1 Toxicocinética

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Relembrando Conceitos
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“Ciência que estuda os efeitos nocivos dos agentes químicos sobre os mecanismos biológicos”
Toxicologia
Toxicante
Organismo
Efeito Tóxico
Elementos básicos da toxicologia:
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“Todas as substâncias são venenos, não existe nenhuma que não seja. A dose correta diferencia o veneno do remédio” (Paracelsus – 1493 / 1541). 
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Toxicologia atual
“No Brasil, a Resolução 1/88 do Conselho Nacional de Saúde torna obrigatório os testes de toxicidade de todos os medicamentos, além de outras substâncias como agrotóxicos, domissanitários e aditivos alimentares.
500 mil pessoas morrem a cada ano vítimas de vários tipos de intoxicações.
avaliação da segurança e risco na utilização de substâncias químicas.
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Todo indivíduo está exposto diariamente a substâncias químicas em doses subtóxicas por meio da contaminação alimentar e ambiental.
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Droga x Fármaco
Cannabis sativa (Maconha) x ∆9-tetraidrocanabinol
Xenobióticos: substâncias estranhas ao organismo, por ex. chumbo.
Toda substância capaz de modificar ou explorar o sistema fisiológico ou estado patológico. 
Antídoto: é um agente capaz de antagonizar os efeitos tóxicos de substância.
Veneno: termo popular usado para designar a substância química, ou mistura de substâncias químicas que provoca a intoxicação ou morte com baixas doses.
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Intoxicação
Conjunto de sinais e sintomas que revelam 
um desequilíbrio orgânico produzido pela interação entre 
um agente tóxico e um sistema biológico
Agente tóxico: toda substância química definida ou não que interagindo com um sistema biológico seja capaz de produzir uma intoxicação. 
Toxicidade x ação tóxica
(DL50)
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FASES DA INTOXICAÇÃO
 Fase de Exposição: contato do agente tóxico com o organismo.
 Fase Toxicocinética: movimento do AT dentro do organismo. É formada pelos processos de Absorção, Distribuição e Eliminação (Biotransformação e Excreção).
 Fase Toxicodinâmica: ação do AT no organismo.
 Fase Clínica: manifestação clínica dos efeitos resultantes da ação tóxica.
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TEMPO / FREQUÊNCIA
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TOXICOCINÉTICA
ABSORÇÃO
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Toxicocinética:
O efeito tóxico é geralmente proporcional à [ ] do agente tóxico no sítio de ação (tecido-alvo).
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Absorção dos agentes tóxicos  ligação com proteínas plasmáticas  distribuição e armazenamento  biotransformação  excreção. 
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BIODISPONIBILIDADE
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Absorção: é a passagem da substância do local de contato para a circulação sanguínea. Nessa passagem, os agentes atravessam várias barreiras que são as membranas (epitélio estratificado da pele, do TGI).
Os xenobióticos atravessam as membranas por diferentes mecanismos dependendo das suas propriedades físico-químicas.
Transporte ativo
Difusão simples
Difusão facilitada
Pinocitose
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FATORES QUE INFLUENCIAM NA ABSORÇÃO
Fatores relacionado a substância química;
Via de administração;
Características das membranas;
Fatores relacionados ao organismo.
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FATORES RELACIONADOS AO AGENTE QUÍMICO
Solubilidade: lipossolubilidade e hidrossolubilidade;
Estabilidade química;
Peso molecular;
Carga elétrica (grau de ionização, polaridade, pH do meio);
Forma de apresentação (líquido, gases, pó, etc.);
Velocidade de dissolução;
Concentração da droga no local de ação (pKa, pH do meio e coeficiente de partição)
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FATORES RELACIONADOS COM O AGENTE TÓXICO:
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 Solubilidade:
Substâncias lipossolúveis atravessam membranas por difusão passiva:
Gradiente de concentração
Coeficiente de partição óleo/água
Espaço intracelular
Espaço extracelular
Substâncias hidrossolúveis atravessam membranas por canais
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LIPOFILICIDADE
É definida pelo coeficiente de partição de uma substância entre a fase aquosa e fase orgânica.
