artigo_7 (1)

Prévia do material em texto

, Pengfei Lia , Hong Maa, , , Ming Lia,ÿYao XuaLilong Zhanga , Yuqi Hua Xia Lib
a
b
Microbiota intestinal
Disbiose intestinal
Espondilite anquilosante
Patogênese
Departamento de Imunologia, Escola de Ciências Médicas Básicas, Dalian Medical University, No. 9 Western Section, Lvshun South Street, Lvshunkou District, 116044, Dalian, China
Palavras-chave:
Dalian, China
Departamento de Microecologia, Escola de Ciências Médicas Básicas, Dalian Medical University, No. 9 Western Section, Lvshun South Street, Lvshunkou District, 116044,
ABSTRATOINFORMAÇÕES DO ARTIGO
T
Patogênese Microbiana
A correlação entre disbiose intestinal e o desenvolvimento de 
espondilite anquilosante
Desde que o Projeto Microbioma Humano foi iniciado pelos Institutos Nacionais de Saúde 
dos EUA em 2007, as pesquisas sobre a relação entre a saúde humana e a microbiota 
intestinal têm aquecido continuamente [2]. Foi confirmado que a disbiose intestinal estava 
associada a uma variedade de doenças, e pesquisas relevantes estão mudando da 
descrição e associação para o mecanismo e aplicação [3]. Nos últimos anos, as alterações 
na microbiota intestinal de pacientes com espondilite anquilosante (EA) têm sido 
amplamente investigadas, embora os mecanismos subjacentes permaneçam obscuros.
2. Introdução de AS
No trato intestinal humano, existem 1.012 ~ 1.014 microbiota comum, incluindo 
bactérias, arquéias, vírus e fungos, etc. O número de microbiota intestinal é dez vezes 
maior que o das células humanas, elas abrigam 150 vezes mais genes exclusivos do que 
os nossos. genoma [11]. Mais de 99% da microbiota do intestino humano são bactérias. 
Enquanto isso, existe uma forte relação competitiva, sinérgica ou simbiótica entre bactérias, 
fungos e vírus no intestino sob a homeostase normal [12]. Atualmente, numerosos estudos 
têm sido realizados para elucidar a relação entre a microbiota intestinal e a ocorrência e 
desenvolvimento de doenças.
https://doi.org/10.1016/j.micpath.2019.04.038 Recebido 
em 16 de setembro de 2018; Recebido em formato revisado em 23 de abril de 2019; Aceito em 24 de abril de 
2019 Disponível on-line em 27 de 
abril de 2019 0882-4010/ © 2019 Publicado por Elsevier Ltd.
1. Introdução
Alguns estudiosos propuseram a origem autoimune, mas esta teoria nunca foi confirmada 
[4,5]. A prevalência de AS é de 0,2–0,54% na população de etnia chinesa Han na China [6] 
e aproximadamente 0,5% nos EUA [7]. Devido à sua elevada taxa de incapacidade, a EA 
tem um efeito principalmente na função física, na qualidade de vida, na capacidade de 
trabalho dos pacientes e, consequentemente, impõe uma carga considerável tanto para os 
pacientes
Listas de conteúdos disponíveis em ScienceDirect
EA é uma doença inflamatória sistêmica, crônica, de origem desconhecida, 
caracterizada por inflamação do esqueleto axial e das articulações periféricas. 
Ocasionalmente, outros órgãos, como o aparelho digestivo, a pele e os olhos, bem como o 
sistema cardiovascular, estão envolvidos em diferentes graus.
Pesquisas sobre a relação entre a microbiota intestinal e a EA forneceram uma nova 
pista para uma melhor compreensão do
página inicial da revista: www.elsevier.com/locate/micpath
A microbiota intestinal, essencial à saúde humana, tem amplo contato com uma ampla 
gama de atividades fisiológicas do corpo humano [1].
famílias e sociedade. A patogênese da EA é bastante complexa e está relacionada a 
muitos fatores que ainda não estão muito claros. Como os espécimes da coluna vertebral 
e da articulação sacroilíaca são extremamente difíceis de obter, a compreensão da 
patogênese depende muito dos modelos animais da EA.
4. A relação entre disbiose intestinal e EA
Atualmente, todos os tipos de modelos animais apresentam características e desvantagens 
próprias. Eles podem simular alguns recursos do AS. Portanto, as pesquisas atuais podem 
explicar apenas parcialmente a patogênese da EA através desses modelos animais [8–10].
3. Microbiota intestinal
Patogênese Microbiana 132 (2019) 188–192
Autor correspondente.
A patogênese e o desenvolvimento da espondilite anquilosante (EA) são ocultos e complicados. Nos últimos anos, as 
alterações na microbiota intestinal de pacientes com EA têm sido amplamente investigadas, embora os mecanismos 
subjacentes permaneçam obscuros. Este artigo revisa os estudos recentes sobre alterações da microbiota intestinal em 
pacientes com EA e discute a possível correlação entre a disbiose intestinal e o desenvolvimento de EA a partir de aspectos 
que incluem o fator genético HLA-B27, as respostas imunes da mucosa e a depressão que acompanha a EA.
Endereço de e-mail: vivianmarat@163.com (M.Li).
ÿ
Machine Translated by Google
http://crossmark.crossref.org/dialog/?doi=10.1016/j.micpath.2019.04.038&domain=pdf
https://doi.org/10.1016/j.micpath.2019.04.038
http://www.sciencedirect.com/science/journal/08824010
https://www.elsevier.com/locate/micpath
https://doi.org/10.1016/j.micpath.2019.04.038
mailto:vivianmarat@163.com
Portanto, especulamos que a interação entre a microbiota intestinal e o HLA-B27 pode 
promover o desenvolvimento da EA. As discussões a seguir são sobre prováveis efeitos 
consequenciais no desenvolvimento de EA pelo HLA-B27.
6. O papel da microbiota intestinal no desenvolvimento da EA
As descobertas de Manasson apoiaram ainda mais a possibilidade de que a genética do 
hospedeiro pudesse estimular as características da microbiota intestinal para desencadear 
a autoimunidade em indivíduos suscetíveis [36]. Além disso, Gill et al. confirmaram que os 
efeitos do HLA-B27 na microbiota intestinal eram fortemente dependentes do contexto 
genético e/ou do ambiente do hospedeiro, ao mesmo tempo que convergiam para 
mecanismos semelhantes de desregulação imunológica e inflamação. A sua investigação 
indicou um modelo ecológico de disbiose onde os efeitos de múltiplas microbiotas 
contribuíram para a resposta imunitária aberrante, em vez de um único ou pequeno número 
de microbiota conduzindo a patogénese [37].
