportadas" do núcleo da 
espermatídeo até o flagelo em desenvolvimento por meio de motores 
moleculares viajando ao longo de "trilhas" de microtúbulos e actina filamentosa. 
As partes média e principal contêm os componentes da bainha 
mitocondrial e fibrosa, respectivamente, e incluem as fibras densas externas. As 
características bioquímicas desses componentes da cauda do esperma estão 
emergindo. Embora esses componentes forneçam alguma estabilidade 
estrutural à cauda, as evidências sugerem que eles podem servir como uma 
estrutura molecular para posicionar enzimas-chave críticas para a motilidade 
bem-sucedida do espermatozóide. Por exemplo, o CatSper 1, uma proteína 
associada à membrana plasmática de canal iônico presente na peça principal, 
demonstrou regular os fluxos iônicos de cálcio críticos para o processo de 
hiperativação da motilidade espermática associada à capacitação. Estudos 
demonstram que o CatSper, ou uma proteína diretamente associada, é um 
receptor de progesterona não genômico que medeia os efeitos da progesterona 
na hiperativação espermática e na reação acrossômica. Outros estudos 
mostraram que a membrana plasmática de ATPase 1 também está localizada na 
peça principal e tem mostrado ser crítica para o processo de hiperativação da 
motilidade espermática. Embora sejam complexos localizados na membrana 
plasmática, o TPX1 (também chamado de CRISP2), uma proteína localizada nas 
fibras densas externas da cauda e do acrossoma demonstrou regular a 
sinalização do cálcio do receptor de rianodina. 
A formação da bainha mitocondrial ocorre no momento da reorganização 
final do citoplasma e organelas da espermátide. As mitocôndrias que 
permaneceram em torno da periferia da espermátide agregam-se ao redor da 
parte proximal do flagelo para formar uma estrutura helicoidal complexa. 
As espermátides maduras alongadas passam por uma remodelação 
complexa adicional durante a espermiação, o processo pelo qual as 
espermátides maduras são remodeladas e depois libertadas das células de 
Sertoli antes da sua passagem para o epidídimo. Este remodelamento inclui a 
remoção de junções de adesão especializadas que asseguraram uma forte 
adesão da espermátide à célula de Sertoli durante o processo de alongamento, 
remodelação adicional da cabeça e acrossoma da espermátide e remoção do 
extenso citoplasma para produzir o espermatozóide aerodinâmico. O citoplasma 
da espermátide migra para uma posição caudal em torno da cauda e é 
marcadamente reduzido em volume. Algumas observações sugerem que os 
prolongamentos do citoplasma das células de Sertoli enviam projeções 
semelhantes a dedos, que invaginam a membrana celular do citoplasma das 
espermátides e literalmente "puxam" o citoplasma residual da espermátide. Os 
remanescentes do citoplasma da espermátide formam o que é chamado de 
corpo residual. Os corpos residuais contêm mitocôndrias, partículas lipídicas e 
ribossômicas, e são fagocitados e movidos para a base da célula de Sertoli, onde 
são decompostos por mecanismos lisossômicos. A liberação final de 
espermatozóides no final da espermiação é um evento instantâneo e 
provavelmente envolve cascatas de sinalização dependentes de fosforilação 
dentro da célula de Sertoli resultando em mudanças na natureza adesiva das 
moléculas de adesão celular, culminando na célula de Sertoli ”Da espermátide 
madura. As características morfológicas da espermiação são relativamente 
conservadas entre as espécies, particularmente entre os mamíferos. 
Espermização é altamente suscetível a perturbações por moduladores 
farmacológicos e por agentes que suprimem gonadotrofinas, e falha de 
espermiação pode ser reconhecida pela presença de núcleos espermatosos 
maduros e alongados sendo fagocitados pelas células de Sertoli. 
 
Corte transversal através da parte central em desenvolvimento da cauda do 
espermatozóide mostra a agregação de mitocôndrias (setas) circundando as fibras densas 
externas (rotuladas 1-9) que por sua vez envolvem o axonema composto de 9 microtúbulos 
duplos em torno de dois microtúbulos centrais. 
