Benefícios dos Antagonistas de Bradicinina na Doença de Alzheimer

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Contemporânea –Revista de Ética e Filosofia Política, v. 2, n. 3, mai./jun. 2022. ISSN 2447-0961 
 
 
Contemporânea 
Contemporary Journal 
2(3): 46-68, 2022 
ISSN: 2447-0961 
 
 
Artigo 
 
USO DOS ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE 
BRADICININA NA DOENÇA DE ALZHEIMER 
 
USE OF BRADYKININ RECEPTOR ANTAGONISTS IN 
ALZHEIMER'S DISEASE 
 
 DOI: 10.56083/RCV2N3-032 
Recebimento do original: 02/04/2022 
Aceitação para publicação: 02/05/2022 
 
 
Divane Hannah Nóbrega de Melo 
Acadêmica 
Instituição: UNIFIP 
Endereço: Rua Atilano Moura, 270, Maternidade, Patos-PB 
E-mail: divanemelo@med.fiponline.edu.br 
 
Francisco Orlando Rafael Freitas 
Mestre 
Instituição: UNIFIP 
Endereço: Rua Horácio Nóbrega, s/n, Belo Horizonte , Patos-PB 
E-mail: franciscofreiras@fiponline.edu.br 
 
 
RESUMO: Objetivo: Identificar quais os benefícios do uso dos antagonistas 
dos receptores de bradicinina na doença de Alzheimer. Métodos: realizou-se 
uma revisão integrativa da literatura, utilizando-se da questão de pesquisa: 
“Quais os benefícios do uso dos antagonistas dos receptores de bradicinina 
na doença de Alzheimer?” a partir dos descritores “Bradykinin Receptor 
Antagonists” AND “Alzheimer Disease” nas bases de dados Medical Publisher 
(PubMed) e Science Direct, obtendo-se uma amostra final de 12 artigos. 
Resultados: os principais efeitos relacionados com o uso dos antagonistas 
dos receptores de bradicinina na doença de Alzheimer foram regulação da 
liberação microglial de fatores pró-inflamatórios, atuação do peptídeo β-
amiloide na liberação de cininas e ativação de seus receptores, regulando o 
processo de inflamação no cérebro e influenciando as funções da micróglia, 
regulação na neuroinflamação e neurodegeneração, atuação dos receptores 
 
 
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B1 e B2 na depuração de placas (Aβ) e relação dos receptores B2 atuando 
na memória, neurodegeneração e deposição do peptídeo Aβ. Considerações 
finais: os antagonistas dos receptores B1 e B2 da bradicinina desempenham 
um papel fundamental na regulação do processo de inflamação neuronal 
existente na doença de Alzheimer. 
 
PALAVRAS-CHAVE: Antagonistas dos Receptores de Bradicinina, Doença 
de Alzheimer, Bradicinina. 
 
ABSTRACT: Objective: To identify the benefits of using bradykinin receptor 
antagonists in Alzheimer's disease. Methods: an integrative literature review 
was carried out, using the research question: "What are the benefits of using 
bradykinin receptor antagonists in Alzheimer's disease?" from the descriptors 
“Bradykinin Receptor Antagonists” AND “Alzheimer Disease” in the Medical 
Publisher (PubMed) and Science Direct databases, obtaining a final sample 
of 12 articles. Results: the main effects related to the use of bradykinin 
receptor antagonists in Alzheimer's disease were regulation of microglial 
release of pro-inflammatory factors, action of β-amyloid peptide in the 
release of kinins and activation of its receptors, regulating the process of 
inflammation in the brain and influencing microglial functions, regulation of 
neuroinflammation and neurodegeneration, role of B1 and B2 receptors in 
plaque clearance (Aβ) and relationship of B2 receptors acting on memory, 
neurodegeneration and deposition of Aβ peptide. Final considerations: 
antagonists of bradykinin B1 and B2 receptors play a fundamental role in 
regulating the neuronal inflammation process that exists in Alzheimer's 
disease. 
 
 
KEYWORDS: Bradykinin Receptor Antagonists, Alzheimer Disease, 
Bradykinin. 
 
 
 
 
 
1. Introdução 
 
A doença de Alzheimer (DA) é um distúrbio multifatorial com causa 
idiopática e envolvendo a influência de fatores genéticos e ambientais. Os 
principais fatores de risco para sua ocorrência são idade avançada, 
predisposição genética e traumatismo craniano. As transformações 
 