6.1.2. Resposta proteica desdobrada (UPR) induzida por HLA-B27
6.1. A interação entre a microbiota intestinal e o antígeno leucocitário humano (HLA) 
classe I molécula B27 (HLA-B27)
Esses resultados contraditórios provavelmente foram devidos a erros de operação ou 
pacientes em estágios diferentes [19]. Stebbings et al. [20] encontraram uma proporção 
significativamente maior de bactérias redutoras de sulfato e diminuição da abundância de 
Clostridium leptum nas amostras fecais de pacientes com EA em comparação com 
amostras de controles de saúde. Detectaram também uma possível perda de tolerância 
imunológica a Bacteroides autólogos isolados em pacientes com EA. Em um estudo de 
acompanhamento sobre pacientes com EA e controles saudáveis, os autores relataram 
uma produção reduzida de IL-10 quando células mononucleares do sangue periférico 
(PBMCs) foram estimuladas com Bacteroides autólogos [21]. Além disso, houve relatórios 
de pesquisas mostrando que Yersinia, Salmonella e Escherichia coli (E. coli) também 
poderiamcontribuir para a patogênese da EA [22]. Ao rastrear perfis de microbiota em 
biópsias ileais terminais, descobriu-se que, em comparação com controles saudáveis, a 
microbiota intestinal em pacientes com EA demonstrou aumentos na abundância de 
Ruminococcaceae, Lachnospiraceae, Rikenellaceae, Porphyromonadaceae, Bacteroidaceae 
e diminuições na abundância de Veillonellaceae, Prevotellaceae [11]. Curiosamente, outro 
estudo descobriu que a alteração de Ruminococcaceae na DII e SpA (espondiloartropatias, 
SpA pertence a um grupo de artropatias inflamatórias relacionadas, das quais a EA é uma 
doença prototípica) estava de acordo com a EA [23]. Enquanto isso, Breban et al. os 
resultados evidenciam um aumento significativo de Ruminococcus gnavus em SpA e esta 
observação é consistente com o conhecido papel pró-inflamatório desta bactéria e sua 
associação com DII [24].
5. Alterações da microbiota intestinal em pacientes com EA
Em circunstâncias normais, as moléculas HLA-B27 são transportadas para a superfície 
celular em um estado maduro totalmente dobrado [43]. A resposta proteica desdobrada 
(UPR) foi fundada para ser ativada em macrófagos derivados da medula óssea de ratos 
transgênicos HLA-B27 [44]. Estudos também descobriram que a UPR poderia ativar 
citocinas pró-inflamatórias relevantes, levando ao agravamento do progresso da EA, bem 
como ao aumento do REA frequente associação de alelotipos HLA-B27 em pacientes com EA é
Nas décadas de 1970 e 1980, vários estudos descobriram que episódios repetidos de 
artrite reativa a Klebsiella poderiam induzir pacientes com EA HLA-B27 positivo [15,16]. 
Mais tarde, outro estudo [17] revelou que os altos níveis de anticorpos séricos de 
imunoglobulina A (sIgA) poderiam responder à Klebsiella em pacientes com EA, o que 
sugeriu que esse gênero bacteriano poderia ser o fator desencadeante da EA. Enquanto 
Stone et al. [18] não encontraram evidências diretas para apoiar o papel da Klebsiella na 
patogênese da EA.
considerado como o elo genético mais forte com quaisquer doenças encontradas no campo 
da reumatologia [27]. Essa associação genética foi descoberta no início da década de 
1970. Estudos descobriram que mais de 95% dos pacientes com EA possuíam HLA-B27, 
enquanto a frequência deste gene na população em geral era inferior a 10%, mas apenas 
2% da população positiva para HLA-B27 acabaria por evoluir para EA . 28–30]. O 
estabelecimento do modelo de camundongos transgênicos HLA-B27 apoia ainda mais o 
HLA-B27 como um gene predisponente para espondiloartropatia. Os ratos que expressam 
o produto HLA-B27 apresentam inflamação da coluna vertebral e das articulações 
circundantes e DII. Os sintomas desses camundongos são semelhantes aos da EA humana 
e a incidência em machos é alta [8].
O fenômeno de alguma microbiota ter componentes celulares iguais ou semelhantes 
aos epítopos das células humanas é chamado de mimetismo molecular. Já em 1986, 
alguns estudiosos descobriram que havia mimetismo molecular entre os componentes do 
antígeno derivado de bactérias e o produto hospedeiro codificado pelo HLA-B27 existente 
no trato intestinal de alguns pacientes com EA, resultando em resposta imune cruzada, a 
base para o desenvolvimento da EA [19,38]. Por exemplo, um estudo descobriu que a pull-
ulanase (pulD) produzida por K. pneumoniae teve reação cruzada com HLA-B27 [39]. A 
ligação de anticorpos antibacterianos às moléculas HLA desencadearia uma série de 
respostas inflamatórias, levando finalmente à inflamação local [40]. Finegold et al. [41] 
descobriram que o número médio de Klebsiella nas fezes em dietas com alto teor de açúcar 
e baixa proteína era 40 vezes maior do que em dietas com baixo teor de açúcar e alta 
proteína. Ebvinger et al [42] relataram que a dieta pobre em amido foi benéfica para o 
controle da EA; 36 pacientes com EA ativa tiveram uma diminuição significativa na taxa de 
hemossedimentação (VHS) e na IgA total sérica após 9 meses em uma dieta pobre em 
amido. Outros sintomas também melhoraram em graus variados, e mesmo os anti-
inflamatórios não esteróides puderam ser completamente descontinuados [42]. Como 
hidrolisado de amido, o monossacarídeo é o componente da matriz para a sobrevivência 
da microbiota intestinal. A redução da ingestão de amido pode inibir o crescimento e a 
proliferação de Klebsiella e, assim, controlar a condição da EA.
patogênese e desenvolvimento da EA. Estudos clínicos demonstraram que até 70% dos 
pacientes com EA apresentavam inflamação intestinal subclínica e 5–10% desses pacientes 
com inflamação intestinal mais grave desenvolveram doença inflamatória intestinal (DII) 
clinicamente definida, que é a manifestação extra-articular comum. de AS [13,14]. Dada a 
estreita relação entre a inflamação intestinal e a EA, a microbiota intestinal provavelmente 
desempenha um papel na suscetibilidade à doença. Esta revisão resumiu os progressos 
recentes da investigação na investigação da microbiota intestinal de pacientes com EA e a 
possível correlação entre a disbiose intestinal e o aparecimento e desenvolvimento desta 
doença.