 
O ciclo do epitélio seminífero 
Dentro do epitélio seminífero, os tipos de células que constituem o 
processo da espermatogênese são altamente organizados para formar uma 
série de associações ou etapas celulares. Essas associações celulares, ou 
estágios da espermatogênese, resultam do fato de que um determinado tipo de 
célula espermatogonial, quando aparece no epitélio, está sempre associado a 
um estágio específico de meiose e desenvolvimento de espermatídeo. Os 
estágios seguem um ao outro ao longo do comprimento do túbulo seminífero, e 
a conclusão de uma série de estágios é denominada “ciclo”. Este ciclo ao longo 
do comprimento do túbulo é óbvio em roedores, porém em humanos a situação 
é mais complexa. A conclusão de um ciclo resulta na liberação de 
espermatozoides maduros no lúmen tubular; os ciclos são repetidos ao longo do 
comprimento dos túbulos, resultando em “pulsos” constantes de produção de 
espermatozoides ao longo dos túbulos. Assim, a natureza cíclica da 
espermatogênese permite a produção contínua de espermatozoides dentro dos 
testículos. Esses pulsos de liberação de espermatozoides ao longo do 
comprimento dos túbulos seminíferos permitem que os testículos produzam 
continuamente milhões de espermatozoides, com o homem médio 
normospérmico capaz de produzir aproximadamente 1000 espermatozóides por 
batimento cardíaco. 
O ciclo do epitélio seminífero foi definido por LeBlond e Clermont, como a 
série de mudanças em uma determinada área do túbulo seminífero entre duas 
aparências do mesmo estágio de desenvolvimento ou associação celular. Eles 
definiram 14 estágios no ciclo do rato com base nas 19 fases da 
espermiogênese, conforme identificado pela coloração com ácido periódico de 
Schiff (PAS). Com efeito, se fosse possível observar a mesma região do epitélio 
seminífero por microscopia de contraste de fase ao longo do tempo, a aparência 
progrediria ao longo dos 14 estágios antes do estágio I reaparecer. Eles também 
demonstraram que a duração de qualquer estágio foi proporcional à frequência 
com que foi observado nos testículos. Como espermatogônias tipo A em 
qualquer área do epitélio progridem através da meiose e espermiogênese para 
se tornarem espermatozoides, a área específica do túbulo passaria pelos 14 
estágios quatro vezes. Em cada progressão, a progênie das espermatogônias 
se move progressivamente em direção ao lúmen do túbulo. 
 
O painel superior mostra uma representação esquemática das etapas do ciclo seminífero 
no rato e mostra os tipos de associações de células germinativas que formam as etapas. O palco 
é indicado por numerais romanos. Esses estágios seguem um ao outro de maneira cíclica ao 
longo do comprimento do túbulo seminífero, conforme ilustrado no diagrama no painel do meio. 
Exemplos da histologia do epitélio seminífero em dois estágios diferentes são dados no painel 
inferior. 
 
Estudos em muitas espécies de mamíferos demonstraram que o ciclo da 
espermatogênese poderia ser identificado para cada espécie, mas mostrou que 
a duração do ciclovariava para cada espécie. Em muitas espécies, 
especialmente no rato, o mesmo estágio da espermatogênese se estende por 
vários milímetros do túbulo adjacente e é possível, por observação sob 
transiluminação, dissecar comprimentos de túbulos seminíferos na mesma fase 
da espermatogênese. Tais observações confirmaram amplamente os estudos 
anteriores de Perey e colegas, de que os estágios da espermatogênese estavam 
dispostos sequencialmente ao longo do comprimento do túbulo. À medida que o 
ciclo progride, esse arranjo resultou em uma "onda de espermatogênese" ao 
longo do túbulo. Regaud interpretou suas observações corretamente pela 
afirmação "a onda está no espaço o que o ciclo é no tempo". 
Por muitos anos, os pesquisadores acreditavam que tal ciclo não ocorria 
nos testículos humanos, mas os cuidadosos estudos de Clermont mostraram 
que a espermatogênese humana poderia ser subdividida em seis estágios. No 
entanto, ao contrário do rato, cada estágio geralmente ocupava apenas um 
quadrante de qualquer seção transversal do túbulo, dando a aparência 
desorganizada. Por estudos cuidadosos usando injeções de timidina tritiada no 
testículo, Clermont e Heller demonstraram que a duração do ciclo em humanos 
levou 16 dias e a progressão de espermatogônias para espermatozoides levou 
70 dias ou quatro ciclos e meio do ciclo seminífero. Outros estudos mostraram 
que o comprimento do ciclo era específico para cada espécie (por exemplo, ratos 
49 dias) e a progressão de cada tipo de célula na espermatogênese envolvia 
uma duração definida. É provável que a definição relativamente pobre de 
estágios nos túbulos seminíferos humanos, em comparação com o rato, seja 
devida a um maior número de espermatogônias que entram em cada fase do 
ciclo no rato, sendo que sua progênie celular ocupa, portanto, uma maior 
extensão do túbulo. 