 
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intracelulares no sistema nervoso central (SNC) acarretam um estado 
emocional prejudicado, com perda de sinapses e morte neuronal, agravando 
o declínio cognitivo progressivamente com neurodegeneração. Em condições 
inflamatórias, as células gliais, como astrócitos e a micróglia, estão 
anormalmente ativadas, o que configura um estado de neurodegeneração 
que pode progredir com a doença de Alzheimer (MAKITANI et al., 2017; 
CÂMARA, 2019). 
Os principais achados neuropatológicos da doença consistem na 
deposição de placas de proteína beta-amiloide (peptídeo beta-amiloide, Aβ), 
acúmulo de emaranhados neurofibrilares hiperfosforilados, formados 
principalmente por proteínas tau hiperfosforiladas, inflamação mediada pela 
micróglia, desregulação da sinalização de neurotransmissores, atrofia 
cerebral e alterações neuronais. A taxa de incidência de DA aumenta quase 
exponencialmente com o aumento da idade, até os 85 anos de idade. O 
acúmulo do peptídeo beta-amiloide pode aumentar os níveis de bradicinina 
e predispor o organismo a um estado de inflamação que, quando persistente, 
pode desencadear lesões neuronais (VIERO; PILLAT, 2019). 
Os astrócitos são as células mais abundantes do sistema nervoso 
central e desempenham papéis importantes na manutenção dos neurônios 
por meio da liberação de fatores neurotróficos, a manutenção de gradiente 
de íons, como potássio extracelular e na composição da barreira 
hematoencefálica. Entretanto, sob condições patológicas, os astrócitos são 
ativados de forma anormal e podem ser deletérios para os neurônios 
adjacentes através da liberação de várias citocinas inflamatórias (MAKITANI 
et al., 2017). 
Nessa perspectiva, a bradicinina, um mediador inflamatório, é 
produzida no início do estágio de inflamação e induz a manifestação de vários 
processos inflamatórios no cérebro. Particularmente nos astrócitos, a 
bradicinina induz uma variedade de respostas, como um aumento transitório 
da concentração de cálcio intracelular e de espécies reativas de oxigênio, a 
 
 
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expressão da matriz de metaloprotease-9 (MMP-9) e da ciclooxigenase-2 
(COX-2), liberação de interleucina-6 (IL-6) e de glutamato. Assim, é 
especulado que a inflamação cerebral induzida pela bradicinina nos astrócitos 
desempenha um papel fundamental no desenvolvimento da doença de 
Alzheimer (MAKITANI et al., 2017; CHEN et al., 2019). 
Alterações nas funções dos neurotransmissores clássicos, 
neuropeptídeos e fatores de crescimento como acetilcolina (ACh), 
somatostatina e fator neurotrófico derivado do cérebro são agravantes na 
DA. Pacientes com DA geralmente apresentam baixos níveis de ACh no 
cérebro, o que é associado a danos cognitivos. Além disso, perturbações da 
função sináptica e da atividade de redes neurais são associadas a níveis 
elevados da proteína beta-amiloide e sua acumulação pode eventualmente 
levar à morte neural, com consequente inflamação e neurodegeneração 
correlacionadas com o declínio cognitivo (ASRAF et al., 2017; MUGISHO et 
al., 2019). 
O sistema de cininas é estimulado pelo peptídeo patológico beta-
amiloide (Aβ) em pacientes com DA. Os efeitos desse sistema são mediados 
principalmente pela bradicinina (BK) e seu receptor B2 de cininas (B2R) e 
compreendem a ação direta na permeabilização da barreira 
hematoencefálica (BHE) e na inflamação, mediando também estímulos 
álgicos e vasodilatadores. Os efeitos biológicos da bradicinina são produzidos 
pela ativação de dois receptores transmembrana acoplados a proteínas G (G 
e Gq), os receptores B1 e B2 (B1R e B2R) (MUGISHO et al., 2019; VIERO; 
PILLAT, 2019; PETRELLA et al., 2020). 
A maior parte da atividade da bradicinina é mediada pelo receptor B2R 
e, por outro lado, o receptor B1R possui distribuição limitada em diversos 
tecidos sob condições fisiológicas.No entanto, o mesmo se expressa de 
forma acentuada sob condições patológicas, tais como inflamação crônica, 
infecção e lesões agudas (MUGISHO et al., 2019; VIERO; PILLAT, 2019; 
PETRELLA et al., 2020). 
 
 
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O sistema calicreína-quinina é considerado um importante mediador 
fisiopatológico da disfunção cerebrovascular, neuroinflamação e da patologia 
da proteína β-amilóide (Aβ) na doença de Alzheimer. A bradicinina liberada 
pelo sistema calicreína-quinina é um mediador pró-inflamatório com uma 
série de ações fisiológicas na periferia e com efeito de neuroinflamação. Em 
estudos anteriormente publicados, a administração crônica de antagonistas 
dos receptores de bradicinina B1 e B2 mostrou melhorar a hipoperfusão 
cerebral relacionada à amiloidose e a reatividade vascular, aliviando assim 
os sintomas de pacientes com a doença de Alzheimer (JI et al., 2019; ZHANG 
et al., 2020). 
Processos de inflamação crônica no cérebro agravam a patologia da 
doença de Alzheimer e os receptores da bradicinina B1 desempenham um 
papel regulador na inflamação do cérebro e na deposição da proteína beta-
amilóide. Assim, os receptores da bradicinina B1 podem envolver 
micróglia/macrófagos, afetando a progressão da doença. Antagonistas do 
receptor de bradicinina B2 fornecem proteção significativa para perda 
sináptica e para o comprometimento cognitivo induzido por Aβ em ensaios 
clínicos realizados com camundongos, reduzindo a ativação da micróglia e 
dos níveis de proteína pró-inflamatória (ASRAF et al., 2017; ZHANG et al., 
2020). 
Ainda, os níveis de bradicinina estão aumentados em pacientes com a 
doença de Alzheimer, existindo maior susceptibilidade de haver 
comprometimento do fluxo sanguíneo cerebral e da permeabilidade vascular, 
indicando que a redução dos níveis de bradicinina pode aliviar os sintomas 
da doença de Alzheimer. Em ensaio clínico realizado com camundongos, o 
aumento da expressão de receptores B1R em astrócitos reativos ao redor 
das placas de Aβ no hipocampo e a capacidade do antagonismo de B1R para 
reduzir a amiloidose e déficits cerebrovasculares e de memória, servem como 
evidência para o papel prejudicial de B1R no processo neuroinflamatório na 
 