6.1.1. Mimetismo molecular entre o hospedeiro HLA-B27 e a microbiota
afirmação de que a expressão do transgene humano HLA-B27 (com hb2m) foi associada a 
alterações na microbiota intestinal [35].
No entanto nossos resultados mostraram que a microbiota de pacientes com EA foi 
caracterizada por aumento da abundância de Proteobacteria e diminuição de Bacteroidetes 
o que foi contribuído pelo enriquecimento de Escherichia-Shi-gella Veillonella grupo 
Lachnospiraceae NK4A136 e redução da cepa 9 de Prevotella Megamona e Fusobactéria 
[25]. Yang L et al. [26] descobriram que a rifaximina (um antibiótico seletivo gastrointestinal) 
também alterou a composição da microbiota intestinal com aumento da proporção do filo 
Bacteroidetes/Firmicutes, bem como promoveu seletivamente algumas populações 
probióticas, incluindo Lactobacillales, que podem ser úteis como um novo tratamento para 
EA.
Quando os ratos foram re-derivados em um ambiente livre de germes, a inflamação 
intestinal ou articular não pôde ser detectada clínica ou histologicamente [31,32]. Vale 
ressaltar que doenças inflamatórias podem aparecer após a reconstrução da microbiota 
comum [33]. Enquanto isso, Rosenbaum et al. [34] acreditavam que o HLA-B27, codificado 
para uma proteína que apresentava antígeno para induzir uma resposta imune e também 
regulava a seleção positiva e negativa de células T no timo, quase certamente teve um 
efeito na microbiota comum humana. Lin et al. foi o primeiro con-
Recentemente, um estudo [4] em 211 indivíduos chineses mostrou que os pacientes 
com EA eram caracterizados por disbiose grave da microbiota intestinal. Em particular, a 
abundância de Prevotella melaninogenica, Prevotella copri, Prevotella sp. C561 aumentou 
e Bacteroides spp diminuiu em pacientes com EA. Obviamente, a mudança de Prevotella 
é oposta à anterior.
L.Zhang, etal.
189
Patogênese Microbiana 132 (2019) 188–192
Machine Translated by Google
Ertenli et al. [71] descobriram que o infliximabe, um antagonista do TNF-alfa, um
especulamos que a estimulação contínua de antígenos microbianos
metabólitos, dos quais mais da metade foram significativamente alterados pela expressão de 
B27 em 16 semanas. Tanto a microbiota quanto os metabólitos do hospedeiro foram alterados,
pelo antígeno da microbiota pode estar relacionado à reação anormal de IgA e
6.2.1. Aumento da permeabilidade intestinal em pacientes com EA
Estudos demonstraram que a taxa de sintomas emocionais na EA
A principal função da mucosa intestinal associada ao linfóide
intestino humano e as diferenças individuais mais significativas, a microbiota não tem 
suporte teórico e correspondência sistemática
proteínas envolvidas na inflamação e na UPP. Curiosamente, os monócitos em pacientes 
com EA mostraram alterações significativas nos níveis de expressão de
que pode levar à osteoclastogênese e perda óssea inflamatória. No entanto, a IL-22 pode 
causar inchaço do tecido mole externo do osso, como é observado em
microbiota, que é importante na patogênese e desenvolvimento de
antes da inflamação intestinal [55]. Portanto, um possível mecanismo
dos processos é a ativação do sistema imunológico, seguida pela
do eixo HPA, possuem a autoestabilidade de suprimir mediadores inflamatórios e de 
formação celular, antiinflamatórios e antiimunes. Existir
Actualmente, na AS, os critérios de Nova Iorque modificados em 1984 foram
6.2. A patogênese da EA mediada pelas alterações da mucosa intestinal
de componentes derivados de bactérias, como lipopolissacarídeo (LPS).
que a disbiose intestinal ativa uma resposta imune mediada por Th17 em
[73]. Curiosamente, Wen et al. [4] descobriram que as actinobactérias eram enriquecidas 
em pacientes com EA. Portanto, a inflamação intestinal causada pelo
IgA secretora, que pode aumentar gradualmente sob a estimulação de
provavelmente será uma opção terapêutica para pacientes com EA. Em uma palavra, o 
aumento da permeabilidade intestinal reduz a função do sangue intestinal
[6,53]. Steven et al. mostraram que a permeabilidade intestinal do HLA-B27 tratamento eficaz para os sintomas clínicos da EA, pode ser eficaz em
desempenha um papel importante na patogênese da EA, e o aumento de IgA é
estágio terminal da doença, quando a coluna e as articulações causaram
de autofagia em vez de resposta proteica desdobrada. A autofagia parece
O epitélio intestinal é um importante componente físico e bioquímico
pacientes em todo o mundo foi de 75% e a taxa de depressão foi de 43%
tecido está lutando contra a infecção de bactérias patogênicas. Peyer
com AS. Portanto, é difícil diagnosticar EA em termos de alterações do intestino
degeneração associada (ERAD), enquanto o proteassoma da ubiquitina
descobriu-se que migra do intestino para o sangue periférico, medula óssea e
pesquisa descobriu que Bacteroidetes, Proteobacteria e Actinobacteria
amplamente utilizados em estudos clínicos e na prática diária, mas não são aplicáveis
com múltiplas vias, incluindo aminoácidos, carboidratos, xenobióticos
superexpressão de fatores inflamatórios.
para o envolvimento da microbiota intestinal na inflamação crônica da EA é
microbiota intestinal. Estudos descobriram que durante a fase ativa da EA,
25 proteínas na UPP. Um estudo [47] das relações entre HLA-B27,
periostite e EA [67]. Em camundongos mutantes BALB/c (SKG), a IL-23 poderia levar
COMO [50–52]. Estudo mostrou que a permeabilidade intestinal tanto na EA
produção e liberação de citocinas, como interferon alfa (IFN-a),
lesões irreversíveis, de modo que a melhor oportunidade de tratamento foi adiada. Portanto, 
marcas microbiológicas são introduzidas no pré-diagnóstico da EA, que possibilitam o 
diagnóstico rápido e preciso
estar relacionado à regulação intestinal da IL-23 na EA. Isto mostra que o desdobramento 
do HLA-B27 também pode ativar a autofagia e então causar
a lâmina própria intestinal do hospedeiro, promovendo assim inflamação local e sistêmica 
na forma de doença articular [58]. Investigações adicionais de amostras de pacientes com 
EA revelaram que havia alta
respostas imunológicas
Posteriormente, os microrganismos patogênicos ativam os mecanismos inatos e
a microbiota intestinal pode levar à depressão que acompanha a EA através da ativação 
do sistema imunológico e danos ao eixo HPA.
