Resumo I (PROVA II) - Química Farmacêutica

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Otimização das Propriedades
Farmacocinéticas
RESUMO I - segunda prova
FARMACOCINÉTICA
- Planejamento: (farmacocinética)
. Melhoramento das propriedades
farmacocinéticas da molécula líder
. Otimização da estabilidade química e
metabólica
. Otimização do balanço hidrofílico e
hidrofóbico
. Otimização da solubilidade, meia-vida e
da distribuição
. Principais observações sobre os
fármacos e a farmacocinética:
● fármacos devem ser solúveis em
ambiente aquoso
● fármacos devem ser polares e
apolares para interagirem com os
sítios de ligação
● fármacos devem ser
suficientemente apolares para
evitar a excreção rápida
● fármacos devem ter um equilíbrio
entre hidrofilicidade e
hidrofobicidade
● muitos fármacos são bases fracas
como pKa 6-8
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SOLUBILIDADE E
PERMEABILIDADE EM
MEMBRANAS
- Variação de Substituintes Alquílicos:
. Variando o tamanho das cadeias
alquílicos varia o balanço entre
hidrofilicidade e hidrofobicidade da
estrutura
. Grupos alquílicos grandes aumentam a
hidrofobicidade
. Principais desvantagens:
● podem interferir na ligação com o
alvo mediante efeitos estéricos
. Métodos:
● fácil remoção de grupamentos com
o alvo mediante efeitos estéricos
● mais difícil em cadeias carbonadas
- Mascarando ou Removendo grupos
polares:
. Mascarando ou removendo grupos
polares reduz a polaridade e aumenta o
carácter hidrofóbico
. Desvantagens:
● grupos polares podem
estar envolvidos na ligação
com o alvo
● grupos polares
desnecessários já devem
ter sido removidos na
obtenção do farmacóforo
(com a estratégia de
simplificação molecular)
. Métodos:
- Adicionando grupos polares:
. Adicionar grupos polares aumenta a
polaridade e reduz a hidrofobicidade
. Útil para compostos de ação sobre o
sistema geniturinário
. Útil para a redução dos efeitos sobre
SNC
.
Desvantagens:
● pode introduzir efeitos colaterais
não desejados
- Variando o pKa:
. Essa variação altera a porcentagem de
fármaco ionizado
. Obtém uma proporção melhor entre
ionizados e não-ionizados
. Métodos:
● variação dos substituintes
alquílicos em nitrogênios amínicos
● variação dos substituintes sobre
anéis aromáticos ligados a aminas
ou ácidos carboxílicos
. Desvantagens:
● pode afetar a interação com o alvo
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ESTABILIDADE DE FÁRMACOS
- Bloqueio estérico:
. É usado para aumentar a estabilidade
metabólica da estrutura
. Introduz grupos funcionais a partir da
hidrólise
. Dificulta o ataque de nucleófilos ou
enzimas
- Estabilidade eletrônica pelo
Nitrogênio:
. É usado para estabilizar grupos
funcionais lábeis
. Troca o éster lábil por uma uretana ou
amida
. O nitrogênio joga elétrons para a
carbonila reduzindo sua reatividade
. Aumenta a estabilidade química e
metabólica
- Efeitos estéricos e eletrônicos:
. Os efeitos estéricos e os eletrônicos são
usados em combinação
. Proporcionam o aumento da estabilidade
química e metabólica
● Procaína - anestésico local;
suscetível as esterases; duração
curta
● Lidocaína - o ortho metil age
como um bloqueador estérico;
dificulta a hidrólise pelas
esterases; a amida é mais estável
que o éster (através do efeito
eletrônico)
- Bioisósteros:
. Troca de grupos susceptíveis por grupos
químicos diferentes sem afetar a atividade
. Bioisósteros podem apresentar
propriedades farmacocinéticas otimizadas
e não precisam, necessariamente, serem
isósteros
- Bloqueadores Metabólicos:
. Metabolismo ocorre em sítios específicos
. Introduz grupos químicos nesses sítios
