Metabolismo de Fármacos

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Atividade 5 – Metabolismo dos fármacos 
Aluna: Maria Fernanda Torres Luzeiro 
 
1. Em que órgãos ocorre a depuração dos fármacos lipofílicos e hidrofílicos? 
A depuração de fármacos lipofílicos ocorre pelo metabolismo hepático, ou seja, no fígado 
(clearance hepática ou hepatobiliar), enquanto os hidrofílicos são substratos de depuração 
renal, ou seja, nos rins (clearance renal). 
2. Quais são as consequências do metabolismo de fármacos? 
As transformações químicas, metabolismo-dependentes, promovidas na estrutura dos 
fármacos podem acarretar profundas alterações na resposta biológica, uma vez que 
modificações moleculares, ainda que singelas, podem alterar significativamente o farmacóforo 
e/ ou os grupos auxofóricos, dificultando ou impedindo a interação com o biorreceptor 
original. Dessa forma, um fármaco originalmente ativo pode gerar metabólitos inativos, em um 
processo conhecido por bioinativação. Em outras circunstâncias, as modificações introduzidas 
com as reações metabólicas de fase 1 ou de fase 2 podem gerar metabólitos ativos, em um 
processo conhecido por bioativação. Esse processo pode aumentar a afinidade do metabólito 
pelo biorreceptor do fármaco original ou favorecer o reconhecimento por biomacromoléculas 
receptoras distintas do alvo molecular inicial, acarretando distintos efeitos biológicos, algumas 
vezes responsáveis pelos efeitos adversos e/ou tóxicos, metabolismo-dependente, de alguns 
fármacos. O processo metabólico de bioativação é a base fundamental do desenvolvimento de 
pró-fármacos, no qual uma substância desprovida de atividade (inativa) é convertida em 
metabólito ativo, responsável pelo efeito farmacológico desejado. 
3. Qual é o objetivo do metabolismo de fase 1? 
As reações metabólicas de fase 1 ou biotransformação caracterizam-se por envolver reações 
de oxidação, redução e hidrólise, as quais frequentemente resultam na obtenção de 
metabólitos hidroxilados. As desalquilações, por sua vez, constituem um tipo especial de 
reação oxidativa e contribuem para a formação de metabólitos com a inclusão de radicais OH, 
NH2 e SH. Embora as transformações metabólicas de fase 1 conduzam à geração de 
metabólitos de maior polaridade em comparação aos fármacos originais, frequentemente elas 
são insuficientes para assegurar o aumento da hidrofilia e a consequente eliminação pela via 
renal. Por essa razão, o metabolismo de fase 1 tem como objetivo funcionalizar a estrutura do 
fármaco, de modo a torná-lo substrato para as reações metabólicas de fase 2. 
4. Quais enzimas participam do processo de biotransformação não-microssomal? Como 
elas atuam? Dê exemplos de fármacos que são metabolizados por essas enzimas. 
As biotransformações não microssomais constituem reações metabólicas de fase 1 catalisadas 
por oxidoredutases mitocondriais (MAO) ou citosólicas (álcool desidrogenases, aldeído 
desidrogenases, xantinas oxidoredutases, aldocetoredutases, quinona redutases, 
prostaglandina redutase). Entre os processos oxidativos não microssomais de fase 1, as MAO 
FERNANDA
Lápis
FERNANDA
Lápis
possuem papel central no catabolismo das catecolaminas e de fármacos estruturalmente 
correlacionados a esses neurotransmissores. Trata-se de flavoenzimas mitocondriais 
classificadas em duas isoenzimas: MAO-A e MAO-B, as quais possuem diferenças na 
seletividade por substratos e inibidores. Em processo conhecido por desaminação oxidativa, a 
MAO-A e/ou a MAO-B catalisam a oxidação de carbono-a de monoaminas primárias, 
secundárias e terciárias, com consequente eliminação de amônia ou amina funcionalizada. 
Anfetamina e sertralina são exemplos de fármacos metabolizados por MAO. 