Coeficiente de partição :
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Caq
Corg
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As substâncias que apresentem maior coeficiente de partição (tem maior afinidade pela fase orgânica), tende a ultrapassa com maior facilidade a membrana hidrofóbica, apresentando melhor perfil de biodisponibilidade, que pode refletir um melhor perfil de toxicidade.
LIPOFILICIDADE
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POLARIDADE DAS MOLÉCULAS
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Grupos funcionais polares alteram o coeficiente de partição.
ABSORÇÃO
	Digoxina (R=OH) Digitoxina (R=H)
P		81,5			96,5
Abs. GIT	70-85 %			100 %
t=1/2		38			144
P (CHCl3/MeOH:H2O (16:84)
cardiotônico
Digitalis purpurea
PK
PD
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Fatores relacionados com o agente tóxico:
 Solubilidade:
A heroína é mais rapidamente absorvida, atinge o cérebro mais rápido porque é mais lipossolúvel
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FATORES RELACIONADOS COM O AGENTE TÓXICO:
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PKa
A maior parte dos fármacos são ácidos ou bases fracas. 
Na biofase, fármacos de natureza ácida podem perder o próton, levando à formação da espécie aniônica correspondente (A-), enquanto que fármacos de natureza básica podem ser protonados, levando a formação de espécies catiônicas (BH+);
Equação de Henderson-Hasselbach
HA + H2O = A- + H3O+
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1) Para ácidos fracos
EQUAÇÃO DE HANDERSON-HASSELBACH
2) Para bases fracas
pH - pka = log [FNI]
FI = POLAR E HIDROSSOLÚVEL
FNI = LIPOSSOLÚVEL 
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PASSAGEM DE UM COMPARTIMENTO A OUTRO SEGUNDO O pH
pH alto pH baixo
BASES
ÁCIDOS
M
E
M
B
R
A
N
A
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PH DOS COMPARTIMENTOS BIOLÓGICOS
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Mucosa gástrica – pH 1
Mucosa intestinal – pH 5
Plasma – pH 7,4
A equação de Henderson-Hasselbach pode ser empregada na previsão do comportamento farmacocinético de fármacos
Meio extracelular
Meio intracelular
HA
H3O+ + A- 
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FÁRMACOS ÁCIDOS 
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Antiinflamatório
pKa = 6,3
TGI
PIROXICAM
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ABSORÇÃO PELO TRATO GASTRINTESTINAL
Uma vez que o conteúdo gástrico é ácido e o intestino é quase neutro, a
lipossolubilidade de ácidos e bases fracas pode ser diferente nessas áreas.
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Vamos calcular então as razões NI/I do ácido acetilsalicílico (pKa = 3,5) em diferentes pHs:
pH = 1,4
pH = 7,4
pH = 6,5
NI/I = 10 2,1
NI/I = 10 –3,9
NI/I = 10 –3
Vamos calcular então as razões NI/I do anilina (pKa = 4.6) em diferentes pHs:
[R-NH2]
[R-NH3+] 
 pKa - pH =log 
NI/I= 10 –3,2
NI/I = 10 1,9
NI/I = 10 –2,8
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FATORES TOXICOCINÉTICOS
Referências:
Toxicologia: Lourival Larini
Fundamentos de toxocologia: Seizi Oga 
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Fatores relacionados com o organismo:
 Mecanismos de transporte através de membranas:
1) Difusão passiva
2) Filtração
Substâncias hidrossolúveis atravessam membranas por canais: depende do tamanho da partícula, carga elétrica e diâmetro do poro
O mecanismo de filtração é importante para o transporte de xenobióticos através de fendas entre as células, que permitem a passagem de pequenas moléculas e retêm grandes moléculas como proteínas.
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Fatores relacionados com o organismo:
 Mecanismos de transporte através de membranas:
2) Filtração
Substâncias hidrossolúveis atravessam membranas por canais: depende do tamanho da partícula, carga elétrica e diâmetro do poro
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3) Difusão facilitada
Fatores relacionados com o organismo:
(1) ocorre a participação de uma molécula transportadora;
(2) não há consumo de energia (ATP) por parte da célula;
(3) a substância move-se de acordo com o gradiente de concentração, do local onde existe em maior concentração para o local onde existe em menor concentração 
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Fatores relacionados com o organismo:
 Mecanismos de transporte através de membranas:
3) Difusão facilitada
Transporte mediado por carreadores a favor do gradiente de concentração, portanto difusão passiva, porém seletivo.
