Aula 3, Classificação e diagnóstico do DM

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Aula 3, MEDUESPI 35+39, JV
Classificação e Diagnóstico de DM
· DM é um grupo de doenças metabólicas caracterizado por hiperglicemia, resultado de defeitos da secreção de insulina, ação da insulina, ou ambos.
· Hiperglicemia Crônica está associada à disfunção de vários órgãos, especialmente nos olhos, rins, nervos, coração e vasos sanguíneos.
· Poliúria, Polidipsia e Emagrecimento (também polifagia, mas não está nos critérios da ADA, professor pensa que é porque não é muito quantificável), associado a qualquer glicemia randômica ao longo do dia acima de 200.
· Ação da insulina:
· Pode estar comprometida porque o pâncreas não secreta bem ou o tecido periférico não processa bem.
· Fígado: estimula síntese de glicogênio;
· Músculo: inibe a proteólise (gliconeogênese);
· Tecido adiposos: estimula a síntese de triglicérides a partir de ácidos graxos.
 
· Defeitos metabólicos na ação da insulina:
· Fígado: produção hepática de glicose aumentada;
· Tecido muscular e adiposo: captação de glicose diminuída;
· Epidemiologia:
· 5% da população geral;
· 6% da população dos EUA;
· No mundo: 250 milhões em 2020, 300 milhões em 2025.
· Tipos principais:
· DM 1= 10%:
· 0,3% da população caucasiana, 10-16 casos/100.000 hab./ano
· DM 2= 90% 
· Com o aumento da idade, aumenta a prevalência (professor mostrou um gráfico – de 1998, dos EUA – comparando a prevalência entre algumas etnias, mostrando que pessoas brancas têm menos, enquanto indivíduos com um padrão mais indígena, negro, latino, têm mais DM).
· Prevalência:
· DM 1:
· Padrão genético de herança:
· Mais em indivíduos caucasianos, bem dependente HLA.
· Raro em afrodescendentes, indígenas...
· Concordância de DM 1 entre gêmeos monozigóticos: 25-50%;
· Risco de DM1 em parente de primeiro grau: 5-10% (0,4% na população geral)
· DM 2:
· Padrão genético de herança:
· Concordância de DM 2 entre gêmeos monozigóticos: 50-90%
· DM 2 na infância:
· Estudo nos EUA: 682 casos novos de 1994-1999.
· 86% tipo 1; 14% tipo 2.
· Classificação etiológica:
· DM tipo 1: destruição da célula beta, usualmente levando à deficiência absoluta de insulina.
· Imune
· Idiopática (auto-anticorpos negativos)
· DM tipo 2: varia desde predomínio de resistência insulínica até deficiência de secreção com resistência periférica
· Outros Tipos específicos:
· Defeitos genéticos de secreção (doenças heranças monogênicas): MODY
· Defeitos na ação da insulina:
· Resistência insulínica tipo A, Leprechaunismo, Diabetes Lipoatrófico (mais comum).
· Doenças do pâncreas exócrino:
· Pancreatite, neoplasia, hemocromatose;
· Endocrinopatias:
· Acromegalia (GH), Cushing (cortisol), Feocromocitoma (catecolaminas), Hipertireoidismo, Síndrome dos Ovários Policísticos, Glucagonoma, Somatostinoma, Aldosteronoma.
· Síndromes genéticas associadas à diabetes:
· Down, Klinefelter, Turner, Wolfram, Ataxia de Friedrich, Síndrome de Laurence-Moon-Biedl, Distrofia miotônica, Porfiria, Prader-Willi.
· DM gestacional: diabetes diagnosticado no segundo ou terceiro trimestre da gravidez, que não estava presente prévio à gestação
· Após o parto, pode normalizar ou continuar a DM, sendo, então, DM tipo 2.
· Diagnóstico clínico do diabetes:
· Depende da glicemia, quanto maior, piores os sintomas;
· Pode ser assintomático;
· Sintomas clássicos:
· Poliúria, polidipsia, polifagia, excesso de peso, perda de peso (DM1 é mais rápido, perde muito peso em 1 mês), dores em MMII, cetoacidose (DM 1), estado hiperosmolar (DM 2)
· Sintomas gerais:
· Visão turva, feridas que não cicatrizam, parestesias em MMII, fadiga, infecções de repetição, vulvovaginite, balanopostite, acantosis nigricans.
· No diagnóstico, alguns já possuem complicações microvasculares:
· 20% já possuem retinopatia;
· 10% já possuem nefropatia;
· Não se encaminha uma criança recém diagnosticada com DM 1, encaminha-se somente quando há 5 anos da doença ou quando a criança entrar na puberdade, o que vier primeiro.