A via (UPP) desempenhou um papel importante no ERAD [45]. Wright et al.
articulações em SpA [63]. A disbiose intestinal da microbiota poderia induzir a rápida 
liberação de IL-17 no intestino [64,65]. Estudos também sugeriram que IL-23, IL-17 e IL-22 
estavam envolvidas na inflamação de
barreira contra a microbiota intestinal, resultando no fenômeno de que a microbiota entra 
continuamente no corpo através de vazamento intestinal. Nós então
ratos foi quase 5 vezes maior que a de controles saudáveis, bem como
barreira contra a microbiota simbiótica e patogênica que protege as interações hospedeiro-
microbiota e mantém a homeostase do tecido [49]. Distúrbios fisiológicos da microbiota 
intestinal podem levar à destruição de
o tratamento da depressão que acompanha a EA também. Kebapcilar et al.
uma das evidências possíveis.
e metabolismo de ácidos graxos de cadeia média afetado. Eles também forneceram
Em conclusão, os estudos acima mostram que a microbiota intestinal está interagindo 
com o HLA-B27, podendo assim mediar a ocorrência e o desenvolvimento da EA por 
mimetismo molecular, resposta proteica desdobrada e
que: a disbiose intestinal induz comprometimento da barreira mucosa (elevado
[69]. Embora a depressão em pacientes com EA tenha sido atribuída ao estresse 
psicológico e aos danos físicos que acompanham a doença, dados recentes sugerem que 
os processos fisiológicos subjacentes da doença
O adesivo (PP) no tecido linfóide contém um tipo de célula especial translocadora de 
antígeno, as células microdobradas (células M). Elas podem transportar o antígeno ingerido 
na forma de vesículas para células dendríticas (DCs) e
6.2.3. A superexpressão de fatores inflamatórios
resposta proteica desdobrada e autofagia em pacientes com EA descobriram que
à artrite, entesite e ileíte [68]. Portanto, esses achados sugerem
pacientes e seus parentes de primeiro grau aumentaram em comparação com
interleucina (IL) -1, IL-6 e fator de necrose tumoral alfa (TNF-a) [70].
aumentou fortemente em nível, enquanto o de Firmicutes foi significativamente
na doença inicial [74]. Na maioria dos casos, a EA pode ser certamente diagnosticada após
níveis de IL-17 [59,60] e IL-23 [61,62] no soro e na sinóvia.
6.3. A ocorrência e desenvolvimento de depressão acompanhando EA
sistema imunológico adaptativo para produzir múltiplos mediadores pró-inflamatórios [56,57].
6.2.2. Resposta imune IgA da mucosa intestinal
a maioria dos pacientes apresentou níveis séricos elevados de IgA total [42]. Portanto,
como de. No entanto, devido à complexa composição da microbiota no
aumentoucom a idade [54]. Podem ocorrer alterações na permeabilidade intestinal [72] descobriram que, como parte importante do eixo cérebro-intestino, o eixo HPA 
(hipotálamo-hipófise-adrenal) era comumente danificado em pacientes com EA. É 
geralmente conhecido que os glicocorticóides, a secreção final
7. Resumo e prospecto
anormalidades no corpo. Além disso, Asquith et al. identificado 582
especular uma possível patogênese da EA que a estimulação contínua
estão envolvidas na patogênese dos sintomas depressivos. Um
macrófagos (Mÿ), então estimulam as células T e as células B a produzir anticorpos e 
vários fatores imunológicos. As células B no intestino produzem principalmente
Os trabalhos que investigaram animais geneticamente suscetíveis mostraram
[46] descobriram que monócitos em pacientes com EA mostraram regulação de
o eixo intestino-articular [66]. IL-17 exibiu propriedades pró-inflamatórias
a barreira mucosa e aumentar a penetração do comensal
reduzido no transtorno depressivo maior em comparação com o grupo HC
3–5 anos de início. Uma vez diagnosticada a EA, ela atingiu o meio e
dados essenciais de que os metabólitos da microbiota impactam significativamente o 
desenvolvimento de doença inflamatória associada ao HLA-B27 [48].
autofagia.
permeabilidade da mucosa) em pacientes com EA, o que aumenta a penetração
O estudo descobriu que as células linfóides inatas que expressam IL-23R foram
o desdobramento do HLA-B27 ocorreu no intestino, acompanhado de ativação
que a interrupção na ativação do eixo IL-23/IL-17 é uma característica importante em 
pacientes com EA, e o direcionamento da via IL-23/IL-17 irá
controles saudáveis, que acompanharam a conclusão de que a prevalência de EA nos 
familiares dos pacientes era maior do que a da família normal
L.Zhang, et al.
190
Patogênese Microbiana 132 (2019) 188–192
Machine Translated by Google
Este artigo não contém estudos com participantes humanos ou animais 
realizados por qualquer um dos autores.
Aprovação ética
Conflitos de interesse
Esta pesquisa não recebeu nenhuma bolsa específica de financiamento
agências nos setores público, comercial ou sem fins lucrativos.
Financiamento
microbiota. A fim de estudar a patogênese precisa da EA, desenvolver novas ferramentas 
de diagnóstico e fornecer novas pistas para medidas de prevenção, mais pesquisas futuras 
devem se concentrar nas características da disbiose intestinal em pacientes com EA e 
elucidar papéis mais claros da microbiota intestinal no desenvolvimento da EA. . Desta 
forma, a microbiota intestinal pode tornar-se um alvo potencial para a vigilância da EA.
Referências
Nenhum dos autores declara qualquer conflito de interesses.
et al., Breve relatório: disbiose intestinal na espondilite anquilosante, Arthritis Rheum. 67 (2015) 
686–691 https://doi.org/10.1002/art.38967.
https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.02.039.
