Inflamação e Dor: Mecanismos e Tratamentos

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Iziara Ferreira 
Florentino
Apresentação Pessoal
Graduada em Farmácia pela Universidade Federal de Goiás -
UFG (2011). Mestrado em Ciências Farmacêuticas pela UFG
(2014). Doutorado em Farmacologia e Fisiologia pela UFG
(2018). Doutorado Sanduíche na University of Leuven -
KULeuven, na Bélgica (2016). Pós-Doutorado na Universidade
Federal de Goiás (2018).
Iziara_bia@hotmail.com
Ementa
• Inflamação: Mecanismos fisiopatológicos da inflamação;
Mediadores envolvidos no processo inflamatório; Classificação da
inflamação; Anti-inflamatórios não esteroides e anti-inflamatórios
esteroides; Antipiréticos; Fármacos antirreumáticos modificadores
da doença.
• Dor: Fisiopatologia da dor; Receptores; Classificação da Dor;
Farmacologia da dor; Analgésicos; Opioides; Adjuvantes
terapêuticos na dor crônica.
Mediadores envolvidos na 
inflamação
Profa Dra Iziara Ferreira Floren/no
Todas as criaturas vivas 
vêm à luz em um mundo 
que impõe desafios 
constantes a seu bem-
estar e sobrevivência
§ Evolução
§ Sistemas homeostáticos
§ Inflamação
Inflamação
Grego phlogosis e do la*m flamma, significa fogo e área
em chamas
Celsius, século I d.C.,
Rudolf Virchow XIX
A inflamação é uma resposta do
organismo a agressões teciduais
e tem por função erradicar os
agentes irritantes e potencializar
o reparo tecidual
(Flower e Perretti, 2005)
Inflamação
Componentes 
celulares
Imunidade 
inata
Imunidade 
adaptativa
Mediadores 
inflamatórios
- Celular
- Plasma
Componentes da reação inflamatória aguda
Abbas, Lichtman and Pillai, Imunologia básica 5ª edição, 2017
Abbas, Lichtman and Pillai, Imunologia básica 5ª edição, 2017
Eventos iniciais de reação inflamatória aguda local
Mediadores 
químicos
Célula
Pré-formados
Histamina
Serotonina
Enzimas
Recém formados
PGs
LTs
Citocinas
Plasma
Fator de Hageman
Cascatas:
Coagulação
Fibrinolítica
Cininas
Ativação do 
complemento
C3a
C5a
Cascatas enzimá-cas a-vadas durante a inflamação 
Autacoides
Mediadores 
Inflamatórios 
(Autacoides) 
Histamina 
Serotonina 
Eicosanóides e PAF (derivados de lipídeos) 
Peptídeos (Cininas, neuropeptídeos, citocinas)
Os autacoides (Grego, Autos:auto e akos:remédio) são substâncias naturais do
organismo com estruturas químicas e a/vidades fisiológicas e farmacológicas
variadas que são produzidas rapidamente pelo organismo em resposta à
esJmulos.
Histamina
A histamina é uma amina básica 
formada a partir da histidina pela ação 
da histidina-descarboxilase
Histamina
Receptores
• H1
• H2
• H3
• H4
São receptores acoplados a proteína G
üEncontrada em todos os tecidos, mas em altas concentrações nos pulmões, pele e
trato gastrointestinal
üAo nível celular encontra-se principalmente nos mastócitos e basófilos (grânulos
intracelulares) – renovação lenta
üCélulas mastocitárias (estômago e neurônios histaminérgicos) – renovação rápida
Histamina
Principais efeitos dos (H1):
ü Contração da maioria dos músculos lisos, 
exceto do sistema vascular 
ü Vasodilatação 
ü Aumento da permeabilidade vascular
• É um mediador importante nas 
reações de hipersensibilidade `po I
Principais efeitos (H2):
ü Estimulação da secreção gástrica (H2)
ü Estimulação cardíaca (H2)
Receptores de 
histamina
Mecanismo de 
ação dos an3-
histamínicos H1
• Antigamente acreditava-se que eram antagonista
• Avanços mostram que são agonista inverso
Classes e agentes farmacológicos 
ØPrimeira abordagem, consiste na administração de anti-histamínicos para
diminuir a resposta inflamatória das alergias.