· (P. ex.: Se começou com 5 anos, avalia com 10; se começou com 10 anos e entrou na puberdade com 12, avalia aos 12)
· Na DM 2 deve haver avaliação no momento do diagnóstico (professor diz que não faz isso imediatamente, inicialmente passa as recomendações da dieta, dos exercícios, devido ao impacto psicológico do diagnóstico e os possíveis empecilhos/ custos nos exames).
· Acantosis nigricans
· Anormalidade cutânea caracterizada por hiperpigmentação, papilomatose e hiperceratose.
· Pode ocorrer em qualquer parte do corpo: pescoço, axila, fossas antecubital e poplítea, peri-umbilical.
· Mulheres com Acantosis -> 40% têm DM.
· Resistência insulínica -> Diabetes.
· Diabetes Tipo 1:
· “Diabetes insulino-dependente” ou “Diabetes juvenil”
· Destruição da célula B usualmente levando a deficiência absoluta de insulina
· Insulinite + autoanticorpos
· Anticorpos positivos (85-90% no diagnóstico) (na maioria das vezes desnecessários, visto que são caros e você já sabe que um indivíduo com clínica de DM1 vai ter esses exames positivos. So fazer se há dúvida, como investigação num adulto):
· Anti-GAD65 (descarboxilase do ácido glutâmico);
· Anti-ilhota (ICA);
· Anti-insulina (IAA);
· Anticorpo anti-tirosina fosfatase:
· Anti-IA-2;
· Anti-IA-2Beta;
· Associação com HLA-DRB1, DQA1, DQB1.
· A incidência em Coreanos é 1/10 dos EUA -> sugere que os alelos HLA dos pacientes asiáticos associados ao diabetes diferem dos diabéticos caucasianos.
· Quanto mais tipos de anticorpos os parentes de 1º grau (irmãos) do indivíduo têm, mais provável é que ele desenvolva DM 1. 
· Apresentação clínica inicial:
· Diabetes imunomediado ocorre na infância mas pode ocorrer na 8ª – 9ª década de vida
· Cetoacidose
· Modesta hiperglicemia por vários anos (“fase de lua-de-mel”)
· Mudança súbita para hiperglicemia -> cetoacidose.
· Achados sugestivos/ doenças associadas a DM 1 (indivíduo ou parente de 1º grau possui):
· Não obesos;
· Presença de outras doenças autoimunes:
· Doença de Graves (4%)
· Tireoidite de Hashimoto (4%)
· Doença de Addison (0,5%)
· Vitiligo;
· Anemia perniciosa (2,6%)
· Outras:
· Doença celíaca;
· Hepatite autoimune;
· Miastenia Gravis.
· Diabetes Autoimune Latente do Adulto (LADA):
· Clínica compatível com DM tipo 1;
· Idade 25-40 anos;
· IMC < 25 geralmente;
· Antecedente pessoal e/ou familiar de outra doença autoimune;
· Resposta inicial a hipoglicemiante oral;
· Necessária insulinização após curto período de tratamento 
· (Não terá as características típicas de resistência insulínica, então é necessário dosar insulina, peptídeo C e anticorpos);
· Auto-anticorpos positivos:
· Anti-GAD em 9,3% em 1.122 DM tipo 1.
· Defeitos monogênicos da Célula Beta Pancreática:
· MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young):
· Definição:
· Diabetes familiar com idade de diagnóstico precoce (infância, adolescência ou adultos jovens) e modo de transmissão autossômico-dominante (revelado pela presença de três gerações da mesma linhagem afetadas), associado a defeitos no âmbito da secreção da insulina.
· Suspeitar em crianças que não têm perfil de autoimunidade (não há anticorpos) ou de síndrome metabólica.
· Hiperglicemia mas fica em 120, 130, 140 de glicemia, não entra em cetoacidose,
· Estima-se que perto de 5% dos DM 2 e 10% dos DM 1 sejam MODY.
· Tipicamente entre 9 e 13 anos. Geralmente antes dos 25 anos.
· Mínimo ou nenhum defeito na ação da insulina.
· Fenótipo variável conforme mutações encontradas
· Há 8 tipos genéticos de MODY, cada um com suas peculiaridades (JV: decorem os genes, ele cobrou na prova da 38 T.T)
· MODY 1: HNF-4a, cromossomo 20;
· HNF: Fator Nuclear Hepático
· 7-36% dos DM antes de 40 anos. Após 40 – mutações são muito raras
· MODY 2: Glucoquinase (glicose→glicose-6-fosfatase), cromossomo 7;
· Hiperglicemia de jejum leve pré-puberal, estável por longo período;
· Resposta normal ao TTGO;
· Menores complicações micro e macrovasculares que DM 2;
· Mutações < 5% de DM gestacional
· MODY 3: HNF-1a (fator nuclear hepático), cromossomo 12;
· Mais frequente;
· MODY 1 e 3 têm menos HAS, dislipidemia e obesidade que DM 2.