[8] RE Hammer, SD Maika, JA Richardson, JP Tang, JD Taurog, Doença inflamatória espontânea em ratos 
transgênicos expressando HLA-B27 e beta 2m humano: um modelo animal de distúrbios humanos associados 
a HLA-B27, Cell 63 (1990) 1099–1112.
[9] Y. Zhang, A. Guerassimov, JY Leroux, A. Cartman, C. Webber, R. Lalic, e outros,
[17] S. O'Mahony, N. Anderson, G. Nuki, A. Ferguson, Anticorpos sistêmicos e mucosais para Klebsiella 
em pacientes com espondilite anquilosante e doença de crohn, Ann.
[20] S. Stebbings, K. Munro, MA Simon, G. Tannock, J. Highton, H. Harmsen, et al., Comparação da 
microflora fecal de pacientes com espondilite anquilosante e controles usando métodos 
moleculares de análise, Reumatologia 41 (2002) 1395–1401.
[27] T. Yang, Z. Duan, S. Wu, S. Liu, Z. Zeng, G. Li, et al., Associação de polimorfismos genéticos HLA-B27 com 
suscetibilidade à espondilite anquilosante em todo o mundo: uma meta-análise , Mod. Reumatol. 24 (2014) 150–
161 https://doi.org/10.3109/14397595. 2013.852856.
et al., Doença inflamatória em ratos transgênicos HLA-B27, Immunol. 169 (1999) 209–223.
[38] A. Ebringer, M. Ghuloom, Espondilite anquilosante, HLA-B27 e klebsiella: cruz
[12] P. Frey-Klett, P. Burlinson, A. Deveau, M. Barret, M. Tarkka, A. Sarniguet, Interações bacterianos-
fúngicas: hífens entre microbiologistas agrícolas, clínicos, ambientais e alimentares, Microbiol. 
Mol. Biol. Rev.
[43] RA Colbert, dobramento incorreto do HLA-B27: uma solução para o enigma da 
espondiloartropatia ? Mol. Med. Hoje 6 (2000) 224–230.
[6] J. Zhai, J. Rong, Q. Li, J. Gu, Estudo imunogenético na população chinesa com espondilite 
anquilosante: existem genes específicos divulgados recentemente? Clin. Dev.
[41] SM Finegold, VL Sutter, PT Sugihara, HA Elder, SM Lehmann, RL Phillips, Flora microbiana fecal 
em populações adventistas do sétimo dia e indivíduos de controle, Am.
1012–1013.
[1] KG McElroy, SY Chung, M. Regan, Ce: saúde e o microbioma humano: um
[35] P. Lin, M. Bach, M. Asquith, AY Lee, L. Akileswaran, P. Stauffer, et al., HLA-B27 e ÿ2-microglobulina 
humana afetam a microbiota intestinal de ratos transgênicos, PLoS One 9 ( 2014) e105684.
[15] A. Ebringer, A relação entre infecção por Klebsiella e espondilite anquilosante , Bailliere's Clin. 
Reumatol. 3 (1989) 321–338.
[23] BP Willing, J. Dicksved, J. Halfvarson, AF Andersson, M. Lucio, Z. Zheng, et al., Um estudo de 
pirosequenciamento em gêmeos mostra que os perfis microbianos gastrointestinais variam com 
os fenótipos da doença inflamatória intestinal, Gastroenterology 139 (2010 ) 1844–1854 
e1841 https://doi.org/10.1053/j.gastro.2010.08.049.
(2000) 1110–1114.
Artrite induzida pelo domínio G1 do proteoglicano agrecano em camundongos BALB/c. Evidência 
do envolvimento de células T e da influência imunossupressora do sulfato de queratano no 
reconhecimento de epítopos de células T e B, J. Clin. Investir. 101 (1998) 1678–1686 https://
doi.org/10.1172/jci1666 .
Reum. Dis. 51 (1992) 1296–1300.
[25] M. Li, B. Dai, Y. Tang, L. Lei, N. Li, C. Liu, et al., Redes inter-reinos bacterianas-fúngicas 
alteradas no intestino de pacientes com espondilite anquilosante, mSystems 26 ( 2019) 
e00176-18.
[44] MJ Turner, DP Sowders, ML DeLay, R. Mohapatra, S. Bai, JA Smith, et al.,
[3] JA Gilbert, MJ Blaser, JG Caporaso, JK Jansson, SV Lynch, R. Knight, Compreensão atual do 
microbioma humano, Nat. Med. 24 (2018) 392–400 https://doi.org/10.1038/nm.4517 .
estudos de reatividade e anticorpos, Ann. Reum. Dis. 45 (1986) 703–704.
[21] SM Stebbings, C. Taylor, GW Tannock, MA Baird, J. Highton, A resposta imune a bacteroides 
autólogos na espondilite anquilosante é caracterizada pela produção reduzida de interleucina 
10, J. Rheumatol. 36 (2009) 797–800 https://doi. org/10.3899/jrheum.080964.
[28] DA Brewerton, FD Hart, A. Nicholls, M. Caffrey, DC James, RD Sturrock, Espondilite 
anquilosante e HL-A 27, Lancet 1 (1973) 904–907.
[33] HC Rath, HH Herfarth, JS Ikeda, WB Grenther, TE Hamm Jr., E. Balish, et al., Bactérias luminais 
normais, especialmente espécies de bacteroides, medeiam colite crônica, gastrite e artrite em 
HLA-B27/humano ratos transgênicos com microglobulina beta2,J.
[13] PC Robinson, PJ Leo, JJ Pointon, J. Harris, K. Cremin, LA Bradbury, et al.,
[24] M. Breban, J. Tap, A. Leboime, R. Said-Nahal, P. Langella, G. Chiocchia, et al.,
O estudo da microbiota fecal revela disbiose específica na espondiloartrite, Ann. Reum.
Imunol. 2013 (2013) 419357 https://doi.org/10.1155/2013/419357.
J. Clin. Nutr. 30 (1977) 1781–1792 https://doi.org/10.1093/ajcn/30.11.1781.
[45] M. Kaneko, Y. Nomura, sinalização de ER na resposta de proteína desdobrada, Life Sci. 74 
(2003) 199–205.
As respostas imunes comparativas às bactérias artritogênicas candidatas não confirmam um 
papel dominante para a pneumonia por Klebsiella na patogênese da espondilite anquilosante 
familiar, Rheumatology 43 (2004) 148–155 https://doi.org/10.1093/ rheumatology/
keg482.