Estudos de perfil transcricional descreveram os padrões de mudança da 
expressão gênica ao longo do ciclo espermatogênico de ratos, e demonstraram 
que as células de Sertoli e as células germinativas mostraram mudanças 
altamente coordenadas dependentes do estágio na expressão gênica. Os 
mecanismos subjacentes a essas restrições temporais na espermatogênese têm 
sido objeto de especulação sobre se estes foram intrínsecos ou foram impostos 
pelas células de Sertoli. A última proposição é apoiada pela demonstração de 
que quando as células germinais de rato foram transplantadas para o testículo 
de camundongo, a espermatogênese prosseguiu na taxa normal para o rato, 
indicando que a cinética do ciclo espermatogênico é determinada por 
mecanismos intrínsecos dentro das células germinativas. Em contraste, no 
entanto, as células de Sertoli demonstram expressão cíclica de certas proteínas 
no período embrionário e pré-puberal, mesmo na ausência de células 
germinativas. Estudos recentes demonstram que o ácido retinóico “ajusta o 
relógio” dentro das células de Sertoli pós-púberes, no entanto diferenciando 
células germinativas são necessárias para “afinar” o relógio. Tomadas em 
conjunto, estas observações demonstram que a célula de Sertoli contém um 
“relógio” que modula a expressão gênica e proteica cíclica, e que o tempo exato 
desse relógio é modulado pelas células germinativas. 
 
O PAPEL DAS CÉLULAS DE SERTOLI NA ESPERMATOGÊNESE 
As células de Sertoli têm uma relação física íntima com as células 
germinativas durante o processo de espermatogênese. As extensões 
citoplasmáticas que passam entre as populações de células germinativas ao 
redor da célula de Sertoli fornecem suporte estrutural através de um 
microfilamento e rede microtubular presentes no citoplasma da célula de Sertoli. 
Essa arquitetura não é estática, mas muda no túbulo, dependendo do estágio do 
processo espermatogênico. 
As células de Sertoli regulam o ambiente interno do túbulo seminífero. 
Esta regulação é facilitada por junções especializadas do tipo oclusão de células 
inter-Sertoli que são formadas nos locais onde os processos do citoplasma das 
células adjacentes de células de Sertoli se encontram. Essas junções contribuem 
para a barreira do sangue testicular que regula a entrada de uma variedade de 
substâncias no túbulo seminífero. Estas junções de oclusão em direção à base 
das células de Sertoli impedem a difusão de substâncias do interstício para a 
parte interna do túbulo seminífero. Devido à localização das junções, as 
espermatogônias têm livre acesso a substâncias do interstício (incluindo a 
vasculatura), no entanto, as células germinativas “acima” dessa junção, incluindo 
células germinativas meióticas e pós-meióticas, têm acesso a fatores do 
interstício, restringido pela barreira hemato-testicular. Isso efetivamente divide o 
epitélio seminífero em um compartimento basal contendo espermatogônias e um 
compartimento adluminal contendo células germinativas meióticas e pós-
meióticas. À medida que os espermatócitos do preleptoteno migram da 
membrana basal do túbulo para o compartimento adluminal, essas junções 
estreitas se abrem para permitir a migração celular e a reforma abaixo dos 
espermatócitos do pré-leptóteno que agora saem da membrana basal para 
formar espermatócitos leptótenos. A formação e a dissolução dessas 
especializações juncionais estão sob o controle de numerosos reguladores 
fisiológicos, incluindo os fatores endócrino e parácrino. 
As junções de células de Sertoli e a barreira do sangue-testículo são 
necessárias para a fertilidade. Essas junções permitem que o ambiente de 
células germinativas meióticas e pós-meióticas sejam controladas com precisão 
pela célula de Sertoli, permitindo a entrega precisamente programada de fatores 
unicamente necessários para o desenvolvimento de células germinativas. Por 
exemplo, a célula de Sertoli fornece substratos para glicólise de células 
germinativas; lactato, em vez de glicose, é o substrato preferido para a glicólise 
em espermatócitos primários e as células de Sertoli geram lactato a partir da 
glicose. 
Acredita-se que a barreira do sangue-testículo contribui para o ambiente 
imuno-privilegiado dentro do epitélio seminífero. As células germinativas 
meióticas e pós-meióticas desenvolvem-se após o estabelecimento da tolerância 
imunológica, e podem assim ser reconhecidas como “estranhas” pelo sistema 
imunológico, portanto esta barreira protege as células germinativas em 
desenvolvimento contra o ataque de células imunes. No entanto, alguns estudos 
mostram que os túbulos seminíferos continuam a excluir as células imunes 
quando as junções de células de Sertoli estão ausentes ou mesmo quando as 
células de Sertoli são removidas, levantando questões quanto ao papel preciso 
dessas junções no privilégio imunológico. Parece provável que muitos fatores, 
incluindo a produção de citocinas antinflamatórias, regulem o ambiente imuno-
privilegiado dos testículos. 