 
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doença de Alzheimer (MUGISHO et al., 2019; PETRELLA et al., 2020; ZHANG 
et al., 2020). 
Somando-se a esse fato, as proteínas beta-amiloide (Aβ) e tau atuam 
como padrões moleculares capazes de induzir vias de sinalização 
inflamatórias e resultam na produção e liberação de mediadores 
inflamatórios, na ativação de micróglias em fenótipo M1, astrócitos reativos, 
na crescente produção de citocinas, quimiocinas e espécies reativas de 
oxigênio. Essa ativação persistente dessas células do sistema imune inato, 
quando prolongada, contribui para uma resposta inflamatória crônica que 
culmina em processos neurotóxicos (neuroinflamação) com posterior 
aumento do processo de neurodegeneração (HENEKA et al., 2015; 
SOCHOCKA; DINIZ; LESZEK, 2017). 
Levando em consideração as informações apresentadas, o presente 
estudo objetivou, a partir de uma revisão integrativa da literatura, identificar 
quais os benefícios do uso dos antagonistas dos receptores de bradicinina na 
doença de Alzheimer. Para tanto, utilizou como estratégia a formulação da 
seguinte questão de pesquisa: “Quais os benefícios do uso dos antagonistas 
dos receptores de bradicinina na doença de Alzheimer?”. A partir disso, 
investigaram-se as principais informações relacionadas com o tema. 
Justifica-se a escolha do mesmo devido ao grande impacto neuropsicossocial 
que a doença de Alzheimer provoca na população e a necessidade de se 
conhecer mais sobre seu mecanismo fisiopatológico e medidas terapêuticas 
para seu tratamento. 
 
2. Metodologia 
 
A revisão integrativa da literatura é um dos métodos de pesquisa que 
toma como base a prática baseada em evidências, com caráter qualitativo, 
permitindo a incorporação das principais evidências existentes na literatura 
para auxiliar a prática clínica, fundamentando-se em conhecimento científico, 
 
 
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o que pode fornecer uma compreensão mais abrangente de um determinado 
assunto analisado (SOUSA et al., 2017). 
Esse método necessita da formulação de um problema, a pesquisa 
realizada para busca de literatura, avaliação crítica de um conjunto de dados 
juntamente com sua análise e posterior apresentação dos resultados. Assim, 
esse tipo de estudo possibilita reunir e sintetizar os principais resultados de 
pesquisas realizadas sobre determinado tema ou questão de pesquisa, de 
forma sistemática, detalhada e ordenada, contribuindo para a construção e 
fortalecimento do conhecimento sobre o tema que se investiga (SOUSA et 
al., 2017). 
Segundo Sousa et al. (2017), a primeira etapa a ser seguida para a 
construção de uma revisão integrativa é a identificação do tema, seleção da 
hipótese e questão de pesquisa, que é considerada a etapa norteadora na 
condução de uma revisão integrativa. Aqui, delimitou-se como questão de 
pesquisa o seguinte questionamento: “Quais os benefícios do uso dos 
antagonistas dos receptores de bradicinina na doença de Alzheimer?”, tendo-
se como hipótese que o bloqueio dos receptores de bradicinina possa ser um 
alvo de tratamento promissor para a desaceleração do processo 
neurodegenerativo. 
A segunda fase consiste na seleção de critérios de inclusão e de 
exclusão, importante para incluir os estudos mais relevantes existentes na 
literatura sobre o tema que se deseja pesquisar. Realizou-se uma busca na 
Medical Publisher (PUBMED) e no Science Direct com os seguintes descritores 
em saúde (DECs): (Bradykinin Receptor Antagonists) AND (Alzheimer 
Disease) relacionados entre si por meio do operador booleano “AND”. Os 
critérios de inclusão foram artigos em texto completo disponível, artigos dos 
últimos 5 anos, artigos diretamente relacionados com a questão de pesquisa, 
antagonistas dos receptores de bradicinina e doença de Alzheimer e critérios 
de exclusão foram outras doenças neurodegenerativas. Tais passos podem 
ser observados no fluxograma 1. 
 