[31] JD Taurog, JA Richardson, JT Croft, WA Simmons, M. Zhou, JL Fernandez-Sueiro, et al., O estado livre de germes 
previne o desenvolvimento de doenças inflamatórias intestinais e articulares em ratos transgênicos 
HLA-B27, J. Exp. Med. 180 (1994) 2359–2364.
cartilha para enfermeiras, Am. J. Nurs. 117 (2017) 24–30 https://doi.org/10.1097/01.naj. 0000520917.73358.99.
[36] J. Manasson, N. Shen, HR Garcia Ferrer, C. Ubeda, I. Iraheta, A. Heguy, et al., Perturbações da 
microbiota intestinal na artrite reativa e espondiloartrite pós-infecciosa, Arthritis Rheum. 70 
(2018) 242–254.
[14] ME Costello, F. Ciccia, D. Willner, N. Warrington, PC Robinson, B. Gardiner,
[4] C. Wen, Z. Zheng, T. Shao, L. Liu, Z. Xie, E. Le Chatelier, et al., A metagenômica quantitativa 
revela biomarcadores únicos do microbioma intestinal na espondilite anquilosante, Genome 
Biol. 18 (2017) 142 https://doi.org/10.1186/s13059-017-1271-6.
[39] BM Charalambous, JN Keen, MJ McPherson, Sequências semelhantes a colágeno estabilizam 
homotrímeros de uma hidrolase bacteriana, EMBO J. 7 (1988) 2903–2909.
[10] J. Capkova, T. Hrncir, A. Kubatova, H. Tlaskalova-Hogenova, O tratamento com lipopolissacarídeo 
suprime o desenvolvimento espontâneo de entesopatia anquilosante em camundongos machos 
B10.BR: o papel potencial da interleucina-10, BMC Muscoskelet. Desordem. 13 (2012) 110 
https://doi.org/10.1186/1471-2474-13-110.
[18] MA Stone, U. Payne, C. Schentag, P. Rahman, C. Pacheco-Tena, RD Inman,
[22] ML Dominguez-Lopez, R. Burgos-Vargas, H. Galicia-Serrano, MT Bonilla-
[29] L. Schlosstein, PI Terasaki, R. Bluestone, CM Pearson, alta associação de um antígeno HL-A, 
W27, com espondilite anquilosante, N. Engl. J. Med. 288 (1973) 704–706 https://doi.org/10.1056/
nejm197304052881403.
Clin. Investir. 98 (1996) 945–953 https://doi.org/10.1172/jci118878.
O estudo amplo do exoma da espondilite anquilosante demonstra antecedentes genéticos 
compartilhados adicionais com doença inflamatória intestinal, NPJ. Genoma. Med. 1 (2016) 
16008 https://doi.org/10.1038/npjgenmed.2016.8.
O desdobramento incorreto do HLA-B27 em ratos transgênicos está associado à ativação da 
resposta proteica desdobrada, J. Immunol. 175 (2005) 2438–2448.
Dis. 76 (2017) 1614–1622.
[7] A. Bremander, IF Petersson, S. Bergman, M. Englund, Estimativas baseadas na população de 
comorbidades comuns e doenças cardiovasculares na espondilite anquilosante, Arthritis 
Care Res. 63 (2011) 550–556 https://doi.org/10.1002/acr.20408.
[42] A. Ebringer, C. Wilson, O uso de uma dieta pobre em amido no tratamento de pacientes
[46] C. Wright, M. Edelmann, K. diGleria, S. Kollnberger, H. Kramer, S. McGowan, et al., Monócitos de 
espondilite anquilosante mostram regulação positiva de proteínas envolvidas em
L.Zhang, et al.
[37] T. Gill, M. Asquith, SR Brooks, JT Rosenbaum, RA Colbert, Efeitos do HLA-B27 na microbiota 
intestinal na espondiloartrite experimental implicam um modelo ecológico de disbiose, Arthritis 
Rheum. 70 (2018) 555–565.
sofrendo de espondilite anquilosante, Clin. Reumatol. 15 (Suplemento 1) (1996) 62–66.
[2] D. Crow, Pesquisa de microbioma em um mundo social, Cell 172 (2018) 1143–1145
[11] J. Qin, R. Li, J. Raes, M. Arumugam, KS Burgdorf, C. Manichanh, et al., Um catálogo de genes 
microbianos do intestino humano estabelecido por sequenciamento metagenômico, Nature 464 
(2010) 59–65 https ://doi.org/10.1038/nature08821.
[19] T. Rashid, A. Ebringer, Autoimunidade em doenças reumáticas é induzida por infecções 
microbianas via reatividade cruzada ou mimetismo molecular, Autoimmune Dis. 2012 (2012) 
539282 https://doi.org/10.1155/2012/539282.
[26] L. Yang, B. Liu, J. Zheng, J. Huang, Q. Zhao, J. Liu, et al., A rifaximina altera a microbiota intestinal 
e previne a progressão da espondilite anquilosante em camundongos, Front Cell Infect Microbiol. 
4 (2019) 44.
[32] JD Taurog, SD Maika, N. Satumtira, ML Dorris, IL McLean, H. Yanagisawa,
[16] Klebsiella e espondilite anquilosante – mimetismo molecular? Lanceta 1 (1979)
[5] L. Zhang, YJ Zhang, J. Chen, XL Huang, GS Fang, LJ Yang, et al., A associação de HLA-B27 
e Klebsiella pneumoniae na espondilite anquilosante: uma revisão sistemática, Microb. 
Patog. 117 (2018) 49–54 https://doi.org/10.1016/j. micpath.2018.02.020.
[40] F. Ciccia, A. Rizzo, G. Triolo, Inflamação intestinal subclínica na espondilite anquilosante, Curr. Opinião. Reumatol. 
28 (2016) 89–96 https://doi.org/10.1097/bor. 000000000000239.
Sanchez, HH Rangel-Acosta, ME Cancino-Diaz, et al., Anticorpos IgG para proteínas de 
choque térmico de 60 kDa de enterobactérias nos soros de pacientes com espondilite 
anquilosante HLA-B27 positiva, Scand. J. Reumatol. 31 (2002) 260–265.