No testículo de ratos adultos, a proteína ativina A tem seu pico no 
momento da remodelação da barreira hemato-testicular e migração dos 
espermatócitos do leptóteno para o compartimento adluminal, sugerindo que a 
ativina A poderia regular a função barreira do sangue testicular. Mais 
recentemente, foi demonstrado que a ação elevada da ativina A in vivo e in vitro 
suprime as junções estreitas das células de Sertoli, que formam um componente 
importante da barreira hemato-testicular, sugerindo que a ativina A poderia 
facilitar o remodelamento da barreira hematológica. 
Estudos recentes revelaram que a barreira hemato-testicular apresenta 
permeabilidade diferencial e pode excluir moléculas de tamanhos diferentes 
dependendo do seu estado funcional. Estudos de rastreamento mostraram que 
a barreira pode excluir todas as moléculas entre 0,6-150kDade tamanho quando 
está “completamente selada”, no entanto, em algumas situações e estágios, 
pode excluir grandes (150kDa + moléculas), mas permanecer permeável a 
moléculas menores. Esses estudos revelam que a barreira é mais seletiva em 
sua função do que se pensava anteriormente, e destacam a complexidade dessa 
estrutura e seu importante papel na espermatogênese. 
As células de Sertoli são indispensáveis para o desenvolvimento das 
células germinativas, pois fornecem suporte físico, metabólico e nutricional em 
intervalos de tempo precisos, conforme ditado pelo processo espermatogênico. 
Modelos de camundongos transgênicos revelaram muitos genes de células de 
Sertoli que são necessários para todos os aspectos da espermatogênese. Por 
exemplo, o fator de transcrição Etv5 nas células de Sertoli é essencial para a 
manutenção do nicho de células-tronco. As células de Sertoli respondem às 
necessidades mutáveis das células germinativas em desenvolvimento, como 
evidenciado pela notável especificidade de estágio nos padrões de expressão 
de muitos genes de células de Sertoli. 
O status de diferenciação das células de Sertoli está relacionado à sua 
capacidade de suportar a espermatogênese. Por exemplo, o hipotireoidismo 
perinatal prolonga a duração da proliferação de células de Sertoli, mas também 
atrasa sua maturação; isso também está associado a um atraso no início da 
espermatogênese. Acreditava-se amplamente que, uma vez que as células de 
Sertoli cessassem a proliferação pré-puberal, elas alcançaram o chamado 
fenótipo "terminalmente diferenciado". No entanto, agora está claro que as 
células de Sertoli podem desdiferenciar em certas condições de 
espermatogênese prejudicada. Por exemplo, uma perda de claudina 11 (uma 
proteína envolvida nas junções de oclusão de células de Sertoli) faz com que as 
células de Sertoli permaneçam proliferativas durante o desenvolvimento e 
percam o seu fenótipo epitelial. Células de Sertoli desdiferenciadas no ciclo 
celular não são observadas em homens normospérmicos, mas estão presentes 
em homens após 12 semanas de supressão de gonadotrofinas. Curiosamente, 
as células adultas de Sertoli podem até trans-diferenciar em células da granulosa 
na ausência do fator de transcrição de células de Sertoli Dmrt1; isso ativa a 
programação de células somáticas femininas mediada por Foxl2. Portanto, a 
manutenção de um fenótipo de células adultas de Sertoli é essencial para a 
espermatogênese normal. 
Embora seja sabido há muito tempo que uma célula de Sertoli saudável é 
necessária para o desenvolvimento de células germinativas, agora está claro 
que as células de Sertoli suportam o desenvolvimento e a função de outras 
células testiculares. Estudos recentes usando um modelo de rato de ablação 
aguda e específica de células de Sertoli revelaram que eles são essenciais para 
a manutenção do destino e função das células mioides peritubulares, e são 
necessários para o desenvolvimento de células de Leydig e esteroidogênese 
normal. Portanto, as células de Sertoli são necessárias para a produção de 
espermatozoides e andrógenos no testículo. 
 
A arquitetura geral da célula de Sertoli é mostrada. Observe os processos 
citoplasmáticos finos que se estendem entre as células germinativas. A célula de Sertoli está em 
contato com uma variedade de células germinativas e células de Sertoli adjacentes quando são 
consideradas as perspectivas tridimensionais. 
 
 
A posição da barreira hemato-testicular no epitélio seminífero, que é formado por junções 
firmes, oclusivas e de adesão entre células de Sertoli adjacentes. Essa barreira restringe a 
difusão de substâncias do interstício e dos vasos sanguíneos e, assim, permite que a célula de 
Sertoli determine o microambiente acima das junções. Essa barreira efetivamente divide o 
epitélio seminífero em dois compartimentos, o compartimento basal com acesso livre a 
substâncias de fora do túbulo e o compartimento adluminal, cujo ambiente é controlado pela 
célula de Sertoli. A meiose e a diferenciação das espermátides ocorrem no compartimento 
adluminal. As junções das células inter-Sertoli se remodelam transitoriamente para permitir que 
as células germinativas se movam dos compartimentos basal para o adluminal, enquanto 
protegem a funcionalidade da barreira. 