 
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Fluxograma 1: Etapas seguidas para seleção dos estudos que compõem a amostra final do 
presente estudo: 
 
 
O terceiro passo equivale à seleção das informações a serem extraídas 
dos estudos selecionados (categorização dos estudos). Para realizar a 
categorização dos estudos, as informações foram filtradas, interpretadas, 
extraídas e dividas em principais relações entre os antagonistas dos 
receptores de bradicinina e a doença de Alzheimer, bem como o mecanismo 
fisiopatológico da doença e como os receptores de bradicinina influenciam no 
curso desse distúrbio, conforme pode ser observado nos quadros 2 e 3. 
No quarto estágio, foi feita a avaliação dos estudos escolhidos para 
compor a revisão, que foram classificados conforme autor e ano de 
 
 
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publicação, título do artigo, revista de publicação, base de dados de origem 
e país de publicação. Esses dados estão apresentados no quadro 1. 
A quinta fase é a interpretação dos resultados, momento no qual as 
informações encontradas relacionadas com as principais relações entre os 
antagonistas dos receptores de bradicinina e a doença de Alzheimer, bem 
como o mecanismo fisiopatológico da bradicinina e o desenvolvimento da 
doença de Alzheimer foram identificadas, interpretadas e extraídas para 
responder à questão de pesquisa desse estudo.A última etapa é a apresentação da revisão (síntese do conhecimento). 
Aqui, objetivou-se reunir e sintetizar as principais informações e evidências 
existentes na literatura relacionadas com o tema em questão. Por fim, 
realizou-se a construção da argumentação para detalhar as informações 
encontradas e defender a questão de pesquisa. 
 
3. Resultados 
 
Conforme pode ser observado no quadro 1, um total de cinco (N=5, 
41,6%) estudos foram selecionados na Medical Publisher (PubMed) e de sete 
(N=7, 58,3%) estudos foram selecionados na Science Direct. Do total de 
artigos selecionados para compor esse estudo, dois países tiveram mais 
estudos publicados, sendo quatro (N=4, 33,33%) tendo sido realizados no 
Brasil e três (N=3, 25%) em Israel. Dez estudos (N=10, 83,33%) foram de 
pesquisa experimental e dois (N=2, 16,67%) foram de revisão. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Quadro 1: Caracterização dos artigos selecionados conforme autores e ano de publicação, 
título, tipo de estudo, base de dados de publicação e país de origem. 
Autores 
(ano) 
Título do artigo 
Tipo de 
estudo 
Base de 
dados de 
publicação 
País de 
origem 
Asraf et al. 
(2016) 
Differential effect of 
intranasally administrated kinin 
B1 and B2 receptor antagonists 
in Alzheimer’s disease mice 
Artigo de 
pesquisa 
PUBMED Israel 
Asraf et al. 
(2017) 
Involvement of the Bradykinin 
B1 receptor in microglial 
activation in vitro and in vivo 
studies 
Artigo de 
pesquisa 
PUBMED Israel 
Lacoste et 
al. (2013) 
Cognitive and cerebrovascular 
improvements following kinin 
B1 receptor blockade in 
Alzheimer’s disease mice 
Artigo de 
pesquisa 
PUBMED Canadá 
Passos et al. 
(2013) 
The Bradykinin B1 Receptor 
Regulates Aβ Deposition and 
Neuroinflammation in Tg-SwDI 
Mice 
Artigo de 
pesquisa 
PUBMED 
Estados 
Unidos da 
América 
Nunes et al. 
(2020) 
Kinin B2 Receptor Activation 
Prevents the Evolution of 
Alzheimer’s Disease 
Pathological Characteristics in 
a Transgenic Mouse Model 
Artigo de 
pesquisa 
PUBMED Brasil 
Bicca et al. 
(2015) 
B2 receptor blockage prevents 
Aβ-induced cognitive 
impairment by 
neuroinflammation inhibition 
Artigo de 
pesquisa 
Science 
Direct 
Brasil 
Makitani et 
al. (2017) 
Inhibitory effect of donepezil 
on bradykinin-induced increase 
in the 
intracellular calcium 
concentration in cultured 
cortical astrocytes 
Artigo de 
pesquisa 
Science 
Direct 
Japão 
Bem-
Shmuel; 
Danon; 
Fleisher-
Berkovich, 
(2013) 
Bradykinin decreases nitric 
oxide release from microglia 
via inhibition of cyclic 
adenosine monophosphate 
signaling 
Artigo de 
pesquisa 
Science 
Direct 
Israel 
Bitencourt et 
al. (2017) 
Blockade of hippocampal 
bradykinin B1 receptors 
improves spatial learning and 
memory deficits in middle-
aged rats 
Artigo de 
pesquisa 
Science 
Direct 
Brasil 
Caetano et 
al. (2015) 
Kinin B2 receptor can play a 
neuroprotective role in 
Alzheimer's disease 
Artigo de 
pesquisa 
Science 
Direct 
Brasil 
 
 
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Guevara-
Lora (2012) 
Kinin-mediated inflammation in 
neurodegenerative disorders 
Artigo de 
revisão 
Science 
Direct 
Polônia 
Ji et al. 
(2017) 
Neuroprotection of 
bradykinin/bradykinin B2 
receptor system in cerebral 
ischemia 
Artigo de 
revisão 
Science 
Direct 
China 
 
De acordo com as informações presentes no quadro 2, pode-se afirmar 
que os principais efeitos relacionados com o uso dos antagonistas dos 
receptores de bradicinina na doença de Alzheimer foram regulação da 
liberação microglial de fatores pró-inflamatórios, atuação do peptídeo β-
amiloide na liberação de cininas e ativação de seus receptores, regulando o 
processo de inflamação no cérebro e influenciando as funções da micróglia, 
regulação na neuroinflamação e neurodegeneração, atuação dos receptores 
B1 e B2 na depuração de placas (Aβ) e relação dos receptores B2 atuando 
na memória, neurodegeneração e deposição do peptídeo Aβ. 
 