ØSegunda estratégia consiste em impedir a desgranulação dos mastócitos
induzida pela ligação de um antígeno ao complexo IgE/receptor Fc nos
mastócitos.
An3-Histamínicos H1
De Primeira e de Segunda Gerações
vO achado de que a histamina consMtui um importante mediador da reação
de hipersensibilidade alérgica levou à descoberta dos primeiros anM-
histamínicos H1 por Bovet e Staub, em 1937
vOs anM-histamínicos H1 são mais úteis no tratamento de distúrbios
alérgicos para aliviar os sintomas de rinite, conjunMvite, urMcária e prurido
As diferenças na lipofilicidade entre os de
primeira e de segunda gerações respondem
pelos seus perfis de efeitos adversos
diferenciais (depressão do SNC - sonolência)
An3-Histamínicos H1
ØPrincipais efeitos adversos
Anti-Histamínicos H1 de 1ª geração
Anti-histamínicos H2
Cimetidina e a ranitidina são antagonistas 
seletivos dos receptores H2 e inibem a secreção 
de ácido gástrico induzida pela histamina
Esses agentes atuam como antagonistas 
compe;;vos e reversíveis da ligação da histamina 
aos receptores H2 nas células parietais gástricas 
Indicações clínicas: refluxo ácido e ulcerosa 
pép;ca.
Receptor de histamina H4: futuros medicamentos para 
doenças inflamatórias
üAntagonistas/agonistas inversos de H4R demonstraram potenciais 
propriedades anN-inflamatórias em vários estudos clínicos e pré-clínicos
§ O RH4 é expresso principalmente em 
células hematopoié<cas (envolvidas 
em respostas imunes e inflamatórias)
§ É um importante alvo para novos 
agentes an<-inflamatórios
Serotonina
Maiores 
concentrações 
de serotonina
SNC 
Neste local, a 5-HT é um transmissor e está 
presente em altas concentrações em 
regiões localizadas do mesencéfalo. 
Parede do intes,no 
Mais de 90% do conteúdo total 
existente no organismo está 
localizado no interior das células 
enterocromafins intesJnais
Sangue 
As plaquetas contêm altas concentrações 
de 5- HT. 
Serotonina ou 5- hidroxitriptamina (5-HT) 
ØSerotonina é um importante
neurotransmissor no cérebro e a nível
periférico e hormônio local
ØProduzida a parNr do triptofano,
aminoácido - alimentação
Ø O 5-hidroxitriptofano é converNdo a
serotonina pela dopa descarboxilase
ØA degradação ocorre por ação da
monoamino- oxidase, formando ácido
5-hidroxi-indolacéNco (5-HI AA), que é
eliminado pela urina
Principais efeitos
• Os efeitos da 5-HT são numerosos e complexos (variação considerável entre as espécies)
• Essa complexidade é reflexo da profusão dos subtipos de receptores de 5-HT 
Principais ações:
Ø1.Aumento da motilidade gastrointestinal 
Ø2.Contração de outros músculos lisos (brônquios, útero) 
Ø3.Vasoconstrição (direta e via inervação simpática) 
Ø4.Vasodilatação (endotélio-dependente) 
Ø5.Agregação plaquetária
Ø6.Estimulação de terminações nervosas nociceptivas periféricas
Ø7.Estimulação/inibição de neurônios do sistema nervoso central
Receptores da 5-HT
Receptor Localização
5-HT1A SNC
5-HT1B SNC, musculatura lisa vascular, muitos outros teritórios
5-HT1D SNC, vasos sanguíneas
5-HT1E SNC
5-HT1F SNC, útero, coração, trato GI
5-HT2A SNC, SNP, musculatura lisa, plaquetas
5-HT2B Fundo do estômago
5-HT2C SNC, linfócitos
5-HT3 SNP, SNC
5-HT4 SNP (Trato GI), SNC
5-HT5A SNC
5-HT6 SNC, leucócitos
5-HT7 SNC, trato GI, vasos sanguíneos
Fármacos que atuam na via ou em receptores 