[30] MA Khan, polimorfismo HLA-B27 e associação com doença, J. Rheumatol. 27
[34] JT Rosenbaum, MP Davey, Hora de uma verificação intestinal: evidências para a hipótese de que 
o HLA-B27 predispõe à espondilite anquilosante ao alterar o microbioma, Arthritis 
Rheum. 63 (2011) 3195–3198 https://doi.org/10.1002/art.30558.
Patogênese Microbiana 132 (2019) 188–192
191
Machine Translated by Google
https://doi.org/10.1002/art.38967
https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.02.039
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref8
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref8
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref8
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref8
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref17
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref17
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref20
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref20
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref20
https://doi.org/10.3109/14397595.2013.852856
https://doi.org/10.3109/14397595.2013.852856
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref32
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref32
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref38
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref43
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref16
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref35
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref35
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref35
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref15
https://doi.org/10.1053/j.gastro.2010.08.049
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref30
https://doi.org/10.1172/jci1666
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref17
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref25http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref25
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref44
https://doi.org/10.1038/nm.4517
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref38
https://doi.org/10.3899/jrheum.080964
https://doi.org/10.3899/jrheum.080964
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref28
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref28
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref24
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref24
https://doi.org/10.1155/2013/419357
https://doi.org/10.1093/ajcn/30.11.1781
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref45
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref45
https://doi.org/10.1093/rheumatology/keg482
https://doi.org/10.1093/rheumatology/keg482
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref31
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref31
https://doi.org/10.1097/01.naj.0000520917.73358.99
https://doi.org/10.1097/01.naj.0000520917.73358.99
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref36
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref36
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref36
https://doi.org/10.1186/s13059-017-1271-6
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref39
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref39
https://doi.org/10.1186/1471-2474-13-110
https://doi.org/10.1056/nejm197304052881403
https://doi.org/10.1172/jci118878
https://doi.org/10.1038/npjgenmed.2016.8
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref44
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref44
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref24
https://doi.org/10.1002/acr.20408
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref42
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref37
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref37
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref37
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref42
https://doi.org/10.1038/nature08821
https://doi.org/10.1155/2012/539282
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref26
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref26
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref26
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref32
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref16
https://doi.org/10.1016/j.micpath.2018.02.020
https://doi.org/10.1016/j.micpath.2018.02.020
https://doi.org/10.1097/bor.0000000000000239
https://doi.org/10.1097/bor.0000000000000239
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref22
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref22
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref30
https://doi.org/10.1002/art.30558
et al., Evidência de que a autofagia, mas não a resposta proteica desdobrada, regula a expressão de 
IL-23 no intestino de pacientes com espondilite anquilosante e inflamação intestinal subclínica, Ann. 
Reum. Dis. 73 (2014) 1566–1574 https://doi.org/10. 1136/annrheumdis-2012-202925.
[53] O. Martinez-Gonzalez, J. Cantero-Hinojosa, P. Paule-Sastre, JC Gomez-Magan,
[55] D. Hollander, CM Vadheim, E. Brettholz, GM Petersen, T. Delahunty, JI Rotter, Aumento da permeabilidade 
intestinal em pacientes com doença de crohn e seus parentes.
[61] M. Ugur, NK Baygutalp, MA Melikoglu, F. Baygutalp, EU Altas, B. Seferoglu, Níveis séricos elevados de 
interleucina-23 em pacientes com espondilite anquilosante e a relação com a atividade da doença, 
Nagoya J. Med. Ciência. 77 (2015) 621–627.
Coração. Assoc. 5 (2016), https://doi.org/10.1161/jaha.116.004340.
[71] I. Ertenli, S. Ozer, S. Kiraz, SB Apras, A. Akdogan, Karadag, et al., Infliximab, um tratamento antagonista 
de TNF-alfa em pacientes com espondilite anquilosante: o impacto na depressão, ansiedade e qualidade 
de nível de vida, Reumatol. Internacional 32 (2012) 323–330.
[73] H. Jiang, Z. Ling, Y. Zhang, H. Mao, Z. Ma, Y. Yin, et al., Composição alterada da microbiota fecal em 
pacientes com transtorno depressivo maior, Brain Behav. Imune. 48 (2015) 186–194.
[51] P. Tian, B. Li, C. He, W. Song, A. Hou, S. Tian, et al., Efeitos antidiabéticos (tipo 2) de lactobacillus G15 e 
Q14 em ratos através da regulação da permeabilidade intestinal e microbiota, Alimentos. Função. 7 (2016) 
3789–3797 https://doi.org/10.1039/c6fo00831c .
inflamação e a via do proteassoma da ubiquitina, Ann. Reum. Dis. 68 (2009) 1626–1632 https://doi.org/
10.1136/ard.2008.097204.
[52] G. Morris, M. Berk, AF Carvalho, JR Caso, Y. Sanz, M. Maes, O papel do mi-
perspectiva dos pacientes, J. Rheumatol. 29 (2002) 954–958.
[59] Y. Mei, F. Pan, J. Gao, R. Ge, Z. Duan, Z. Zeng, et al., Aumento de IL-17 e IL-23 séricas no paciente com 
espondilite anquilosante, Clin. Reumatol. 30 (2011) 269–273 https://doi.org/10.1007/s10067-010-1647-4.
Um possível fator etiológico, Ann. Estagiário. Med. 105 (1986) 883–885.
[48] M. Asquith, S. Davin, P. Stauffer, C. Michell, C. Janowitz, P. Lin, et al., Os metabólitos intestinais são 
profundamente alterados no contexto da expressão de HLA-B27 e modulam funcionalmente a 
doença em um modelo de espondiloartrite em ratos, Arthritis Rheum. 69 (2017) 1984–1995.
[50] H. Tlaskalova-Hogenova, R. Stepankova, T. Hudcovic, L. Tuckova, B. Cukrowska, R. Lodinova-Zadnikova, 
et al., Bactérias comensais (microflora normal), imunidade da mucosa e doenças inflamatórias crônicas 
e autoimunes , Imunol. Vamos. 93 (2004) 97–108 https://doi.org/10.1016/j.imlet.2004.02.005.
patogênese da diloartrite: Th17 e além, Artrite Reum. 66 (2014) 231–241 https://doi.org/10.1002/art.38291.
[64] ME Costello, D. Elewaut, TJ Kenna, MA Brown, Micróbios, o intestino e a espondilite anquilosante, Arthritis Res. 
