Resistência Insulínica e Diabetes

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RESISTÊNCIA INSULÍNICA (MEDUESPI 35 + 39)
· A resistência insulínica completa do receptor é uma situação que não existe na prática médica, é uma situação inviável. Então, na resistência insulínica de um modo geral, a primeira peculiaridade é que a resistência não vem do receptor, ela vem mais é dos sinalizadores dentro das células (os passos seguintes à ligação do receptor). Segunda peculiaridade é que o meio ambiente pode influenciar em melhorar ou piorar a resistência. Qual o perfil de paciente que tem maior resistência? O obeso! Ele tem um fator ambiental que vai aumentar a resistência à insulina, que é o alto consumo calórico. Então, sabe-se que a resistência insulínica acarreta uma menor captação de glicose em todas as células que consomem glicose.
· Conclusão imediata do gráfico: Que os obesos produzem uma quantidade maior de insulina, para manter o mesmo nível de glicose, ou seja, é um caso de resistência em um obeso não diabético. Esses pacientes não são iguais fisiologicamente, pois são iguais do ponto de vista glicêmico, mas não do ponto de vista insulínico. Esse paciente deve ser tratado, pois há muitas variações fisiológicas, mesmo tendo os níveis normais de glicemia, devido à produção aumentada de insulina, que com o passar do tempo vai diminuir (disfunção das células beta do pâncreas). E que tipo de diabetes esse paciente vai desenvolver? Tipo 2! Conclusão imediata: O diabetes tipo 2 não aparece repentinamente, logo, o diabetes tipo 1 tem uma apresentação rápida, mas a apresentação do diabetes tipo 2 é insidiosa. 
· Nesse gráfico tem uma coisa muito bonita na glicemia. Qual a diferença do normal para o obeso? O pico do obeso tá maior, mas em que parte do dia você observa uma discrepância maior? De meia noite para frente, que é o horário que o paciente geralmente está dormindo, dessa forma, conclui-se a ausência de deiscência noturna da glicemia no paciente obeso. E porque a glicemia dele faz é subir quando ele está dormindo? Porque ele contra regula; de madrugada a gente tem secreção de cortisol e hormônio do crescimento (GH), principalmente; então de um modo geral, como eu falei na aula passada, os eixos influenciam outras vias metabólicas, e as mais influenciadas são as vias do colesterol e da glicose. Dessa forma, os Hormônios que aumentam a glicose: GH, cortisol, catecolaminas, glucagon, aldosterona.
· Clamp euglicêmico hiperinsulinêmico
· O padrão-ouro para se avaliar a resistência insulínica é a infusão de insulina, até se atingir uma determinada concentração de insulina circulante (em geral 100 mU/ml). Uma vez atingida esta concentração, a quantidade de glicose exógena necessária para manter normoglicemia (80-90 mg/dl) durante um período mínimo de 2 horas de hiperinsulinemia corresponde à medida da sensibilidade à insulina. Nestas condições, a insulina endógena é suprimida, o estado de equilíbrio dinâmico da glicemia plasmática e os níveis de insulina são mantidos e a quantidade de glicose infundida reflete diretamente a quantidade de glicose utilizada de modo dependente de insulina. Esta técnica é conhecida como "clamp euglicêmico hiperinsulinêmico". O objetivo do teste é saber quantos gramas de glicose cada paciente precisa na mesma infusão fixa de insulina pra ficar com a mesma glicemia. Aquele que precisar de mais glicose ele é mais sensível. Então, a captação de glicose é a metodologia do exame. 
· Índice de HOMA
· O HOMA é um modelo matemático que prediz a sensibilidade insulínica (SI) pelas simples medidas da glicemia e da insulina no jejum e tem boa correlação com o método do clamp euglicêmico hiperinsulinêmico, considerado padrão-ouro na medida da SI. Assim, mostra-se como valiosa alternativa às técnicas mais sofisticadas e trabalhosas na avaliação da RI em humanos, como o método descrito por Bergman. Em nosso meio, encontramos o valor de corte para o diagnóstico da RI quando o Homa-IR for maior que 2,71. Embora também não utilizado na prática clínica, o método mais utilizado em estudos é o índice de resistência de HOMA, que consiste na dosagem em jejum da glicemia e da insulina. A partir daí se pode gerar uma fórmula que permite o cálculo da resistência à insulina (HOMA- IR). Então, esse índice chamado HOMA é uma relação mais fácil do que fazer o CLAMP, que é um procedimento experimental, e dá pra avaliar e comparar diferentes pacientes pela relação diretamente proporcional entre o produto da glicose e da insulina. 