de 5-HT
ØEnxaqueca: Triptanos - Agonistas seleNvos de 5-HT1D/5-HT1B
ØSíndrome carcinoide: Antagonistas 5-HT2 e antagonista misto 5-
HT/histamina
ØTratar a êmese: Antagonistas 5-HT3 – Ondasentrona, granisetrona
ØModulação da transmissão de 5HT no SNC: Fármacos anNdepressivos
e anNpsicóNcos
Cininas
• Bradicinina e Lis-bradicinina (calidina): peptídeos 
formados pela ação de enzimas (calicréinas) sobre 
substratos proteicos cininogênio (α-globulinas)
Bradicinina
Ações 
farmacológicas
Vasodilatação (amplamente dependente do NO e PGI2 produzidos 
pelas células endoteliais)
Aumenta a permeabilidade vascular
Estimula nociceptores (DOR)
EsNmulo do transporte epitelial de íons e da secreção de líquidos 
nas vias aéreas e no trato gastrointes;nal
Contração da musculatura lisa intes;nal e uterina
Bradicinina
Receptores:
ØB1
• São expressos em tecidos 
inflamados
• Não respondem a bradicinina
ØB2
• São cons/tu/vos 
• São a/vados pela bradicinina
Mediadores lipídicos 
chave envolvidos na 
resposta da defesa do 
hospedeiro 
Eicosanoides - História
1930
• Dois ginecologistas 
americanos, Kurzrok e Liebe, 
observaramque tiras de 
miométrio uterino relaxavam 
ou contraíam quando eram 
expostas ao sêmen
1935
• Von Euler idenNficou o 
material aNvo como um ácido 
lipossolúvel que ele 
denominou de 
prostaglandina, como 
referencia a sua origem na 
glândula prostáNca
ØNa realidade as prostaglandinas são
produzidas pelas vesículas seminais
Eicosanoides
São produtos da oxigenação de ácidos graxos poli-insaturados 
de cadeia longa.
üEicosanoides (do grego eikosi, significa vinte)
üSão onipresentes no reino animal e encontrados –junto com seus precursores-
em diversas plantas
üGrande família de compostos potentes e com amplo espectro de a/vidade 
biológica
• Eicosanoides
• Antagonistas específicos
• Inibidores enzimáticos 
• Precursores de plantas e do óleo de peixe
Potencial terapêutico
Eicosanoides
• Ácido araquidônico (AA) – ácido 5,8,11,14-eicosatetraenoico
• Ácido graxo com 20 átomos de carbono – 4 ligações covalentes(C20:4-6)
ü Principal precursor dietético – Ácido Linoleico – Ácido araquidônico
ü O AA tem que ser liberado da posição sn-2 da membrana de fosfolipídio
Fosfolipase A2
ØFamília da fosfolipase A2: 15 grupos
Ø3 Classes contribuem para a liberação do AA
• PLA2 citosolica (cálcio dependente) – Liberação 
aguda de AA
• PLA2 secretora (cálcio dependente) – Liberação 
man/da ou intensa
• PLA2 cálcio-independente
• Fosfolipase C – via diacilglicerol e monoacilglicerol
Metabolismo do ácido araquidônico (AA)
As prostaglandinas diferem entre si de duas formas
Nos substituintes do anel pentano (indicado 
pela última letra ex: E e F para PGE e PGF)
No número de ligações covalentes nas cadeias 
laterais (Indicado pelo subscrito ex: PGE1 e PGE2)
Os prostanoides: um ácido carboxílico de 
20 carbonos com um anel ciclopenteno e 
um grupo 15-hidroxila
Biossíntese e função 
das prostaglandinas 
FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DOS PROSTANOIDES
• Es`mulação da agregação plaquetária (TXA2)
• Inibição da agregação plaquetária (PGI)
• Relaxamento vascular (PGE2, PGI)
• Contração vascular (PGF, TXA)
• Contração brônquica (PGF2, LTC, LTD, TXA)
• Contração uterina – PGE e PGF2alfa
• Proteção da mucosa gástrica (PGE1, PGI)
