Controle de Qualidade Farmacêutico

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Fitoterápicos: são produtos obtidos de plantas medicinais ou seus derivados (exceto substâncias isoladas), utilizados de forma profilática, curativa ou paliativa. Ex: aloe vera (babosa) e Rhamnus purhiana (cáscara sagrada)
Nutraceuticos: podem ser de origem vegetal ou não, embora a maioria seja. Nome, em relação nutrição + farmacêutico, sendo definido como um alimento ou parte dele que acrescenta benefícios a saúde e promove a prevenção ou tratamento de doenças administradas em uma forma farmacêutica de doses concentradas.
Teste de esterilidade
	Aplicado a insumos farmacêuticos, ao produto, dispositivos médicos. Os testes e produtos a serem utilizados estão descritos na farmacopeia.
Produtos parenterais:
	Quantidade de lotes
	Quantidade testada
	Até 100
	10% ou 4 unidades (o que for maior)
	Até 500
	2% ou 20 unidades (o que for maior)
Preparações oftálmicas e outras não injetáveis 
	Quantidade de lotes
	Quantidade testada
	Até 200
	5% ou 2 unidades (o que for maior)
	Até 500
	10 unidades
Antibióticos sólidos 
	Frascos com capacidade < 5g
	20 unidades
	Frascos com capacidade ≥ 5g
	6 unidades
Métodos de análise de produtos estéreis
Inoculação direta: produto direto no meio de cultura. Inoculação no meio por 5-7 dias, depois transfere 100 mL para outro meio por mais 7 dias.
Inoculação indireta: filtração por membrana, pode ser aberto ou fechado.
Meios de cultura utilizados
	Microrganismo 
	Meio de cultura
	Inoculação 
	Bactérias
	Fluido tioglicolato 
	30-35°C por 7 dias
	Fungos 
	Caldo caseína soja
	20-25°C por 7 dias
Interpretação dos resultados
	Produto estéril
	Meio límpido após 14 dias
	Produto não-estéril
	Meio turvo após 14 dias
*Monitoramento de área: quando se inicia um novo lote, precisa realizar uma análise microbiológica da área de trabalho.
Sistema automatizado
· Equipamento que identifica automaticamente o crescimento de microrganismos (120-1440 testes por vez).
· Reprova 2 dias 
· Aprovado 5-7 dias
Limite de UFC = ZERO!!!
Endotoxinas bacterianas
	São produzidas por bactérias que irão causar uma reação inflamatória no organismo caracterizado pelo aumento da temperatura. 
	Os testes para avaliar as endotoxinas bacterianas são baseados na técnica L.A.L. (Lisado de Amibocido limullus)
· Extraído do sangue do caranguejo-ferradura
· Vem em kits prontos para aplicação dos testes.
Esse método pode ser aplicado em duas técnicas:
1. Método de coagulação em gel
· Mais utilizado
· Baseado na formação de coágulos 
· É eficiente e efetivo
· Qualitativo
· 100 µl de água apirogênica que vem no kit, incubados a 37°C por 1h
*Água apirogênica: sem partes de microrganismos que podem causar malefícios
2. Método fotométrico
· Quantitativo
· Turbimetria: avalia a turbidez do meio no espectrofotômetro 
· Cromogênico: desenvolvimento de cor, pelo complexo peptídico sintético cromogênio com a endotoxina.
· É adicionado um corante
· Permite determinar se as concentrações estão dentro das especificações.
Pirogênios
	São produtos do metabolismo de organismos, como bactérias e fungos, que podem causar febre. São testados em coelhos, para avaliar a reação fisiológica no animal. 
	Segundo o método da Farmacopeia Brasileira, deve se medir a temperatura retal dos coelhos após injeção intravenosa do produto em teste, com uma dose inferior a 10 ml/Kg, e registra-se a temperatura a cada 30 minutos por 3h. Divide-se em 2 etapas:
1. 3 coelhos e nenhum aumento ≥ 0,5°C.
2. +5 coelhos = 8 coelhos
Resultado: não pode haver mais que 3 coelhos com temperatura ≥ 0,5°C e/ou soma final de aumento da temperatura ≥ 3,3°C.
* Todas as vidrarias, espátula, ponteiras etc. precisam ser apirogênicos, para isso precisam passar por um túnel de ar quente, a 250°C por 30 minutos.
Média fill
	Teste para simular o processo de produção, mas ao invés do produto passa-se um meio de cultura Caldo caseína-soja. Serve para assegurar que o processo utilizado é capaz de produzir produtos estéreis. 
	O que deve ser considerado para realizar o média fill?
· Como será o envase?
· Seleção do meio
· Volume do produto
· Tempo e temperatura de inoculação:
· 28 dias, mas já tem resultado a partir do 14° dia
· 22,5° ± 2,5°C para fungos e leveduras
· 35 ±2,5°C para bactérias
· Inspeção dos frascos envasados e de partes do processo
· É feito com 3 lotes
Resultado para embalagens transparentes:
· Meio turvo: reprovado
· Meio límpido: aprovado
	Resultado para embalagens de difícil visualização precisam de um indicador biológico TTC (cloreto trifeniltetrazólico) que fica vermelho quando há presença de bactérias.
Teste de eficácia antimicrobiana (challenge test)
· Avalia a eficácia de conservantes.
* Conservantes são substâncias adicionadas em formas farmacêuticas não estéreis com a finalidade de protegê-la de qualquer crescimento microbiano. 
	Para o teste são inoculados 1 x 108 de microrganismos em 10 g/mL da amostra, incubados por 28 dias. Os microrganismos podem ser:
· Candida albicans
· Aspergillus brasiliensis
· Escherichia coli
· Pseudomonas aeruginosa
· Staphylococcus aureus
Resultados:
	Tipo de produto
	Microrganismos
	7° dia
	14° dia
	28° dia
	Categoria 1: injetáveis, parenterais, nasais e oftálmicos.
	Bactérias
	Redução de pelo menos 1 log
	Redução de pelo menos 3 log
	Deve manter o resultado do 14° dia
	