· O que impede hoje de ter obesidade mórbida é o diabetes. Ou ele fica mórbido ou ele fica diabético. Um obeso mórbido é muito sensível à insulina. E só pode quem tem genética, e a genética é porque ele é muito sensível. No paciente com diabetes, se a glicose for aumentando o que vai acontecer com o peso dele? Diminui. Os sintomas clínicos TÍPICOS: polidpsia, poliúria, polifagia, perda de peso. Ele vai perder peso. Quem aumenta peso sem mudar o exame tem o caminho para mórbido.
· O que é sensibilidade nesse sentido? O que acontece? Você come e bota glicose para dentro das células, estoca no fígado, tecido muscular e tecido adiposo. Você transforma em triglicérides e deposita, como também glicogênio no fígado e músculo. Você estoca, porque a insulina é um hormônio anabolizante. Então a medida que vou comendo, vou guardando. Quando eu for guardando o que vai acontecendo com a resistência? Vai aumentando. Então para eu não ficar diabético segundo o gráfico que eu mostrei? Secreta mais insulina. O que é o diabetes? Tentando compensar a resistência com hiperinsulinemia, não consegue, e a glicose não entra então ele faz hiperglicemia e entra no critério de diabetes.
· O diabetes vai acontecer no eixo cartesiano com três variáveis: no eixo “x” é a composição corporal, “y” a idade e a outra variável é a genética (história familiar). Dessa forma, quem tem parente de 1º grau diabético, posso dizer quase 100% que nunca conseguir ficar mórbido. Então se o cara dia assim: eu tenho parente de 1º grau diabético. O IMC dele tem que diminuir pra não ficar diabético, pois ele já possui a genética para isso. Agora você vai ter um padrão do diabetes tipo 2. Não tem diabético na família, pra ele ter diabetes tem que aumentar o vetor idade e peso. Então tem dois tipos de pacientes diabéticos: o que quer ter e o que faz esforço para ter. Se tem pouca genética a base do tratamento é prioritariamente dieta e exercício. Já quando o paciente tem muita genética, dificulta o controle da diabetes.
· Só temos três tratamentos para o diabetes: dieta, exercício e antidiabéticos orais/insulina. Se o paciente encontra-se com pouca genética o tratamento deverá ser dieta e exercícios. Um erro dos médicos é quando o paciente tem muita genética e o aconselhamento é que a culpa do descontrole é dele, de seus hábitos. Então na anamnese temos que avaliar esses parâmetros. Quanto mais genética o paciente tiver, mais ele precisará dos médicos; quanto menos genético for, ele precisará mais do educador e da nutricionista. Em relação ao IMC: nem tanto devemos melhorar o IMC, o que realmente é necessário é que ele melhore a composição corporal. Isso ocorre por conta das desproporções o cálculo do IMC (exemplifica através dos indivíduos musculosos, que terão IMC alto, todavia em tecido “bom”). 
· As provas de laboratório (glicemia, por exemplo) comprovam a reeducação da composição corporal, de modo que se o paciente ganha massa “ruim”, elas estarão alteradas para fora dos limites desejados. Portanto, fica claro o papel da nutrição, visto que a atividade física desacompanhada de orientação nutricional pode levar a piora do quadro; o paciente engorda e as taxas se alteram. Então se você pegar uma mãe obesa, com síndrome metabólica, com historia de diabetes tipo 2, o feto vai crescer, na verdade ele ta sofrendo igual a esse aqui que tem hiperinsulinemia porque ta obeso, só que nesse outro caso a hiperinsulinemia não vem dele, e sim da mãe, é o impriting genético. Dizem na literatura que isso é capaz de mudar o perfil de expressão do DNA do filho, ele podia ate não terum perfil de expressão tão forte para diabetes, mas o fato da gravidez estar fisiologicamente alterada, faz com que ele aumente a tendência a ter diabetes tipo 2, só pelas circunstancias especificas da gravidez. 