• Manutenção do fluxo renal 
• Regulação do metabolismo de Na+ e K+ (PGE1, PGI2)
Receptores eicosanoides
üOs eicosanoides apresentam meia vida
curta
üAtuam de forma autócrina e parácrina
üLigam-se a receptores de superfície
üTodos os receptores são acoplados a uma
proteína G
Mediadores Receptores
PGI2 IP
PGF2α FP
TXA2 TP
PGE2 EP1 - EP2 - EP 3 - EP4
PGD2 DP1 e DP2
LTB4 BLT1 e BLT2
LTC4/LTD4 cysLT1 e cysLT2
LTE4 cysLT1/cysLT2
Lipoxina A4 ALX
Receptores eicosanoides e suas vias de sinalização
Receptores prostanoides baseado nos efeitos fisiológicos 
Produtos derivados do AA usados na clínica
• Usado para relaxamento de musculatura lisa e manutenção da 
potência do canal arterial em neonatos que aguardam por cirurgia 
cardíaca e para o tratamento da impotência
Alprostadil (PGE1)
• É uma prostaglandina citoprotetora usada na prevenção de úlcera 
péptica e em combinação com mifepristona (RU-486) na 
interrupção precoce de gravidez
Misoprostol – Derivado de PGE1
• são usados para a indução do partoDinoprostona (PGE2 e PGF2α)
• são usados para tratar hipertensão pulmonar 
PGI2 sinté4cas (epoprostenol) e os 
análogos da PGI2 (iloprosta, 
trepros4nila)
• Uso tópico – para reduzir a pressão intraocular em caso de 
hipertensão ocular ou glaucomaLatonoprosta (PGF2α) 
Biossíntese de leucotrienos
• 5-, 12- e 15- lipoxigenases (LOX)
• 5-LOX é via ativa mais pesquisada
• Hidroperoxieicosatetraenoicos (HPETEs)
• LTC4 LTD4: são broncoconstritores potentes – principais componentes da 
substância de reação lenta da anafilaxia (SRS-A) secretadas na asma e anafilaxia
Cascata do ácido araquidônico 
h#p://digital.csic.es/bitstream/10261/44424/1/GAYARRE-JAVIER.pdf
Produtos da epoxigenase
§ Isoenzimas específicas das monoxigenases microssomais do citocromo
P450 convertem o AA aos ácidos hidroxi ou epoxieicosatrienoicos
§ Biossíntese pode ser alterada: fatores farmacológicos, nutricionais e genéticos capazes 
de afetar a expressão da CYP450
§ Os EET são sintetizados nas células endoteliais 
§ Produzem vasodilatação por meio dos canais para K+ ativados por Ca 2+ dos músculos 
lisos
§ EETs funcionam como fator hiperpolarizante derivado de endotélio
Produtos:
ü20-HETE - gerados pelas hidroxilases CYP (CYP3A, 4A e 4F)
üÁcidos 5,6-, 8,9-, 11,12- e 14,15-epoxieicosatrienoicos (EET) – gerados pelas CYP epoxigenases
Isoeicosanoides
Isômeros eicosanoides formados por reação não enzimática, por ação direta 
com base em radical livre no AA e em substratos lipídicos relacionados
Os isoprostanos formados são transformados em estereoisômeros da 
prostaglandina
Não necessidade da ação da COX na sua formação
AINEs não afetam esta via
São vasoconstritores potentes
Ativam receptores prostanoides
F3-Isoprostanes and F4-Neuroprostanes: Non-enzyma6c Cyclic Oxygenated Metabolites of Omega-3 Polyunsaturated FaBy Acids: Biomarkers and Bioac6ve Lipids
Mediadores lipídicos
Resolvinas,Protectina e Maresinas 
Ações das lipoxinas
Biossíntese de mediadores lipídicos
Serhan CN, Chiang N, Dalli J,LevyBD. Lipid mediators in the resoluSon of inflammaSon. Cold Spring Harbor perspecSves in biology, 2014
Fundamental para a homeostasia é a contra-regulação ou mesmo o
feedback negativo observado entre os hormônios locais envolvidos na
inflamação
PGE2 PGJ2
PGA1/2
Cascata do ácido araquidônico