 
O número de células de Sertoli determina o potencial espermatogênico 
final do testículo. Em roedores, as células de Sertoli proliferam na vida fetal e 
pós-natal precoce e até na idade adulta, enquanto que em humanos há duas 
ondas de proliferação; durante o período neonatal e fetal, quando a população 
aumenta 5 vezes, e novamente antes da puberdade, quando a população 
aumenta mais de duas vezes. Estudos em camundongos mostram que a 
apoptose de células de Sertoli durante a vida fetal resulta em desenvolvimento 
anormal do cordão, testículos menores e tamanho reduzido dos túbulos 
seminíferos, sugerindo que a proliferação de células de Sertoli durante o período 
fetal é um fator importante na formação de túbulos seminíferos. O número de 
células de Sertoli determina a produção espermática total dos testículos, é 
enfatizado por estudos mostrando que a indução perinatal de hipotireoidismo 
aumenta a duração da proliferação de células de Sertoli, que por sua vez leva 
ao aumento do número de células de Sertoli e aumento produção de 
espermatozoides do testículo adulto. Outros mitógenos de células de Sertoli, 
como FSH e ativina, juntamente com a tiroxina, também podem exercer 
mudanças significativas no número de células de Sertoli no testículo, 
dependendo do padrão temporal de sua secreção. Este último deve ocorrer 
antes da cessação da proliferação de células de Sertoli. No rato, isso ocorre em 
cerca de 20 dias, enquanto no humano, as células de Sertoli deixam de se dividir 
durante o processo puberal. É possível que a falha de muitos homens com 
hipogonadismo hipogonadotrófico em atingir o tamanho testicular normal e 
contagens normais de espermatozoides, quando tratados por estimulação 
gonadotrófica, possa resultar de proliferação anormal de células de Sertoli 
durante a vida fetal e pré-puberal, resultando em um complemento de células de 
Sertoli diminuído. 
 
CÉLULAS DE LEYDIG E ESTEROIDOGÊNESE 
As células de Leydig estão dentro das regiões intertubulares do testículo 
e são encontradas adjacentes aos vasos sanguíneos e aos túbulos seminíferos. 
Eles são o tipo de célula responsável pela produção de testosterona, que é 
essencial para a manutenção da espermatogênese. Existem diferenças 
organizacionais muito significativas no tecido intertubular entre espécies que 
refletem o número de células de Leydig e diferentes arquiteturas envolvendo 
vasos sanguíneos e sinusóides linfáticos. Além disso, fibroblastos, macrófagos, 
linfócitos e pequenos números de mastócitos são encontrados nas regiões 
intertubulares dos testículos. 
Na maioria das espécies existem duas populações de células de Leydig, 
fetal e adulta, que diferem em termos de morfologia, síntese de andrógeno e 
regulação por fatores parácrinos e autócrinos. A população fetal aparece após a 
diferenciação sexual gonadal (semanas gestacionais 7-8 em humanos) e, sob a 
estimulação da hCG, resulta na produção de testosterona durante a gestação. 
No ser humano, essas células diminuem em número em direção ao termo e 
degeneram e são perdidas da região intertubular aos doze meses de idade, 
embora experimentos recentes de rastreamento de linhagem indicaram que as 
células fetais de Leydig persistem no testículo de roedores pós-natal. A 
população adulta de células de Leydig nos humanos resulta da estimulação do 
LH iniciada no momento da puberdade. Esta geração surge por divisãoe 
diferenciação de precursores mesenquimais sob a influência de LH. Evidências 
em humanos também apoiam uma terceira população de células de Leydig 
neonatal que tem um pico de 2-4 meses após o nascimento, embora sua função 
seja mal compreendida. Se as várias populações de células de Leydig 
compartilham ou não um precursor comum de células-tronco também 
permanece incerto. 
Muitos dos dados que investigam os sistemas de regulação de genes que 
controlam a diferenciação de células de Leydig fetal e adulta são derivados de 
modelos de roedores, e podem existir diferenças no ser humano. Por exemplo, 
a ação placentária de hCG através do receptor de LH / hCG é necessária para o 
desenvolvimento de células de Leydig fetal humano, mas não para células de 
Leydig fetal de ratinho. No entanto, ambas as espécies têm em comum os dois 
principais fatores que influenciam a diferenciação das células fetais de Leydig; 
Desert hedgehog (Dhh) e fator de crescimento derivado de plaquetas A (Pdgfa). 