· Cirurgia bariátrica 
· A cirurgia de redução de estômago não cura o diabetes tipo 2, mas ajuda no controle. Quando uma pessoa faz cirurgia bariátrica, há no estômago uma redução da grelina, hormônio que estimula a fome e a saciedade. Com isso, a fome também diminui. O estômago, reduzido pela cirurgia, não consegue digerir o alimento, que acaba chegando praticamente intacto e mais rápido ao intestino. A chegada mais rápida promove uma liberação de diversos hormônios, entre eles o GLP1. Esse hormônio age sobre o pâncreas, que, por sua vez, passa a produzir mais insulina. Com mais insulina, o corpo consegue colocar mais açúcar para dentro das células. Com isso, o açúcar no sangue diminui. Além disso, com a redução do tecido adiposo (órgão endócrino), diminuem também as substâncias inflamatórias que bloqueiam a ação da insulina na célula. Assim, quando a pessoa emagrece, a insulina age melhor.
Síndrome plurimetabólica
· Prevalência: estudo NHANES III -> 24% em homens e 23,4% em mulheres nos EUA;
· Coorte com pacientes com Doença CV aterosclerótica: 46%; 41% em pacientes com DAC.
· Pacientes com Diabetes Tipo 2:
· 63,2% conforme a definição da NCEP ATP.
· Então o termo resistência insulínica, aplicado na clinica, se transforma em síndrome plurimetabolica. A síndrome metabólica e a resistência à insulina não são sinônimos, embora ambas se correlacionem ao risco cardiovascular aumentado e com o aumento da incidência do diabetes mellitus, a importância da sua detecção precoce é a oportunidade da prevenção primária de eventos cardiovasculares. Os critérios diagnósticos da síndrome metabólica utilizados pelo NCEP ATP III se apresentam com excelente especificidade para detecção da resistência à insulina, porém com baixa sensibilidade, quando se adota apenas um ou dois em vez de três variáveis se aumenta à sensibilidade, porém com prejuízo da especificidade. Critérios para o diagnóstico da síndrome metabólica pela NCEP ATP III: a associação de pelo menos três dos critérios abaixo.
· Se ele tiver 3 dessas alterações destas, ele tem síndrome plurimetabólica. O principal critério que conduz a pessoa ao diabetes seria é a relação entre triglicérides e HDL. Quanto maior o triglicérides e menor o HDL no perfil lipidico da pessoa, mais chance ela tem de desenvolver diabetes. Esse conceito derruba a ditadura do IMC, porque você pode encontrar pessoas com índices de massa corpóreas bem maiores que não tem diabetes, e com índices menores que possuem diabetes, ou seja, possuem uma melhor composição corporal. O lado bom é que a gente consegue convencer a maioria dos pacientes que trazem um exame desses que ele tem que melhorar a composição corporal dele, fazer uma estratégia de mudança de estilo de vida, do contrario ele vai ter diabetes.
· O que a gente chama de resistência insulínica genética é o indivíduo que tem pequenas variações alélicas e variáveis de sinalização destas que dificultam a sinalização. Mas não adianta fazer um estudo molecular de um gene específico porque não irá encontrar a mutação. O DM II é uma doença poligênica, dessa forma, você tem muito mais chances de ter diabetes se seu pai tiver DM tipo 2. As pessoas perguntam “o meu diabetes é genético?”. Todo diabetes é, ora bolas! Todavia o DM tipo II é poligênico e o DM I, alguns antígenos de histocompatibilidade.
· E aqui são os mecanismos moleculares de resistência insulínica:
· Em diversos modelos animais de resistência insulínica como obesidade, diabetes e gravidez, demonstrou-se uma menor fosforilação de IRS1 e IRS2, associado a menor ativação da enzima PI3-quinase, em fígado e músculo.