Quadro 2: principais achados relacionados com os benefícios do uso dos antagonistas dos 
receptores de bradicinina na doença de Alzheimer. 
Autores 
(ano) 
Principais resultados relacionados com os benefícios do uso dos 
antagonistas dos receptores de bradicinina na doença de Alzheimer. 
Asraf et 
al. (2016) 
O sistema cinina é ativado durante a inflamação do cérebro e o agonista do 
receptor de bradicinina B1 pode reduzir a ativação microglial in vitro. Os 
antagonistas do receptor de bradicinina B1 ou B2 atuam impedindo a 
liberação microglial de fatores pró-inflamatórios. 
Asraf et 
al. (2017) 
O peptídeo β-amiloide β (Aβ) aumenta a secreção de cininas e ativa os 
receptores de bradicinina que podem, por sua vez, estimular a produção de 
Aβ. As cininas, podem regular o processo de inflamação do cérebro e afetar 
as funções da micróglia. 
Lacoste et 
al. (2013) 
O receptor B1 de quinina (B1R) possui papel na patogenia de doenças 
neurodegenerativas, regulando a neuroinflamação induzida por peptídeo 
beta-amiloide (Aβ). 
Passos et 
al. (2013) 
A deposição de peptídeos β-amiloide (Aβ) na vasculatura cerebral, uma 
condição conhecida como angiopatia amiloide cerebral, é cada vez mais 
reconhecida como um componente importante que leva a hemorragia 
intracerebral, neuroinflamação e comprometimento cognitivo na doença de 
Alzheimer (DA) e distúrbios relacionados. A ativação do receptor B1 de 
bradicinina possui um papel importante na depuração das placas de Aβ. 
 
 
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Nunes et 
al. (2020) 
Os receptores B2 da cinina (BKB2R) podem modificar o curso e as 
características da doença de Alzheimer, particularmente comprometimento 
da memória, neurodegeneração e deposição do peptídeo Aβ. 
Bicca et 
al. (2015) 
O bloqueio do receptor B2 previne o comprometimento cognitivo induzido 
pela inibição da neuroinflamação. 
Makitani 
et al. 
(2017) 
A donepezila exerce efeito inibitório no aumento das concentrações de cálcio 
intracelular induzido pela bradicinina via receptores de acetilcolina e 
nicotínicos e via fosfatidilinositol-3 quinase-Akt (PI3K-Akt), e também inibiu 
o aumento do nível de espécies reativas de oxigênio em astrócitos corticais. 
Ben-
Shmuel; 
Danon; 
Fleisher-
Berkovich. 
(2013) 
A bradicinina pode diminuir a liberação de óxido nítrico pela micróglia através 
da inibição da sinalização da adenosina-monofostato cíclica (cAMP). 
Bitencourt 
et al. 
(2017) 
Direcionar os receptores de bradicinina é uma estratégia promissora para 
neutralizar o comprometimento cognitivo relacionado com o envelhecimento 
e a doença de Alzheimer. Expressão e ativação inadequados do receptor B1 
no hipocampo exercem um papel crítico em déficits na aprendizagem espacial 
e na memória em ratos de meia-idade. Portanto, antagonistas de B1R 
seletivos, especialmente antagonistas não peptídicos ativos por via oral, 
podem representar drogas de interesse potencial para neutralizar o declínio 
cognitivo relacionado à idade. 
Caetano 
et al. 
(2015) 
Infusão crônica do peptídeo Aβ leva ao comprometimento da memória e 
aumento das densidades de ambos os receptores de cinina em áreas de 
processamento da memória. O aumento da densidade de receptores B2 está 
relacionado com conservação da memória, sugerindo um papel neuroprotetor 
para o B2R. 
Guevara-
Lora 
(2012) 
As cininas participam ativamente do processo de inflamação em distúrbios 
neurodegenerativos. A ativação de células nervosas, particularmente 
micróglia, em resposta a lesão, trauma ou infecção inicia uma série de 
reações na vizinhança neuronal que podem levar à morte celular após a ação 
prolongadade substâncias inflamatórias. 
Ji et al. 
(2017) 
O receptor de bradicinina B2 (B2R) ativado por seu ligante endógeno 
bradicinina participa de vários processos fisiológicos, incluindo neurogênese, 
diferenciação neuronal e controle da inflamação e pressão arterial. Além 
desses efeitos, foi demonstrado que o B2R protege os neurônios da 
isquemia/lesão de reperfusão. 
 
Consoante às informações apresentadas no quadro 3, pode-se 
observar que os efeitos no sistema nervoso central da bradicinina foram 
divididos e agrupados relacionados ao principal mecanismo de ação, que 
foram os receptores B1 e B2 da bradicinina, antagonismo dos receptores B1 
e B2, ativação exacerbada da micróglia, acúmulo de placas de peptídeo β-
amiloide e dos receptores da bradicinina no geral. 
 