Curiosamente, esses dois fatores são derivados de células de Sertoli e atuam de 
forma parácrina através de seus respectivos receptores, Patched1 (Ptch1) e 
receptor de fator de crescimento derivado de plaquetas A (Pdgfra), nas células 
fetais de Leydig para estimular a diferenciação e esteroidogênese. Dhh e Pdgfra 
também desempenham um papel importante no desenvolvimento de células 
adultas de Leydig. A deleção dirigida de células de Sertoli Dhh em camundongos 
causa grandes reduções no número de células fetais de Leydig e na síntese de 
andrógenos e resulta em testículos não descendentes e genitália externa 
feminizada. Um fenótipo semelhante, denominado disgenesia gonadal pura 
completa, é observado em pacientes, XY com mutações no gene DHH. Um 
número de outros genes reguladores importantes são também reconhecidos por 
influenciarem a diferenciação de células de Leydig fetal e adulta [ex: Wt1, Nrg1, 
Inhba. 
As células de Leydig têm a capacidade de sintetizar o colesterol a partir 
do acetato ou de absorver este substrato para a esteroidogênese das 
lipoproteínas. Típica de qualquer célula secretor de esteroides, a célula de 
Leydig contém abundante retículo endoplasmático liso e mitocôndrias que 
possuem cristas tubulares que são exclusivas das células esteroidogênicas. As 
enzimas necessárias para a esteroidogênese estão localizadas nas mitocôndrias 
e no retículo endoplasmático, exigindo transporte intracelular de substratos entre 
essas organelas para obter uma produção de andrógenos bem-sucedida. 
As células de Leydig também produzem o hormônio peptídico, fator 3 
semelhante à insulina (INSL3), que está estruturalmente relacionado à família da 
insulina, IGF1 e IGF2. A disrupção direcionada do gene Insl3 em camundongos 
causa criptorquidia bilateral devido à falha do desenvolvimento do gubernaculum 
durante a embriogênese. Nos testículos adultos, o INSL3 age através de seu 
receptor, o RXFP2 (anteriormente conhecido como LGR8), encontrado tanto nas 
células germinativas meióticas quanto nas pós-meióticas, e nas próprias células 
de Leydig. No tecido do tipo "gubernacular", a expressão de RXFP2 é regulada 
positivamente pelo androgênio e abolida por um antagonista do receptor de 
andrógeno, sugerindo uma ligação entre a INSL3 e as vias de sinalização de 
andrógeno. O INSL3 tem uma função antiapoptótica no compartimento das 
células germinativas e pode fazer parte de um ciclo de feedback autócrino nas 
células de Leydig que respondem in vitro aumentando o AMP cíclico e a 
testosterona. Nos testículos humanos, o INSL3 é um biomarcador constitutivo do 
status de diferenciação de células de Leydig e do número de células, também 
conhecido como "capacidade funcional" das células de Leydig. Essa 
funcionalidade tem sido útil para acompanhar o início puberal e aumentar o 
volume testicular ou para avaliar o tratamento do hipogonadismo, mas não tem 
valor preditivo para a recuperação de espermatozoides em pacientes com 
síndrome de Klinefelter. 
 
 
Controle da Produção de Testosterona 
A testosterona é o principal andrógeno secretado pelas células de Leydig 
encontradas nos espaços intertubulares do testículo. Estas células surgem de 
precursores mesenquimais e estudos em ratos identificaram que estes 
precursores expressam o fator de crescimento derivado de plaquetas α, mas não 
a 3β hidroxiesteróide desidrogenase. Além disso, eles sugerem que muitos 
desses precursores estão situados muito próximos da superfície dos túbulos 
seminíferos. Um homem normal produz aproximadamente 7 mg de testosterona 
diariamente, mas também produz quantidades menores de andrógenos mais 
fracos, como androstenediona e dihidroepiandrosterona. Além da testosterona, 
através das ações da enzima 5α redutase, a dihidrotestosterona androgênica 
mais potente é produzida pelos testículos em quantidades menores. Os 
testículos também contribuem com aproximadamente 25% da produção diária 
total de 17β-estradiol através da ação local da enzima aromatase, que converte 
substratos androgênicos a esse estrogênio. O restante do estradiol circulante é 
produzido pelos tecidos adrenais e periféricos através das ações da aromatase. 
É importante reconhecer que o LH aumenta a transcrição de genes que 
codificam uma gama de enzimas na via esteroidogênica e que a estimulação 
contínua do LH resulta em hipertrofia e hiperplasia das células de Leydig. No 
homem normal, a natureza episódica da estimulação do LH provavelmente evita 
períodos prolongados de refratariedade das células de Leydig à estimulação do 
LH. Reconhece-se que a capacidade secretória de testosterona do testículo 
humano diminui em homens idosos e isto foi mostrado resultar de uma redução 
na eficácia do testículo em envelhecimento para responder a pulsos 
intravenosos de LH. Esses pesquisadores mostraram que a baixa regulação 
estimada da célula de Leydig obtida por pulsos de LH exógenos foi aumentada 
nesses homens idosos saudáveis, tornando-os refratários a impulsos adicionais 
por um período mais longo. 