· 4 vezes mais sensível a sulfoniluréias quedemais DM 2.
· Frequente hiperglicemia pós-prandial;
· Apresentação mais tardia que MODY 2;
· 100% diabéticos aos 55 anos;
· Glicosúria positiva em presença de glicemia por volta de 130 mg/dL
· MODY 4: Fator Promotor de Insulina-1 (IPF-1), cromossomo 13;
· MODY 5: HNF-1B, cromossomo 17;
· Doença Renal Cística Bilateral
· MODY 6: NeuroD1, cromossomo 2;
· 7: DNA mitocondrial;
· 8: outros. 
· Diabetes Neonatal: criança desenvolve diabetes dentro de 30 dias do parto.
· Não usam insulina, respondem bem a altas doses de antidiabéticos orais (sulfoniluréias).
· (JV:Cobrou os genes na prova da 38): Gene KCNJ11 que codifica a subunidade Kir 6.2 e o Gene ABCC8 que codifica a subunidade SUR-1 do Canal Katp das células Beta.
· (Há vários outros genes, mas esses foram os que ele destacou na questão)
· Defeitos genéticos com resistência insulínica severa:
· Resistência Insulínica tipo A (mutação no receptor da insulina):
· Idade 10-20 anos;
· Síndrome de Rabson-Menderhall
· Resistência Insulínica tipo B (anticorpo anti-receptor de insulina):
· Idade 30-60 anos;
· Pode apresentar hipoglicemia.
· Diabetes lipoatrófico (resistência por defeitos pós-receptores) (professor ressaltou que esse é o mais importante):
· Berardinelli-Seip Congenital Lipodistrophy (BSCL, Sd. de Berardinelli-Seip);
· Idade de apresentação 10-20 anos;
· Hepatomegalia severa;
· Hipertrigliceridemia severa;
· Características acromegaloides;
· Leprechaunismo (mutação em homozigose no receptor da insulina):
· Mais agressiva apresentação de resistência insulínica;
· Idade de apresentação 0-1 ano;
· Retardo de crescimento intra-utero, lipoatrofia;
· Hepatomegalia severa;
· Acantosis nigricans;
· Morte precoce na infância.
· Critérios Diagnósticos para Diabetes Mellitus:
· Os valores são definidos a partir do ponto que protege o indivíduo de retinopatia (a prevalência de retinopatia começa a aumentar a partir de de 115 mg/dL)
· Vamos decorar os critérios de diabetes. Eu já falei 2, são 4. É comum se confundir na leitura dos critérios por motivos históricos. Inicialmente você pensa na insulina, depois na hemoglobina A1c. Essa hemoglobina A1c é uma subfração da hemoglobina. Então a gente tem a hemoglobina no nosso sangue, dentro das hemácias, sendo 97% de Hb A. Se for feita uma eletroforese mais fina pode-se obter a Hb A1a, A1b e A1c. Todas essas hemoglobinas são ligadas à glicose a partir de uma reação química de glicosilação, porém essa ligações, por sua vez, podem ser reversíveis ou irreversíveis. As ligações que formam a Hb A1c são irreversíveis. Então uma hemácia memoriza a hemoglobina de uma pessoa por 90 a 120 dias. Quando se fala de hemoglobina glicada ou glicosilada, na realidade se está falando de uma dessas 3 Hb, mas se quiser algo mais específico tem que pedir Hb A1c. Os EUA usavam antes de todos no mundo porque tinham a técnica de HPLC para se dosar a Hb A1c. Em Teresina, o equipamento para essa técnica chegou há uns 12 anos. Então não tinha como utilizar a Hb A1c como critério porque não havia a técnica para dosar ela aqui. Um dos outros 2 critérios é o TOTG (Teste Oral de Tolerância à Glicose): ocorre a coleta da glicemia; dá-se 75g de glicose via oral, colhe-se a glicemia novamente depois de 1h e, de novo, após 2h. Se essa glicemia for maior ou igual a 200 mg/dL, a pessoa é diabética. Esse TOTG deveria ser feito em quem estivesse com a glicemia de jejum entre 100 e 126 mg/dL, mas para que eu faria TOTG se atualmente eu tenho a Hb A1c? Não tem mais indicação. O motivo de esse exame estar presente é histórico.
· Valores TOTG:
· Normal < 140 mg/dL
· Sobrecarga: entre 140 e 200 mg/dL
· DM > 200 mg/dL
· Quem é pré-diabético é IFG (Impaired Fasting Glucose – 100 a 125 mg/dL – no jejum) e/ou IGT (Impaired Glucose Tolerance – 140 a 199 mg/dL – na sobrecarga). Um indivíduo com HbA1C entre 5,7 e 6,4% é Pré diabético.