 
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Quadro 3: categorização dos principais efeitos observados dos receptores de bradicinina 
relacionados com a doença de Alzheimer. 
Receptores B1 
e B2 da 
bradicinina 
Autores 
Efeitos no sistema nervoso central 
dos receptores da bradicinina 
Receptores B2 
da bradicinina 
Asraf et al. (2016) 
Nunes et al. (2020) 
Bicca et al. (2015) 
Caetano et al. (2015) 
Ji et al. (2017) 
 
Neurogênese, diferenciação neuronal e 
controle da inflamação e pressão 
arterial. Proteção dos neurónios da 
lesão por isquemia/reperfusão. 
Aumento da densidade de receptores 
B2 está relacionado com conservação 
da memória. 
Podem alterar a memória, a 
neurodegeneração e a deposição do 
peptídeo Aβ. 
Antagonismo de 
B2 
Bicca et al. (2015) 
Previne o comprometimento cognitivo 
induzido pela inibição da 
neuroinflamação. 
Ativação 
exacerbada da 
micróglia 
Guevara-Lora (2012) 
Reações neuronais que podem levar à 
morte celular após a ação prolongada 
de substâncias inflamatórias. 
Acúmulo de 
placas de 
peptídeo β-
amiloide 
Asraf et al. (2017) 
Lacoste et al. (2013) 
Passos et al. (2013) 
Nunes et al. (2020) 
Caetano et al. (2015) 
Comprometimento da memória e 
aumento das densidades de ambos os 
receptores de cinina em áreas de 
processamento da memória. 
Aumenta a secreção de quinina e ativa 
os receptores de bradicinina. 
Receptores B1 
da bradicinina 
Asraf et al. (2016) 
Lacoste et al. (2013) 
Passos et al. (2013) 
Bitencourt et al. (2017) 
Expressão e ativação inadequados do 
receptor B1 no hipocampo exercem 
um papel crítico em déficits na 
aprendizagem espacial e na memória. 
Regula a neuroinflamação induzida por 
peptídeo beta-amiloide (Aβ). 
Antagonistas 
dos receptores 
B1 e B2 da 
bradicinina 
Lacoste et al. (2013) 
Passos et al. (2013) 
Bicca et al. (2015) 
Bitencourt et al. (2017) 
Atuam impedindo a liberação 
microglial de fatores pró-inflamatórios. 
Receptores da 
bradicinina 
Makitani et al. (2017) 
Ben-Shmuel; Danon; Fleisher-
Berkovich, (2013) 
Bitencourt et al. (2017) 
Regulam o processo de inflamação do 
cérebro e afetam as funções da 
micróglia. 
 
4. Discussão 
 
A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa 
complexa e progressiva caracterizada pelo declínio e perda das funções 
 
 
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cognitivas, sendo a mais comum das demências. As principais características 
histopatológicas da DA são a presença de placas amiloides, compostas por 
agregados do peptídeo beta-amiloide (Aβ) e emaranhados neurofibrilares 
(ENFs) formados principalmente por proteínas tau hiperfosforiladas. Em meio 
a vários fatores que estão envolvidos na patogênese e progressão da DA, a 
neuroinflamação é um processo inerente à patogênese da doença de 
Alzheimer (DA) (ASRAF et al., 2016; ASRAF et al., 2017). 
A deposição de peptídeos β-amiloide (Aβ) na vasculatura cerebral, uma 
condição conhecida como angiopatia amiloide cerebral, é cada vez mais 
reconhecida como um componente importante que leva a hemorragia 
intracerebral, neuroinflamação e comprometimento cognitivo na doença de 
Alzheimer (DA) e distúrbios relacionados. Superprodução, processamento 
alterado ou falha de eliminação por absorção celular e degradação ou 
alteração no transporte através da barreira hematoencefálica estão 
relacionados com o acúmulo de Aβ na forma de placas no parênquima 
cerebral e nas paredes dos vasos cerebrais, caracterizando a angiopatia 
amiloide cerebral (PASSOS et al., 2013; MAKITANI et al., 2017). 
O acúmulo de placas amiloides, um evento precoce na doença de 
Alzheimer, ocorre junto com o início da disfunção da vascularização cerebral, 
induzindo interrupções na regulação normal do fluxo sanguíneo cerebral. 
Hipoperfusão do córtex parietal inferior direito, córtex frontal médio direito e 
cingulado posterior estão associados à demência. A hipoperfusão pode levar 
à hipóxia, que está associada com hiperfosforilação da proteína Tau e 
aumento da morte neuronal (BICCA et al., 2015; MAKITANI et al., 2017; 
NUNES et al., 2020). 
Os astrócitos são as células mais abundantes do sistema nervoso 
central e desempenham funções importantes na manutenção da atividade 
dos neurônios através da liberação de fatores neurotróficos, da manutenção 
de gradiente de íons, como potássio extracelular e da construção da barreira 
hematoencefálica. No entanto, em condições patológicas, os astrócitos 
 