É bem aceito que o nível de produção de andrógenos e estrogênios pelos 
testículos pode regular a massa óssea, com diminuição da produção causando 
osteoporose. Mais recentemente, a produção de osteocalcina por osso mostrou 
influenciar a função testicular. Usando co-culturas de osteoblastos com tecido 
testicular, a osteocalcina atuou via receptores acoplados à proteína G (Gprc6a) 
para estimular a produção de testosterona. 
 
Controle da função celular de Leydig por outros tipos de células 
testiculares 
Como aludido anteriormente, o desenvolvimento e a função das células 
de Leydig dependem criticamente de outros tipos de células testiculares, 
incluindo as células Sertoli-, germinal, macrófagos e mióides peritubulares. Em 
particular, um corpo significativo de evidências se acumulou a partir de estudos 
em roedores para sugerir que os túbulos seminíferos influenciam o número de 
células de Leydig, a maturação e a produção de testosterona. Estes dados 
emergem de várias abordagens experimentais em que foram demonstradas 
alterações na função das células de Leydig, incluindo o knockout ou a 
superexpressão do receptor de andrógeno ou outros genes de sinalização em 
células de Sertoli, interrupção temporária da espermatogênese via tratamento 
antagonista ou tóxico ou tratamento térmico, ou ablação aguda de Sertoli ou tipos 
de células germinativas para estudar mudanças globais na função das células 
de Leydig. Coletivamente, esses dados mostram que as células de Sertoli 
suportam o desenvolvimento e a sobrevivência das células de Leydig em adultos, 
recrutando e mantendo seus progenitores e regulando a função esteroidogênica. 
Estas conclusõessão apoiadas por observações de danos testiculares 
unilaterais, como o induzido por criptorquidismo ou ligadura do ducto eferente, 
em que as células de Leydig do testículo com dano espermatogênico mostram 
uma capacidade aumentada de biossíntese de testosterona e uma diminuição 
no número de receptores de LH. Em contraste, as células germinativas parecem 
ter pouco impacto direto na expressão gênica das células de Leydig na idade 
adulta, embora as células germinativas pós-meióticas tenham um grande 
impacto na expressão gênica das células de Sertoli. 
Embora mecanismos semelhantes sejam difíceis de identificar no ser 
humano, reconhece-se que níveis elevados de LH e baixas concentrações de 
testosterona, indicativos de comprometimento da função das células de Leydig, 
são encontrados em 15-20% dos homens com insuficiência grave de túbulos 
seminíferos. Outro suporte para o conceito de que o estado de espermatogênese 
pode afetar a função das células de Leydig em homens surgiu dos estudos de 
Andersson et al, que mostraram que concentrações mais baixas de testosterona 
e estradiol estavam presentes, e acompanhadas por níveis mais altos de LH 
níveis em homens inférteis. Eles concluíram que isso pode refletir uma extensão 
da disgenesia testicular para afetar a esteroidogênese ou, alternativamente, 
pode resultar de interações entre os compartimentos nos testículos. Há também 
um apoio crescente ao conceito de que fatores ambientais, como os ftalatos, são 
capazes de influenciar a função das células de Leydig. A exposição in utero de 
ratos ao di (n-butil) ftalato durante a janela de programação de masculinização 
na vida fetal demonstrou causar disgenesia testicular focal como expressa por 
agregação de células de Leydig e túbulos seminíferos malformados. Essas 
características estavam ligadas a níveis de testosterona intra-testicular 
comprometidos e a uma diminuição da distância ano-genital, um marcador 
emergente de ação androgênica deficiente no útero. 
Evidência convincente existe para demonstrar que outras células 
intersticiais também podem afetar a função das células de Leydig. Em particular, 
quando os macrófagos testiculares residentes estão ausentes, as células de 
Leydig não se desenvolvem normalmente, enquanto os macrófagos ativados 
suprimem a esteroidogênese das células de Leydig. A ação androgênica via 
receptor de andrógeno de células mioides peritubulares também é essencial 
para a diferenciação e função normal das células de Leydig adultas. A natureza 
dos fatores e mecanismos moleculares envolvidos na comunicação intercelular 
entre as células de Leydig e os vários outros tipos de células testiculares 
permanece desconhecida. 