5. O metabolismo de fase 1 compreende reações de hidrólise. Como os efeitos 
estéricos e eletrônicos interferem nestas reações? 
Os efeitos estéricos e eletrônicos desempenham papéis cruciais nas reações de hidrólise do 
metabolismo de fase 1. Enquanto os efeitos estéricos podem fisicamente obstruir o acesso ao 
sítio reativo e forçar conformações desfavoráveis, os efeitos eletrônicos podem influenciar a 
reatividade do centro funcional através de alterações na densidade eletrônica e estabilidade 
do produto. A compreensão desses efeitos é essencial para prever e manipular a eficácia das 
reações de hidrólise em sistemas biológicos e em desenvolvimento de fármacos. 
6. Considerando o metabolismo dos fármacos, descreva como ocorre a toxicidade do 
paracetamol. 
O paracetamol causa necrose hepática. Os danos hepáticos são dose- -dependentes e 
irreversíveis. Em condições normais, cerca de 85% da dose administrada é metabolizada por 
glicuronidação ou sulfatação, sendo eliminada na forma de metabólito inativo. Entretanto, 5 a 
15% da dose consumida é oxidada por ação da CYP2E1, transformando o paracetamol no 
metabólito reativo iminoquinona. A presença de vários sítios eletrofílicos, caracteriza a 
natureza toxicofórica. Em situações de normalidade e uso correto do paracetamol, a 
toxicidade do metabólito é neutralizada por meio de sua conjugação com a glutationa. 
Entretanto, em situações de estresse hepático, de inibição parcial ou total das enzimas 
glicuroniltransferases (UGT) e sulfotransferases (SULT), ou de uso de indutores enzimáticos da 
CYP2E1, ocorre um desbalanceamento entre a produção do metabólito tóxico e a de 
glutationa. Nesta circunstância, o metabólito tóxico liga-se de forma covalente às proteínas 
dos hepatócitos, causando hepatite medicamentosa e necrose hepática. 
7. Explique como os fármacos podem funcionar como agentes pró-carcinógenos. 
Além dos efeitos de citotoxicidade e hipersensibilidade dependente da ligação dos metabólitos 
reativos com proteínas celulares, não raramente alguns fármacos funcionam como pró-
carcinógenos, sendo metabolizados em compostos capazes de formar ligações irreversíveis 
com o DNA. Este processo leva a mutações e potencialmente ao câncer. 
8. Considerando os estudos de metabolismo para o desenho de fármacos, descreva 
como ocorreu o desenvolvimento do anti-inflamatório sulindaco a partir da 
indometacina. 
A fim de desenvolver um anti-inflamatório isento dos efeitos adversos da indometacina 
(polineuropatia tóxica, neutropenia, trombocitopenia, psicose, depressão e vertigem), foi 
proposto o desenho de um novo análogo no qual os principais sítios de metabolização 
identificados, estivessem bloqueados. Desta forma, o grupo metoxila (OCH3) foi substituído 
por seu bioisóstero monovalente flúor (F) e o indol substituído pelo sistema indeno, resultando 
no desenho do sulindaco, cujo metabolismo de fase 1 parece depender exclusivamente de 
etapas de redução ou oxidação da subunidade metilsulfóxido (CH3-SOR). 
9. Explique o que acontece após administração de fármacos indutores e inibidores de 
enzimas envolvidas no metabolismo de fármacos. 
Os fenômenos de indução e inibição enzimática, quando aplicados às enzimas envolvidas no 
metabolismo de fármacos, resultam no aumento ou diminuição, respectivamente, da 
concentração plasmática de um determinado fármaco. Essa variação na concentração 
plasmática pode comprometer o efeito terapêutico, situação na qual a concentração 
plasmática fica abaixo daquela necessária para a resposta terapêutica, ou pode desencadear 
efeitos adversos/tóxicos, decorrentes do aumento da concentração plasmática, ultrapassando 
a janela terapêutica, definida como área entre a dose eficaz mínima e a dose máxima 
permitida.