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Fatores relacionados com o organismo:
 Mecanismos de transporte através de membranas:
4) Transporte ativo
Nesse tipo de transporte há o gasto de energia (na forma de ATP) e ocorre contra um gradiente de concentração, isto é, as substâncias serão deslocadas de onde estão pouco concentradas para onde sua concentração já é alta.
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 Mecanismos de transporte através de membranas:
5) Endocitose (pinocitose)
Fatores relacionados com o organismo:
Transporte de moléculas grandes, que penetra na célula por invaginação da membrana plasmática, formando as vesículas endocíticas e posterior liberação deste conteúdo no citosol.
O processo de endocitose pode ser constitutivo ou mediado por receptor.
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Fatores relacionados com o organismo:
 Mecanismos de transporte através de membranas:
Endocitose mediada por receptor:
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Fatores relacionados com o organismo:
As principais vias de absorção de agentes tóxicos no organismo são gastrointestinal, dérmica (pele e mucosas) e respiratória.
 Vias de introdução do agente tóxico (Absorção)
a) Via gastrointestinal
A ingestão de agentes tóxicos pode ser acidental (água e alimentos contaminados) ou voluntária (suicídio ou toxicodependência).
A absorção de xenobióticos no intestino é favorecida pela sua grande superfície de absorção (microvilosidades)
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Fatores relacionados com o organismo:
 Vias de introdução do agente tóxico (Absorção)
Fatores que influenciam a absorção gastrintestinal:
pKa do composto (ácidos ou bases fracos).
Grau de lipossolubilidade da forma não ionizada.
pH (estômago ou intestino).
Velocidade de esvaziamento gástrico.
Veículo e formulação farmacêutica.
Estabilidade química do agente tóxico.
Possibilidade de circulação êntero-hepático (eliminado na bile ou/e biotransformado – efeito de primeira passagem). 
Absorção pela mucosa oral evita o efeito de primeira passagem.
Alimentos de alto conteúdo gorduroso (leite) podem facilitar a absorção gastrintentinal de substâncias lipossolúveis – não é um antídoto universal!!
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Fatores relacionados com o organismo:
 Vias de introdução do agente tóxico (Absorção)
b) Via dérmica (pele e mucosas)
A epiderme é formada por uma camada densa de queratina que é carregada eletronegativamente; Além disso apresenta um filme lipídico
Chumbo inorgânico x chumbo tetraetila
Não absorvido
Absorvido
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Fatores relacionados com o organismo:
 Vias de introdução do agente tóxico (Absorção)
c) Via respiratória
A via respiratória é uma excelente porta de entrada para agentes tóxicos devido a extensa área alveolar, ricamente vascularizada e ausência de barreiras como a pele
Agentes tóxicos absorvidos pela via respiratória: sólidos e líquidos suspensos no ar (poeira); substâncias voláteis (vapores); gases.
A absorção de gases e substâncias voláteis depende basicamente de sua solubilidade no sangue.
Via respiratória: 90% das intoxicações ocupacionais
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DISTRIBUIÇÃO
Percurso da droga no organismo
Tecidos
Droga livre
Droga + Proteína
Droga livre
Plasma
Depósito
Efeito terapêutico
Efeito colateral
Distribuição
Administração c/ absorção
Administração s/ absorção
membrana
Absorção
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LIGAÇÃO DAS DROGAS ÀS PROTEÍNAS
No sangue, quase todas as drogas se subdividem em duas partes:
Droga livre (dissolvida no plasma);
Droga ligada às proteínas plasmáticas (especialmente à albumina);
A droga e proteína formam uma ligação reversível;
Somente a droga é que pode ser distribuída, atravessar o endotélio vascular e atingir o compartimento extravascular.
A droga ligada representa uma forma de reserva;
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DISTRIBUIÇÃO: 
Os xenobióticos são transportados pelo sangue e pela linfa para os diversos tecidos.
O equilíbrio de distribuição é atingido rapidamente nos tecidos que recebem grande circulação de fluidos (coração, cérebro e fígado) e lentamente nos órgãos pouco irrigados (ossos, unhas, dentes).