· Mesmo problema ocorre como o aumento de catecolaminas e angiotensina II.
· Camundongos transgênicos sem IRS1 (knock-out para IRS1) possuem padrão típico de síndrome plurimetabólica com todos os seus componentes.
· A resistência insulínica vai fazer com que a produção de glicose hepática aumente, captação diminua e altere a secreção de insulina (resulta em hiperglicemia). Com isso, vai haver maior glicogenólise, maior gliconeogênese e maior lipólise. A insulina é um hormônio anabolizante. Logo, a deficiência de sua ação vai fazer uma ação catabólica. Ele vai queimar as suas reservas, e isto é a característica clínica do paciente diabético: o emagrecimento. Por que ele emagrece? Porque perde massa muscular, quebra tecido adiposo e principalmente devido a desidratação pela diurese osmótica. Isso acontece mais rápido na DM tipo I porque ele perde a secreção de insulina e isto acontece muito rapidamente. 
· Tecido adiposo como órgão endócrino
· Uma peculiaridade da RI é que o indivíduo engorda, tem resistência e desenvolve diabetes, assim, quando um indivíduo começa a engordar, o aumento do tecido adiposo faz com que algumas substâncias que estão nele prejudiquem a ação da insulina. O principal destes mecanismos é o aumento de proteínas inflamatórias (IL-6, TNF-alfa). Então hoje a RI está intimamente relacionada ao conceito de inflamação. 
· A gordura saturada tem a capacidade de mexer mais na composição do tecido adiposo que o próprio açúcar. Você tem proteínas inflamatórias; você muda as enzimas que atuam principalmente no metabolismo dos triglicerídeos, o que ocasiona hipertrigliceridemia; muda os níveis de plasminogênio ativado (PAI-1), que é uma substância importante no mecanismo contra trombogênese; Dessa forma, essas mudanças no tecido adiposo favorecem à Tríade de Virchow 1) estase; 2) lesão no endotélio e 3) hipercoagulabilidade). Logo, há mais eventos trombóticos, o que explica porque de modo geral os diabéticos têm mais infartos e derrames.
· PAI-1: é o regulador mais importante do sistema fibrinolitico, se ligando e rapidamente inibindo os ativadores do plasminogenio que modulam a fibrinólise endógena, sendo que por estar alterada existe um risco de aterosclerose e trombose, particularmente das coronárias.
· Por isso que em obesos com COVID é feito enoxaparina (Clexane) para melhorar o prognóstico, visto que a inflamação aumenta o PAI-1, assim havendo ainda mais risco de trombose em obesos.
· Angiotensinogênio: a produção do angiotensinogenio é regulada pelos glicocorticoides. As enzimas necessárias para a clivagem do angiotensinogenio em angiotensina I e a sua conversão a angiotensina II são também produzidos no adipocito. A angiotensina II estimulando a produção da prostaciclina, estimula a diferenciação dos pré-adipocitos a adipocitos. A angiotensina II também poderá induzir a aumento da pressão arterial em obesos.
· Adiponectina: proteína colágeno-simile, é específica e abundantemente expressa no tecido adiposo (com predomínio na gordura visceral) sendo detectada no plasma. Está diminuída na obesidade, diabetes tipo 2 e moléstia coronariana sendo o nível de redução relacionado a resistência insulínica. Doses fisiológicas em camundongos determinou aumento da oxidação de ácidos graxos e redução dos triglicérides, levando a uma redução da resistência insulínica.
· Resistina (de resistência à insulina): o tecido adiposo secreta uma proteína rica em serina-cisteína chamada resistinina. Esta proteína é mediadora da resistência insulínica associada à obesidade e sua expressão é suprimida pelas TZDs.
· TNF-alfa: Os níveis quatro vezes superiores foram observados em humanos obesos insulinorresistentes em comparação com seres humanos saudáveis. Esta citocina poderia ser um marcador precoce do estado inflamatório predisponente ao desenvolvimento da síndrome metabólica durante a infância.