 
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podem ser ativados de forma anormal e podem provocar alterações 
deletérias aos neurônios adjacentes através da liberação de várias citocinas 
inflamatórias. Portanto, a inibição da ativação de astrócitos é considerada 
uma estratégia terapêutica para várias doenças do SNC envolvendo 
inflamação (GUEVARA-LORA, 2012; MAKITANI et al., 2017). 
O conceito de resposta microglial é baseado nos estados de ativação 
de receptores M1/ M2 dos macrófagos, respectivamente. Dois estados 
básicos são conhecidos para micróglia, dependendo da natureza do estímulo. 
No estado de ativação M1, também conhecido como o estado ativado 
classicamente e modelado in vitro por estimulação de lipopolissacarídeo 
(LPS) ocorre a secreção pela micróglia de citocinas pró-inflamatórias, como 
interleucina-1β (IL-1β), fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), com um alto 
potencial para fagocitose, aumentando também a concentração de óxido 
nítrico. Essas células conseguem fazer a depuração das placas de peptídeo 
beta-amiloide (βA) no cérebro (ASRAF et al., 2016; ASRAF et al., 2017; 
NUNES et al., 2020). 
Micróglia são os fagócitos residentes do cérebro. Essas células usam 
seus processos para escanear o cérebro em busca de patógenos e detritos. 
Micróglia também mantém a plasticidade do cérebro e remodela as sinapses 
nervosas. Na doença de Alzheimer (DA), essas células ligam peptídeo β-
amiloides solúveis (Aβ) e fibrilas e tornam-se ativadas. A micróglia ativada 
então começa a englobar as fibrilas de Aβ por fagocitose. Uma fagocitose 
ineficiente de Aβ foi identificada como uma das principais vias patogênicas 
para o desenvolvimento da DA (GUEVARA-LORA, 2012; PASSOS et al., 2013; 
ASRAF et al., 2017). 
Acredita-se que a micróglia exista em uma variedade de estados 
fenotípicos durante o processo de inflamação crônica na DA. Após a ligação 
às placas de Aβ, a micróglia libera moléculas pró-inflamatórias, como a 
interleucina-1β (IL-1β), fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α) e IL-12, bem 
como espécies reativas de oxigênio, como óxido nítrico (NO). Por sua vez, 
 
 
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condições pró-inflamatórias promovem dano neuronal mediado por Aβ e 
diminuem a fagocitose desses oligômeros e sua degradação pela micróglia 
(GUEVARA-LORA, 2012; ASRAF et al., 2016; ASRAF et al., 2017; NUNES et 
al., 2020). 
O sistema de cininasé estimulado pelo peptídeo patológico Aβ em 
pacientes com DA. Os efeitos desse sistema são mediados principalmente 
pela bradicinina (BK) e seu receptor B2 de cininas (B2R) e compreendem a 
ação direta na permeabilização da barreira hematoencefálica (BHE) e na 
inflamação. Um aspecto principal da resposta imune do cérebro à inflamação 
é o recrutamento e ativação da micróglia e macrófagos infiltrantes. Micróglia 
são células semelhantes a macrófagos. A bradicinina é um importante 
mediador inflamatório potente fora do sistema nervoso central. Na doença 
de Alzheimer, a liberação de BK e expressão de seu receptor em tecidos 
cerebrais são regulados positivamente relativamente no início do curso da 
doença (BEN-SHMUEL; DANON; FLEISHER-BERKOVICH, 2013; ASRAF et al., 
2016; BITENCOURT et al., 2017). 
Neuropeptídeos, como as cininas, podem regular o processo de 
inflamação do cérebro e afetar as funções da micróglia tanto in vitro quanto 
in vivo. Assim, a liberação desses fatores pode determinar se a micróglia irá 
assumir uma função neuroprotetora ou não. As cininas, em particular a 
bradicinina (BK), são mediadores pró-inflamatórios na periferia. Em locais 
periféricos, a BK pode eliciar todos os principais sinais de inflamação, ou seja, 
dor, hiperperfusão e aumento da permeabilidade vascular. Os componentes 
do sistema das cininas estão presentes no sistema nervoso central (LACOSTE 
et al., 2013; PASSOS et al., 2013; NUNES et al., 2020). 
De fato, altos níveis de BK são encontrados após trauma cerebral e 
isquemia. Além disso, estudos demonstraram que Aβ regula positivamente 
os receptores de bradicinina e a liberação de quinina, seguido por síntese de 
Aβ induzida por BK. As cininas possuem um efeito duplo na produção de 
prostaglandina (PG), um mediador pró-inflamatório, nas células da glia, 
 