Na fase inicial de distribuição, os órgãos altamente irrigados recebem grande quantidade de xenobióticos, mas, após algum tempo, os órgãos menos irrigados, podem acumular altas quantidades do agente
Ex. chumbo: 2 h após administração --- 50 % dose no fígado
 30 dias após administração-----90% ligado tecido ósseo.
Qual forma é distribuída pelo organismo: ligado ou não ligado a proteína?
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O grau de ligação das drogas dependem:
Afinidade entre drogas e proteínas plasmáticas;
Concentração sanguínea da droga;
Concentração das proteínas sanguíneas.
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FATORES QUE INFLUENCIAM A DISTRIBUIÇÃO
Maior vascularização maior distribuição;
A) IRRIGAÇÃO DOS TECIDOS
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Para uma boa distribuição é necessário uma certa lipossolubilidade, no entanto, quando em excesso promoverá seu acúmulo em tecidos adiposos;
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FATORES QUE INFLUENCIAM A DISTRIBUIÇÃO
B) LIPOSSOLUBILIDADE
	Digoxina (R=OH) Digitoxina (R=H)
P		81,5			96,5
Abs. GIT	70-85 %			100 %
t=1/2		38			144
P (CHCl3/MeOH:H2O (16:84)
Digitalis purpurea
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Alta ligação à proteínas plasmáticas → baixa eliminação → maior duração de efeito;
Baixa ligação à proteínas → alta eliminação → menor duração de efeito;
Principais proteínas transportadoras: albumina, β-globulina e glicoproteína ácida;
FATORES QUE INFLUENCIAM A DISTRIBUIÇÃO
C) PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
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As drogas podem ficar armazenadas em alguns compartimentos, que vão sendo liberadas para os demais tecidos à medida que vão sendo excretadas. Esses compartimentos são:
Proteínas plasmáticas;
Tecido adiposo;
Ossos;
FATORES QUE INFLUENCIAM A DISTRIBUIÇÃO
D) RESERVATÓRIOS E VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO
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BIOTRANSFORMAÇÃO
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TOXICOCINÉTICA
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BIOTRANSFORMAÇÃO
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Substâncias mais lipossolúveis necessitam de uma aumento de polaridade para facilitar sua excreção
Os xenobióticos são excretados de forma inalterada ou modificados quimicamente
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BIOTRANSFORMAÇÃO
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É toda a alteração que ocorre na estrutura química da substância no organismo. (Seizi Oga)
Objetivo
 Inativar o xenobiótico substânciaestranha
 Formar derivados mais polares e solúveis em água facilitar excreção
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BIOTRANSFORMAÇÃO
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O metabolismo de fármacos compreende o conjunto de reações enzimáticas que biotransformam fármacos e outros compostos estranhos (xenobióticos) em metabólitos de polaridade crescente, para que sejam excretados pela urina. 
O metabolismo desempenha, assim, um importante papel na eliminação de fármacos, e impede que estes compostos permaneçam por tempo indefinido no nosso organismo.
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BIOTRANSFORMAÇÃO
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Locais onde ocorrem as reações metabólicas:
fígado,
Intestino delgado e grosso, mucosa nasal, rins e pulmões são outros locais.
Locais onde se encontram as enzimas:
enzimas microssomais, localizadas na parte lisa do retículo endoplasmático das células (principalmente hepáticas – fração microssômica do ponto de vista operacional)
enzimas não microssomais, existentes nas mitocôndrias, lisossomas, citoplasma e plasma sanguíneo.
Enzimas da flora intestinal, elaboradas por bactérias do intestino.
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ENZIMAS
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Classificação de acordo com o local onde são encontradas:
 
 Microssomais
 Mitocondriais
Citosólicas
 Plasmáticas
 Intestinais
Retículo Endoplasmático liso (REL). 
EX: Citocromo P450
Mitocôndrias, núcleo, lisossomas.