para bloquear a reação
. Aumenta a estabilidade metabólica e a
meia-vida do fármaco
- Remoção e/ou troca de grupos
Metabólicos susceptíveis:
. Remove grupos susceptíveis ou a troca
por grupos metabolicamente mais
estáveis
- Deslocamento de grupos metabólicos
susceptíveis:
. Usado se o grupo lábil é importante para
a ligação
. Desloca sua posição para tentar torná-lo
irreconhecível para as enzimas
metabólicas
. O grupo deve ser reconhecido pelo alvo
- Introduzindo grupos Metabolicamente
susceptíveis:
. Usado para reduzir a estabilidade
metabólica e a meia-vida
. Usado para fármacos que permanecem
muito tempo no corpo e causam efeitos
colaterais
. Aciona grupos susceptíveis às reações
de fase I e de fase II do metabolismo
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DIRECIONAMENTO DE FÁRMACOS
- Infecções Intestinais:
. Planejamento de antimicrobianos
altamente polares ou ionizados
. Os fármacos serão muito polares para
atravessar a parede intestinal
. Maior concentração no sítio da infecção
- Regiões Periféricas fora do SNC:
. Aumenta a polaridade do fármaco
. Reduz o LogP, reduzindo a passagem
pela barreira hematoencefálica
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REDUZINDO A TOXICIDADE DE
FÁRMACOS:
. Toxicidade é muitas vezes devida a
grupos funcionais específicos
. Remover ou trocar grupos funcionais
conhecidos por apresentarem toxicidade:
● grupos nitro aromáticos
● aminas aromáticas
● bromoarenos
● hidrazinas
● grupos poli-halogenados
● hidroxilaminas
. Variar substituintes e as posições dos
substituintes
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PRÓ-FÁRMACOS
. São compostos inativos convertidos em
substâncias ativas após a administração
. Os principais usos são para:
● aumentar a permeabilidade em
membranas
● prolongar a atividade
● reduzir a toxicidade e efeitos
colaterais
● alterar a solubilidade aquosa
● direcionar para o alvo
● aumentar a estabilidade química
● ‘’sleeping agents’’
- Pró-fármacos para Aumentar a
Permeabilidade em Membranas:
● ÉSTERES:
. São usados para máscaras os ácidos
carboxílicos, álcoois e os fenóis
. Hidrolisados após administração por
esterases
. Grupos de saída não deve ser tóxicos,
como o álcool ou ácido carboxílico
. Variando o éster varia a taxa de hidrólise
. Grupos retiradores de elétrons
aumentam a taxa de hidrólise
. Grupos de saída,como o 5-indenyl, não
se tornam tóxico
● CAVALO DE TRÓIA:
. Pró-fármacos planejados para mimetizar
grupos biossintéticos construtores
. Transportados através das membranas
celulares por proteínas carreadoras
● PROTEÇÃO DE GRUPOS
POLARES:
. Reduz a taxa de excreção
- Pró-fármacos para Prolongar a
Atividade:
● ADIÇÃO DE GRUPOS
HIDROFÓBICOS:
. Fármaco concentrado no tecido adiposo
. Lenta remoção do grupo hidrofóbico
. Liberação lenta na corrente sanguínea
. Os Ésteres Hidrofóbicos da Flufenazina
são um excelente exemplo de
acionamento de grupos hidrofóbicos. Eles
são antipsicóticos, dados por injeção
intramuscular, ficam concentrados no
tecido adiposo. Possuem liberação lenta
na corrente sanguínea, sendo
rapidamente hidrolisado
- Pró-fármacos para Reduzir os efeitos
tóxicos:
. Protege grupos químicos responsáveis
pelos efeitos tóxicos
- Pró-fármacos para Reduzir a
Solubilidade em Água:
. Usada em substâncias com sabor
desagradável para a administração oral
. É menos solúvel sobre a língua, mas
possui um gosto melhor
- Pró-fármacos para Aumentar a
Solubilidade em Água:
. Fármacos de administração intravenosa
. Permite alta concentração e volume de
dose pequeno
. Pode reduzir a dor durante a
administração