· O 4º critério consiste em uma medida da glicemia em qualquer situação e ela esteja maior que 200 mg/dL, associada a sintomas clínicos típicos (emagrecimento, poliúria, polidipsia e polifagia).
· Em sequência de utilidade no diagnóstico, temos: glicemia de jejum, Hb A1c, glicemia randômica e restritamente a curva glicêmica. Quando se faria a curva glicêmica? Pelo livro seria “aqui”, mas eu não faço. Todo o tratamento de diabetes está montado na meta da glicada, pois você não trata ninguém para repetir um teste de tolerância para ver, mas sim tem que ter uma glicada abaixo de 6,5, estando assim estará sendo bem tratado. Ainda se faz curva glicêmica no diabetes gestacional.
· Esses critérios da glicemia foram definidos independentes de outros exames laboratoriais, pois estes são baseados na epidemiologia. Todo exame laboratorial é definido como anormal ou não de acordo com a curva de Gauss: normal baixo e anormal alto, onde se pegam os valores e se distribuem. Na glicemia é diferente, pois a partir dela se define está anormal quando se aparecem lesões microvasculares. Antigamente, os valores limítrofes eram mais altos, mas foram diminuindo até chegarem aos dias de hoje. Com isso, aumentaram o números de diabéticos, sob as seguintes justificativas: mudanças nos critérios diagnósticos; envelhecimento da população e mudanças nos hábitos. A genética não muda. Além disso, o que pode estar por trás é a autoimunidade, pois a DM1 está sempre “acompanhando” a DM2 e é onde mora o perigo, pois tem a epigenética, em que o ambiente interfere na genética partindo do pressuposto que um fator nutricional está “criando” um padrão autoimune maior. Ou seja, talvez as pessoas não estejam tendo mais diabetes porque estão engordando, mas sim porque podem estar tendo mais autoimunidade induzida por fator ambiental, mesmo sem saber qual é.
· Critérios para buscar diabetes/pré-diabetes em adultos assintomáticos:
· Adultos com sobrepeso ou obesidade (IMC> 25 ou >23 em asiáticos americanos) com um ou mais dos seguintes fatores de risco:
· Parente de primeiro grau com diabetes (PRINCIPAL!) 
· “quem tem um parente de primeiro grau com diabetes é aquele que eu brinco no consultório, tem que se matricular na academia, tem que malhar a vida toda pra não ser diabético [...] tem que ficar maromba, ficar igual a bombadim, ficar buchudim num dá” (ARAÚJO, ROGÉRIO SANTIAGO, 2021)
· Etnia de alto risco: todos menos os caucasianos
· História de Doença Cardiovascular;
· Hipertensão;
· HDL < 35 mg/dL ou triglicerídeos > 250 mg/dL (Dislipidemia;
· Mulheres com SOP;
· Sedentarismo;
· Outras condições clínicas associadas à resistência insulínica (obesidade severa, acantose nigricans)
· Pacientes com pré-diabetes (5,7% < A1C < 6,4%, IGT ou IFG) devem ser testados anualmente.
· Mulheres que tiveram DM gestacional devem testar pelo resto da vida pelo menos de 3 em 3 anos.
· Para todos os outros pacientes, a testagem deve começar aos 45 anos.
· Se resultados normais, repetir testes no mínimo de 3 em 3 anos, considerando testagem mais frequente dependendo de resultados iniciais e de estado de risco.
· HIV (desenvolvem lipodistrofia com TARV)
· Triagem e diagnóstico de DM gestacional:
· Critérios diagnósticos diferem (estratégia de dois passos):
· (JV: ele falou algo um tanto diferente do que está na tabela, vou traduzir a tabela aqui)
· Passo 1: fazer um teste de teste de sobrecarrga de 50g (fora do jejum), com aferição da glicemia após 1h, de 24 a 28 sem. de gestação 
· Se glicemia 1h após é maior que 130, 135 ou 140, prosseguir para o passo 2.
· Passo 2: TOTG de 100g em jejum. Análise por 3h. DM gestacional confirmada se pelo menos 2 dos 4 níveis de glicose plasmática seguintes forem alcançados ou superados:
· Jejum: 95 mg/dL (5,3 mmol/L)
· 1h: 180 mg/dL (10,0 mmol/L)
· 2h: 155 mg/dL (8,6 mmol/L)
· 3h: 140 mg/dL (7,8 mmol/L)
· Tratamento não difere muito do tratamento do DM 2, é usado basicamente o Metformin e as insulinas do DM 1.
· Dieta, exercícios com orientação e metformin. Adicionar insulina se não controlar com essas medidas.
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