EX: Monoaminaoxidase (MAO)
Plasma sanguíneo
EX: Colinesterase plasmática
Intestino
EX: Enzima da flora intestinal
Citosol
EX: Desidrogenases, amilases
F
Í
G
A
D
O
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ESTÁGIOS DO METABOLISMO
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Reações de Fase I ou de
Funcionalização ou oxidativa
Reações de Fase II ou de
Conjugação
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ESTÁGIOS DO METABOLISMO
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FASES DO METABOLISMO
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Fase I (Pré-sintética)
 Adicionam ou expõem grupamentos: grupamento hidroxila (OH), carboxila (COOH), amina (NH2), sufidrila (SH)
Compreendem as reações de oxidação, redução e hidrólise
 pequeno aumento da hidrofilicidade
 metabólito quimicamente mais reativo  substrato para a fase II
 Ocorrem através de enzimas microssomais
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FASES DO METABOLISMO
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Fase II (Sintéticas)
 Reação de conjugação  combinação com um doador endógeno
 Compreende duas etapas:
 Síntese do doador endógeno
 Transferência do doador endógeno
 Os compostos formados são altamente polares e hidrossolúveis urina
 Compostos hidrofílicos sofrem conjugação direta
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REAÇÕES DE FASE I
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Oxidação (perda de e-)
Adição de oxigênio
Perda de hidrogênio (Desidrogenação)
Eliminação do grupo amina (Desaminação)
Remoção de enxofre, via inserção de H (Dessulfuração)
Redução (ganho de e-)
formação de duplas ligações nitrogênio-nitrogênio (Azo-redução e Nitro-redução)
Substituição de átomos de halogêneo em uma molécula (Desalogenação redutora)
Hidrólise (perda de e-)
Adição de uma molécula de água que separa o toxicante em dois fragmentos ou moléculas menores.
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OXIDAÇÃO
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Conjunto de cerca de 50 enzimas (hemeproteínas) no homem localizadas nos microssomos
Metabolizam a maioria dos xenobióticos lipossolúveis
Sistema: Citocromo P-450 + NADPH citocromo P-450 redutase + Citocromo b5 redutase
Citocromo P-450
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CICLO OXIDATIVO DO CITOCROMO P-450
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1. Cit P450 oxidado + xenobiótico
2. Doação de um e- pelo NADPH para o complexo Cit P450 oxidado + xenobiótico redução
3. Complexo citP-450 + xenobiótico liga-se ao O2 e capta mais um e-. Ambos os e- são transferidos ao O2 desmembrando-o
4. Um O liga-se ao substrato (substrato oxidado) e o outro entra na produção de uma H2O. Enzima se oxida novamente
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CYP-450(Fe3+)
CYP-450(Fe3+)--R-H
CYP-450(Fe2+)--R-H
CYP-450(Fe2+)--R-H
O2
CYP-450(Fe3+)--R-H
CYP-450(Fe3+)--R-H
O
R-H
O2
R-OH
ENZIMA EM REPOUSO
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OXIDAÇÃO
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fármaco ativo  metabólito inativo;
Na FASE I, a ação das enzimas pode gerar compostos de dois tipos.
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OXIDAÇÃO
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fármaco ativo  metabólito ativo (mesma atividade ou não);
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REDUÇÃO
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Substrato ganha elétrons
Enzimas do citocromo P-450 são mais importantes, mas também existem enzimas citosólicas e da microflora intestinal
Citocromo P-450 transfere e- direto ao substrato ao invés de ativar o O2 Condições de baixa oxigenação
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REDUÇÃO
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Geralmente são reações de bioativação
Xenobiótico atóxico  metabólito tóxico
Tetracloreto de carbono (CCl4) e Halotano (CF3CHBrCl)
Azo-redução, nitro-redução e desalogenação redutiva são exemplos;
Xenobióticos com grupamentos: aldeído, cetona, dissulfeto, sulfóxido, quinonas, N-óxidos, alquenos, azo e nitro;
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HIDRÓLISE
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Xenobióticos compostos de grupamentos funcionais: éster, ácido carboxílico, amidas, tio-ésteres, ésteres de ácido fosfórico;
Enzimas: carboxilesterases, pseudocolinesterases e paroxonases;
Gás fosgeno (oxicloreto de carbono) forma por hidrólise o HCl, que exercendo sua ação cáustica provoca edema pulmonar agudo 
COCl2 + H2O → 2HCl + CO2
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REAÇÕES DE FASE II
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As reações de conjugação de Fase II podem ocorrer em qualquer ponto do metabolismo de um fármaco;