PAPEL DAS CÉLULAS MIOIDES PERITUBULARES 
Externa à membrana basal do túbulo seminífero, existem várias camadas 
de células miofibroblásticas modificadas denominadas células mióide 
peritubulares (PMCs). As PMCs são contráteis e são responsáveis pelas 
contrações irregulares dos túbulos seminíferos que impulsionam o fluido dos 
túbulos seminíferos e liberam os espermatozoides através da rede tubular até o 
testículo da rete. A contratilidade do PMC é estimulada por vários fatores 
incluindo endotelina, prostaglandina F2 alfa e angiotensina. Essas contrações 
estão associadas a mudanças dramáticas na forma do PMC e em suas redes de 
actina do citoesqueleto. Os PMCs e as células de Sertoli contribuem para a 
composição da membrana basal que envolve os túbulos seminíferos. As PMCs 
também produzem vários fatores de crescimento, como a ativina A e fatores de 
crescimento derivados de plaquetas, que podem influenciar a função de outras 
células testiculares. 
Sabe-se há muito tempo que os CGPs influenciam a função das células 
de Sertoli e a expressão de proteínas, e a presença de células de Sertoli é 
necessária para o desenvolvimento e função normais da PMC. Os PMCs 
influenciam o número de células de Sertoli, função e capacidade de suportar o 
desenvolvimento de células germinativas, como revelado por estudos em 
camundongos sem expressão de receptores de andrógenos em PMCs. Este 
modelo também revelou que os PMCs influenciam o desenvolvimento de células 
de Leydig e a esteroidogênese. Outros estudos em camundongos transgênicos 
revelam que um receptor de R-espondina, LGR4, é seletivamente expresso em 
PMCs, participa da sinalização de Wnt / β-catenina e é necessário para o 
desenvolvimento de células germinativas durante a meiose. Os PMCs, sob a 
influência do androgênio, secretam o fator neurotrófico derivado da linhagem de 
células gliais (GDNF), necessário para a manutenção do nicho de células-tronco 
espermatogônias. Portanto, é claro que as PMCs modulam a espermatogênese 
através da regulação do desenvolvimento e função de Leydig, Sertoli e células 
germinativas. 
 
O REGULAMENTO DA ESPERMATOGÊNESE 
Muitos estudos nos últimos 30 anos focaram na regulação endócrina da 
espermatogênese. É claro que as gonadotrofinas LH e FSH são necessárias 
para a iniciação e manutenção da espermatogênese quantitativamente normal. 
A LH tem como alvo as células de Leydig para estimular a biossíntese de 
andrógenos, e os andrógenos resultantes (testosterona e seus metabólitos de 
androgênio) atuam sobre receptores dentro do epitélio seminífero para estimular 
e apoiar a espermatogênese. A FSH tem como alvo receptores nas células de 
Sertoli diretamente para apoiar a espermatogênese. No entanto, os papéis de 
outros fatores endócrinos, como a vitamina A e seu metabólito ácido retinóico, 
estão surgindo. Embora tanto os andrógenos quanto o FSH sejam necessários 
para a espermatogênese ideal, a espermatogênese depende da produção local 
de fatores de crescimento, moléculas de sinalização e outros mecanismos 
intrínsecos. 
 
Regulação do Desenvolvimento e Função das Células de Sertoli 
A complexidade da estrutura e função da célula de Sertoli é refletida na 
complexidade de sua regulação. 
A população de células de Sertoli é especificada no testículo embrionário, 
sob a influência de fatores determinantes do sexo masculino, como Sry e Sox9. 
As células embrionárias de Sertoli, recém-especificadas, envolvem e formam 
estruturas de cordão seminífero ao redor de células germinativas primordiais. A 
expressão da enzima de degradação do ácido retinóico Cyp26b1 e outros fatores 
pelas células de Sertoli iniciais (E12.5 no ratinho) controlam a especificação de 
células germinais primordiais para se comprometerem com a via masculina da 
expressão do gene e da meiose. As células de Sertoli proliferam e impulsionam 
o alongamento do cordão seminífero tardiamente no desenvolvimento 
embrionário; este processo é dependente da sinalização da ativina A das células 
de Leydig para as células de Sertoli. 
As células de Sertoli proliferam no final da vida fetal e antes da puberdade. 
Antes da puberdade, a saída de células de Sertoli de uma fase de maturação 
proliferativa imatura para uma fase de maturação não proliferativa representa 
uma importante decisão de destino celular que resulta no estabelecimento da 
população de células adultas de Sertoli. Modificações experimentais que 
interferem com esses períodos de proliferação e maturação de células de Sertoli 
podem afetar o tamanho final e a produção espermatogênica do testículo adulto; 
períodos prolongados de proliferação de células de Sertoli aumentam o tamanho 
dos testículos, enquanto que a interrupção prematura da proliferação e entrada 
na fase de maturação resulta em testículos menores (por exemplo. Vários fatores 
atuam como mitógenos para a proliferação imatura de células de Sertoli, 
incluindo FSH, hormônio tireoidiano e fatores de transcrição, como os genes 
Dmrt1 e Rhox, e vários outros genes