· Interleucina 6 (IL-6): seus níveis são proporcionais à massa de gordura. TNF-alfa induz a produção de IL6 pelo adipócito (mais no tecido visceral que subcutâneo). A IL6, em conjunto com o TNF-alfa, vai aumentar o afluxo de ácidos graxos ao fígado resultando em aumento da produção hepática de triglicéridescontribuindo para a hipertrigliceridemia associada a gordura visceral.
· Com a evolução, a prioridade era evitar a hipoglicemia, então quase todos os hormônios são hiperglicemiantes (Glucagon, GH, Cortisol, Aldosterona, catecolaminas) enquanto que somente a insulina é hipoglicemiante (um pouco, também, a testosterona, indiretamente, pois ela aumenta a massa muscular, e isso aumenta a captação de glicose).
· Todas as situações clínicas que você tem algum nível de contrarreguladores, você pode ter diabetes, isoladamente as doenças que aumentam contrarreguladores em diabetes:
· ACANTOSIS NIGRICANS
· É uma anormalidade cutânea caracterizada por hiperpigmentação cutânea, papilomatose e hiperceratose. Pode ocorrer em qualquer parte do corpo: pescoço, axila, fossas antecubital e poplítea, peri-umbilical. É importante destacar que 40% das mulheres com acantosis apresentam diabetes mellitus. Em quase 100% das vezes ta relacionado à resistência insulínica. Apenas em algumas vezes, como nas síndromes paraneoplásicas você pode ter acantose não associada à resistência, o que é uma situação muito rara.
· A Acantose Nigricans pode ser associada também com algumas síndromes e/ou disfunções hormonais, tais como:
· Síndrome do ovário policístico: essa condição afeta a forma de trabalhar dos ovários, o que acaba causando em períodos menstruais irregulares, infertilidade, acne e ganho de peso;
· Síndrome de Cushing: sintomas como ganho de peso, manchas negras e estrias são causados pelo alto nível do hormônio cortisol no corpo;
· Acromegalia: condição que faz com que haja um aumento significativo da secreção do hormônio do crescimento, causando um crescimento excessivo de diversos tecidos do corpo;
· Hipotireoidismo: acontece quando glândula tireoide não produz hormônio o suficiente, ocasionando sintomas como ganho de peso e cansaço.
· SÍNDROME DE BERARDINELLI-SEIP (Diabetes Lipoatrófico):
· Lipodistrofia é uma doença que a pessoa nasce sem tecido gorduroso subcutâneo, ausência de adipócitos funcionais (dificulta a captação de glicose, visto que é captada no fígado, músculos e tec. adiposo). A síndrome de lipodistrofia congênita generalizada aumenta as chances de resistência insulínica, é considerada a pior situação de resistência à insulina e possui relação com a diabetes tipo II.
· “É como se fosse um diabetes tipo II “puro”, com resistência insulina completa no tecido adiposo”
· Caracteristicas fenotípicas: A fáscies desse paciente parece com acromegalia, pavilhão auricular espessado, espessamento dos lábios, prognatismo da mandíbula, bossa nas pálpebras, sulco nasolabial acentuado e acantose (resistência severa). Possuem um crescimento esquelético e ósseo aumentando semelhante à fisiopatologia da acromegalia porque esta aumenta GH, que vai aumentar IGF-1 e nessa doença a hiperinsulinemia é exagerada que atua como fator de crescimento, estimula também. Nos pacientes com resistência e, portanto, com hiperinsulinemia, ocorre a ligação da insulina aos receptores de IGF-1 que promovem o aumento do crescimento e da diferenciação celular, associados à maior secreção de GH.;
· Anormalidades metabólicas
· Hiperlipidemia – hipertrigliceridemia - ↑ pré-β - lipoproteínas e quilomícrons ↓ [HDL]
· Hipertensão arterial
· Diabetes mellitus tipo 2 – aparece durante os anos de puberdade
· Mulheres: clitoromegalia, cistos de ovário, oligomenorréia ou amenorreia – comuns após a puberdade e fertilidade reduzida (quadro hiperandrogênico severo)
· Apetite voraz
· Esteatose com hepatomegalia (probabilidade de evolução para esteato-hepatite e cirrose) 🡪 Aumento dos níveis das transaminases (TGO e TGP).