Frequentemente representam a etapa final da via metabólica antes da excreção;
Os conjugados normalmente não têm atividade farmacológica;
São excretados via urina e/ou bile;
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REAÇÕES DE FASE II
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Enzimas citosólicas (principalmente)
sintetases
transferases
Doadores
ác. glicurônico (glicuronidação)
sulfato (sulfatação)
acetil-CoA (acetilação)
S-adenosilmetionina (metilação)
glicina (conjugação com glicina)
glutationa (conjugação com glutationa)
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BIOATIVAÇÃO E DESTOXIFICAÇÃO DO PARACETAMOL
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Glicunonidação Paracetamol Sulfatação
 
 Metabólito eletrofílico 
 reativo
 
 Glutationa Proteínas hepáticas
 
 
 Destoxificação Morte celular
Citocromo P450
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FATORES QUE MODIFICAM A BIOTRANSFORMAÇÃO
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 constitucionais: espécie, gênero, 
 variabilidade genética, idade
FATORES 
 INTERNOS condicionais: dieta e estado 
 nutricional, estado patológico
 		
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FATORES QUE MODIFICAM A BIOTRANSFORMAÇÃO
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 FATORES EXTERNOS
	
indução enzimática
inibição enzimática
Aumento do nº de enzimas induzido por uma xenobiótico BT
Diminuição do nº de enzimas induzido por uma xenobiótico BT
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EXCREÇÃO
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 EXCREÇÃO / ELIMINAÇÃO
Conceito:
Excreção - processo pelo qual uma substância é expulsa do organismo

Eliminação por biotransformação - processo pelo qual as substâncias mudam de estrutura, mas continuam no organismo sob a forma de metabólitos
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EXCREÇÃO
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 EXCREÇÃO / ELIMINAÇÃO
VIAS: 
 Renal (através da urina)
 Pulmonar (através do ar expirado) Biliar (através da bile)
 Suor
 Saliva
 Leite
 Gastrintestinal (pelas fezes)
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EXCREÇÃO RENAL
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Filtração
Glomérulo
Tamanho da partícula
 Gde permanece no sangue
 (partícula retida)
 Pqna são filtradas (partícula
 filtrada)
Ligadas a proteínas não filtram
Secreção
Túbulo
Renal
Transporte de substâncias do sangue para o túbulo renal
 Subst. Peso molecular  não
 foram filtradas.
Independe de ligação com prot.
Proteína transportadora
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EXCREÇÃO
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Reabsorção
Filtração  metabólitos bons  subst. pqnas
Traz de volta ao organismo metabólitos bons
Difusão simples: apolar = lipossolúvel
Difusão facilitada: polar = hidrossolúvel
Xenobióticos são absorvidos apenas por difusão simples = apolar
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O que influencia na excreção de um xenobiótico?
 Tamanho da partícula
 Ligação com proteínas
 Polaridade
 Presença de transportadores para secreção
 pH da urina
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EXCREÇÃO GASTROINTESTINAL
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 Parte não absorvida é excretada
 Excreção biliar de parte das moléculas biotransformadas no fígado 
Principalmente partículas conjugadas com ácido glicurônico
Xenobiótico torna-se polar no fígado (conjugado com ácido glicurônico, passa para a vesícula biliar e vai para o intestino. 
Não é uma forma eficiente para eliminar xenobióticos
Flora intestinal hidrolisa o conjugado  xenobiótico torna-se apolar  possibilita a resbsorção
Aumenta meia vida dos agente tóxicos
Rogério Minini
Droga: toda substância capaz de modificar ou explorar o sistema fisiológico ou estado patológico, utilizada com ou sem intenção de benefício do organismo receptor.
toda substância de estrutura química definida capaz de modificar ou explorar o sistema fisiológico ou estado patológico, em benefício do organismo receptor.
é um termo usado para designar substâncias químicas estranhas ao organismo.Agentes poluentes da atmosfera e metais do tipo chumbo e mercúrio são xenobióticos, desde que não possuam papel fisiológico conhecido.
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Na prática, mede-se a [ ] do tóxico no sangue, que constitui o órgão acessível e em constante comunicação com os tecidos-alvo.
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Absorção: é a passagem da substância do local de contato para a circulação sanguínea. Nessa passagem, os agentes atravessam várias barreiras que são as membranas (epitélio estratificado da pele, do TGI).
Os xenobióticos atravessam as membranas por diferentes mecanismos dependendo das suas propriedades físico-químicas.