Lá. 15 (2013) 214 https://doi.org/10.1186/ar4228 .
[74] SP Raychaudhuri, A. Deodhar, A classificação e critérios diagnósticos da espondilite anquilosante, J. 
Autoimmun. 48–49 (2014) 128–133 https://doi.org/10.1016/j.jaut.2014.01.015 .
[72] L. Kebapcilar, O. Bilgir, A. Alacacioglu, Y. Yildiz, A. Taylan, R. Gunaydin, et al., Eixo hipotálamo-hipófise-
adrenal prejudicado em pacientes com espondilite anquilosante, J. Endocrinol. Investir. 33 (2010) 42–
47 https://doi.org/10.3275/6440.
[47] F. Ciccia, A. Accardo-Palumbo, A. Rizzo, G. Guggino, S. Raimondo, A. Giardina,
[67] PJ Mease, Inibição da interleucina-17, interleucina-23 e a via das células th17 no tratamento da artrite 
psoriática e psoríase, Curr. Opinião. Reumatol. 27 (2015) 127–133 https://doi.org/10.1097/
bor.0000000000000147.
[54] SW Kerr, WW Wolyniec, Z. Filipovic, SG Nodop, F. Braza, RJ Winquist, et al., Medição repetida da 
permeabilidade intestinal como avaliação da gravidade da colite em ratos transgênicos HLA-B27, J. 
Pharmacol . Exp. Lá. 291 (1999) 903–910.
D. Salvatierra-Rios, Permeabilidade intestinal em pacientes com espondilite anquilosante e seus parentes 
saudáveis, Fr. J. Reumatol. 33 (1994) 644–647.
[62] JA Smith, RA Colbert, Revisão: o eixo interleucina-23/interleucina-17 em
[66] M. Asquith, D. Elewaut, P. Lin, JT Rosenbaum, O papel do intestino e dos micróbios na patogênese da 
espondiloartrite, Best Pract. Res. Clin. Reumatol. 28 (2014) 687–702 https://doi.org/10.1016/
j.berh.2014.10.018.
defesa no intestino, Annu. Rev. 33 (2015) 227–256 https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-032713-120238 .
[69] S. Brophy, A. Calin, Definição de exacerbação da doença na espondilite anquilosante: o pa-
crobiota e permeabilidade intestinal nafisiopatologia de processos autoimunes e neuroimunes com 
ênfase na doença inflamatória intestinal, diabetes tipo 1 e síndrome da fadiga crônica, Curr. Farmacêutico. 
Des. 22 (2016) 6058–6075.
marcadores de renovação em pacientes com espondilite anquilosante, Joint Bone Spine 74 (2007) 
304–305 https://doi.org/10.1016/j.jbspin.2006.11.005.
[65] Q. Zhong, K. Zhou, QL Liang, S. Lin, YC Wang, XY Xiong, et al., A interleucina-23 secretada por macrófagos 
ativados leva a produção de interleucina-17 pelas células gamadeltat para agravar a lesão secundária 
após hemorragia intracerebral, J. Am.
[70] CL Raison, L. Capuron, AH Miller, Cytokines cantam o blues: inflamação e a patogênese da depressão, 
Trends Immunol. 27 (2006) 24–31.
L.Zhang, et al.
[49] F. Ciccia, A. Ferrante, G. Triolo, Disbiose intestinal e respostas imunes inatas na espondiloartrite axial, Curr. 
Opinião. Reumatol. 28 (2016) 352–358 https://doi.org/10.1097/bor.0000000000000296 .
[58] HJ Wu, Ivanov II, J. Darce, K. Hattori, T. Shima, Y. Umesaki, et al., Bactérias filamentosas segmentadas 
residentes no intestino conduzem artrite autoimune via células T auxiliares 17, Immunity 32 (2010) 815 –
827.
[60] D. Wendling, JP Cedoz, E. Racadot, G. Dumoulin, Soro IL-17, bmp-7 e osso
[57] CA Thaiss, N. Zmora, M. Levy, E. Elinav, O microbioma e imunidade inata, Nature 535 (2016) 65–74 https://
doi.org/10.1038/nature18847.
[63] F. Ciccia, G. Guggino, A. Rizzo, L. Saieva, S. Peralta, A. Giardina, et al., Células linfóides inatas tipo 3 
que produzem IL-17 e il-22 são expandidas no intestino, no sangue periférico, líquido sinovial e medula 
óssea de pacientes com espondilite anquilosante, Ann. Reum. Dis. 74 (2015) 1739–1747 https://
doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-206323 .
[56] S. Caballero, EG Pamer, inflamação mediada por microbiota e antimicrobiano
[68] H. Benham, LM Rehaume, SZ Hasnain, J. Velasco, AC Baillet, M. Ruutu, et al., Interleucina-23 medeia a 
resposta intestinal ao beta-1,3-glucano microbiano e o desenvolvimento da patologia da espondiloartrite 
em camundongos SKG, Arthritis Rheum. 66 (2014) 1755–1767 https://doi.org/10.1002/art.38638.
Patogênese Microbiana 132 (2019) 188–192
192
Machine Translated by Google
https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2012-202925
https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2012-202925
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref53
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref55
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref55
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref61
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref61
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref61
https://doi.org/10.1161/jaha.116.004340
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref71
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref71
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref71
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref73
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref73
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref73
https://doi.org/10.1039/c6fo00831c
https://doi.org/10.1136/ard.2008.097204
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref69
https://doi.org/10.1007/s10067-010-1647-4
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref55
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref48
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref48
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref48
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref48
https://doi.org/10.1016/j.imlet.2004.02.005
https://doi.org/10.1002/art.38291
https://doi.org/10.1186/ar4228
https://doi.org/10.1016/j.jaut.2014.01.015
https://doi.org/10.3275/6440
https://doi.org/10.1097/bor.0000000000000147
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref54
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref54
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref53
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref53
https://doi.org/10.1016/j.berh.2014.10.018
https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-032713-120238
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref52
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref52
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref52
https://doi.org/10.1016/j.jbspin.2006.11.005
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref70
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref70
https://doi.org/10.1097/bor.0000000000000296
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref58
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref58
http://refhub.elsevier.com/S0882-4010(18)31598-5/sref58
https://doi.org/10.1038/nature18847
https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-206323
https://doi.org/10.1002/art.38638