· INFLAMAÇÃO E RESISTÊNCIA INSULÍNICA
· Resistência insulínica tem inflamação e isso explica a relação entre inflamação, resistência e disfunção da célula beta, muito importante na última década. Antigamente o diabético tipo 2 era encarado como se só tivesse a resistência. Atualmente sabe-se que o diabético tipo 2, em pouco tempo, já tem disfunção da célula beta. Caráter patológico da doença = disfunção + resistência. Foram lançados vários medicamentos (secretagogus) para bloquear a apoptose da célula beta como os agonistas de GLP-1 (victoza, liraglutida) que estimulam a secreção de insulina, além disso, o GLP-1 inibe a secreção do glucagon. Além de dar remédios para melhorar a sensibilidade, damos remédio para melhorar a função da célula beta.
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· Aqui é um exemplo do que é a função da célula beta, aqui mostra as refeições (café, almoço e jantar) de vários pacientes. Aqui é uma pessoa normal. Aqui é a secreção de insulina durante a refeição de diferentes pacientes diabéticos. É como se um tivesse o ECG com ritmo sinusal e outro com FA. Ele pode até ter insulina, mas ela não é fisiológica, você tem uma fase rápida de liberação de insulina, depois uma fase menor, mas você responde rapidamente com picos quando você ingere carboidrato e aqui indivíduo não, é só um traçado. Então o DM tipo 2 é resistência com disfunção de células beta pelos motivos explicados. Os pacientes com pior prognóstico: síndrome metabólica, inflamação, com menor peso e menor idade. 
· Critérios para o diagnóstico
· A glicemia normal é até 100. Acima de 126 é diabético. Entre 100 e 125 ele é pré-diabético, o que chamamos IFG (impaired fasting glucose), tem intolerância à glicose no jejum. Nesse caso, esses pacientes são indicados a realizarem a curva glicêmica com 75g de glicose: glicemia com 2 horas maior ou igual a 200, ele é diabético. O normal é abaixo de 140. Se ele ficar entre 140 e 200 o paciente é considerado pré-diabético, IGT (impaired glucose tolerance), assim tanto se ele for IFG ou IGT ele é pré-diabetes. Além disso, se um indivíduo independente de estar ou não em jejum colhe qualquer glicemia e da maior ou igual a 200 e tem sintomas típicos ele é diabético. E se ele tiver a hemoglobina A1C, que é um exame que traz a média da glicemia nos últimos 90 dias maior ou igual a 6,5, segundo ADA (associação americana de diabetes) ele é diabético. Então são 4 critérios, necessita de 2 para o diagnóstico.
· Pergunta: Só faz uma vez o exame?
· Geralmente todos os critérios você tem que ter uma segunda dosagem. Por exemplo, glicemia de jejum fez uma, só confirma diabetes se ele fizer outra. Na curva glicêmica (só realiza quando a glicemia de jejum ficou entre 100 e 125), não há necessidade de repetir, hemoglobina A1C não tem necessidade de ele repetir. Se ele tiver sintomas típicos com glicemia maior que 200 também não temos necessidade de repetir, então só na glicemia de jejum você deve repetir. 
· Tratamento
· Pessoas com hiperglicemia intermediária (glicemia de jejum entre 110 mg/dl e 125 mg/dl, e duas horas pós-carga de 140 mg/dl a 199 mg/dl) são consideradas pré-diabetes. Nesses casos, pelo seu maior risco de desenvolver a doença, deverão ser orientadas para prevenção do diabetes.
· No caso de obeso com glicemias normais, mas que já possuem resistência a insulina (hiperinsulinêmico), esse paciente deve ser tratado, pois há muitas variações fisiológicas, mesmo tendo os níveis normais de glicemia, devido à produção aumentada de insulina, que com o passar do tempo vai diminuir (disfunção das células beta do pâncreas). E que tipo de diabetes esse paciente vai desenvolver? Tipo 2!
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