	Fungos e leveduras
	Não deve ter aumento
	Não deve ter aumento
	Não deve ter aumento
	Categoria 2: uso tópico a base de água, produtos não estéreis e emulsões
	Bactérias
	---
	Redução de pelo menos 2 log
	Deve manter os resultados do 14° dia
	
	Fungos e leveduras
	---
	Não deve ter aumento
	
	Categoria 3: produtos orais, exceto antiácidos
	Bactérias
	---
	Redução de pelo menos 1 log
	Deve manter os resultados do 14° dia
	
	Fungos e leveduras
	---
	Não deve ter aumento
	
	Categoria 4: antiácidos pré-preparados em base aquosa
	Bactérias
	---
	Não deve ter aumento
	Deve manter os resultados do 14° dia
	
	Fungos e leveduras
	---
	Não deve ter aumento
	
Doseamento microbiológico
	Quantificação da atividade (potência) de uma substância frente a um padrão microbiológico de referência sob condições específicas. É complementado por um método físico-químico quando este existe.
Fatores que influenciam no doseamento:
· Quantidade do inóculo (microrganismo)
· Meio de cultura favorável ao crescimento
· Forma de aplicação
· Leitura
· Temperatura de incubação
· Tempo de incubação (15/18h)
	O teste pode ser feito pelos métodos do halo e turbimétrico.
Halo - Ensaio em difusão em ágar
· O halo de inibição é medido e feito uma curva de concentração do antibiótico vs halo.
Identificação dos microrganismos
· Apenas 10% dos microrganismos existentes no planeta foram identificados. 
· Os microrganismos podem ser identificados por sua estrutura, metabolismo, sequenciamento genético.
· Para a identificação são analisados os bancos de dados de microrganismos.
Monitoramento ambiental
	Tem como objetivo avaliar periodicamente as diversas áreas produtivas (estéreis e não estéreis), nas suas rotinas de limpeza, desinfecção e trabalho, abordando 3 pilares:
· Ambiente: sistema de ar (ar ativo / ar passivo)
· Superfície: limpeza (placa de contato ou swab)
· Pessoas: uniforme e luvas
	A eficiência dos procedimentos e integridade dos equipamentos dos sistemas físicos de instalação (ventilação, sistemas diferenciais de ventilação etc.)
	Através desses dados verifica-se a qualidade microbiológica do ambiente se é estável, o nível e os tipos de microrganismos. Assim se determina o perfil microbiológico da área, considerando essencialmente a suscetibilidade de contaminação dos medicamentos nela fabricados.
Ambientes em áreas fabris
Ambiente controlado – não certificado
· Portas que controlam o fluxo de pessoas, sistema de HVAC (ventilação, calor e ar-condicionado), fluxo de ar
· Vestimenta: macacão
· Procedimentos e documentação: mínima qualificação, rápida.
Sala limpa – ISO 7/9-GMP
· Controlar o n° de partículas (5 µm) e níveis de contaminação da área.
· Vestimenta: corpo completo (face, corpo, mãos e pés)
· Procedimentos e documentação:qualificação moderada, seguindo a ISO 7/9.
Sala limpa certificada para a produção de injetáveis – ISO 4/5-GMP
· Controlar e monitorar os níveis de microrganismos e n° de partículas 
· Vestimenta: corpo completo estéril
· Procedimentos e documentação: qualificação mais longa, documentação mais detalhada.
O que monitorar?
Ambiente:
· Ar ativo: equipamento que pesca uma quantidade de ar determinada e coloca em contato com a placa, que é incubada por 48-72h a 25°DC.
· Ar passivo: exposição de placas que são trocadas a cada 4 horas, varia de acordo com a produção.
Superfícies:
· Placas em contato direto com o chão, bancada ou cortina de fluxo por 10 segundos. 
· O swab pode ser usado para avaliar equipamentos e superfícies irregulares.
Pessoas: 
· Luvas: colocar as pontas dos dedos em contato com a placa.
· Uniformes: swab de no mínimo quatro pontos.
Meios de cultura utilizados:
· TSA (Trype Soy Agar): meio de cultura universal onde diferentes microrganismos crescem.
· MCTA (Microbial Content Test Agar): meio de cultura contendo inativante de sanitizantes ou antibióticos. Ele é usado no monitoramento de superfícies. Ex: meio com penicilase.
Classificação por grau:
Grau A
· Definição: área mais crítica, zona de risco máxima. Ex: envase de produtos estéreis.
· Requisito: fluxo de ar unidirecional velocidade de 0,36 a 0,54 m/seg.
Grau B
· Definição: salas adjacentes do grau A, servem como suporte.
· Requisito: sistema de ventilação com velocidade menor.
Grau C
· Definição: áreas de etapas menos críticas da produção asséptica ou para preparação inicial de componentes que serão esterilizados.
· Requisito: controle moderado de microrganismos.
Grau D
· Definição: áreas para processos iniciais de produção onde há menos risco de contaminação do produto. Controle de partículas e microrganismos menos exigente.
· Requisito: menor rigor, mas com controle.
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