 
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micróglia e astrócitos. A ativação dos receptores B2 aumenta a síntese de 
PG, enquanto os agonistas de B1R inibiram a síntese desses mediadores pró-
inflamatórios. Enquanto isso, os receptores B1 são subsequentemente 
regulados positivamente e estão envolvidos na atenuação da inflamação glial 
(ASRAF et al., 2017; BITENCOURT et al., 2017). 
Uma quantidade considerável de evidências indica o papel crucial do 
sistema calicreína-cinina na perda de memória associada ao envelhecimento 
e doenças neurodegenerativas. As cininas são uma família de peptídeos 
biologicamente ativos gerados nos locais de dano ao tecido em resposta a 
trauma ou infecção, ou durante a maioria dos processos inflamatórios. O 
papel das cininas foi descrito em vários sistemas, e seus principais efeitos 
farmacológicos incluem contração e relaxamento do músculo liso, 
vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, recrutamento de células 
e sensibilização de fibras nociceptivas (LACOSTE et al., 2013; BITENCOURT 
et al., 2017). 
Os efeitos clássicos da bradicinina estão relacionados com o sistema 
cardiovascular, com a resposta predominante sendo vasodilatação. Os 
efeitos farmacológicos da bradicinina incluem aumento da permeabilidade 
vascular, recrutamento de células e sensibilização de fibras nociceptivas. A 
ampla distribuição dos componentes calicreína-cinina no cérebro indica que 
as cininas como a bradicinina são geradas no cérebro (NUNES et al., 2020). 
Na doença de Alzheimer (DA), essas citocinas pró-inflamatórias não 
conseguem fazer a depuração adequada das placas de peptídeo beta-
amiloide (Aβ), tendo em vista que as mesmas aumentam de concentração, 
além da capacidade de clearence pela micróglia. O estado de ativação M2 
está relacionado com reparação tecidual, diminuindo a inflamação. Em 
estudos clínicos realizados com camundongos, observou-se que o peptídeo 
Aβ foi capaz de ativar a liberação de quininas e de estimular receptores de 
bradicinina em cérebro de ratos submetidos a modelo experimental de DA. 
A bradicinina é um peptídeo endógeno produzido pelo sistema calicreína-
 
 
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cinina e exerce suas ações por meio de dois tipos de receptores, B1 e B2, 
ambos acoplados à proteína G (LACOSTE et al., 2013; ASRAF et al., 2016; 
ASRAF et al., 2017). 
O aumento da produção de moléculas inflamatórias como TNF-α e o 
óxido nítrico pela ativação microglial estão associados com a resposta do 
quadro agudo de injúrias neuronais e ambas essas moléculas têm sido 
diretamente associadas à morte neuronal e sistema destruição de tecido do 
sistema nervoso central. A bradicinina é frequentemente considerada um 
mediador inflamatório no sistema nervoso central. Foi demonstrado que o 
sistema calicreína-cinina é rapidamente ativado após lesão cerebral e que a 
bradicinina está envolvida na perda neuronal sob essas condições patológicas 
(NUNES et al., 2020). 
Astrócitos reativos abundantes e micróglia ativada estão fortemente 
associados com os depósitos fibrilares microvasculares de Aβ, juntamente 
com níveis aumentados de mediadores pró-inflamatórios. Resultados de 
estudos clínicos mostram que as citocinas pró-inflamatórias, fator de necrose 
tumoral-α (TNF- α) e a interleucina 1β (IL-1β) podem induzir a regulação 
positiva do receptor B1 de bradicinina tanto in vivo quanto in vitro. Além 
disso, o acúmulo de células gliais ativadas induzidas por regulação positiva 
de B1R contribuem para uma redução na deposição de Aβ no cérebro por 
meio de um mecanismo de depuração mediado por fagocitose (LACOSTE et 
al., 2013). 
Observou-se que o antagonismo do receptor de bradicinina B1 exerce 
efeito prejudicial sobre a regulação da inflamação do sistema nervoso central 
em ensaios clínicos com camundongos. Em um modelo experimental 
autoimune de camundongos com encefalomielite de esclerose múltipla, 
evidenciou-se que o bloqueio do receptor usando R-715 resultou em início 
precoce e gravidade significativamente maior da doença. A administração 
desse antagonista resultou no aumento da deposição de peptídeo beta-
amiloide (Aβ) no tecido cerebral. A expressão inadequada dos receptores B1 
 
 
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de bradicinina possuem um papel central em várias doenças crônicas 
envolvendo dor e inflamação (LACOSTE et al., 2013; NUNES et al., 2020). 
Além disso, o bloqueio farmacológico ou deleção genética do receptor 
B1 pode anular os déficits cognitivos em longo prazo provocado por 
neurodegeneração. O bloqueio do receptor B1 foi demonstrado conseguir 
proteger camundongos de lesão cerebral focal, controlando a permeabilidade 
da barreira hematoencefálica. Um fato interessante a ser ressaltado, ambos 
os bloqueios dos receptores B1 ou B2 melhoraram o comprometimento 
cognitivo em modelos de camundongos com doença de Alzheimer. Enquanto 
isso, o bloqueio do receptor B2 impede o comprometimento cognitivo 
causado por Aβ por meio da inibição da inflamação do cérebro (LACOSTE et 
al., 2013; ASRAF et al., 2017). 
Os receptores B2 da bradicinina possuem capacidade de modificar as 
características da doença de Alzheimer relacionadas com comprometimento 
da memória, neurodegeneração e deposição de placas β-amiloides (Aβ). O 
tratamento com o agonista de B2R pode preservar a memória de 
camundongos transgênicos e causar diminuição da deposição de placa 
amiloide. Em relação à composição celular, o tratamento com agonista de 
B2R pode diminuir a morte celular, neuroinflamação e os níveis da proteína 
S100B, um marcador de ativação dos astrócitos, e aumento da liberação de 
BDNF, uma neurotrofina neuronal (NUNES et al., 2020). 
A ativação dos receptores B2 da bradicinina contribui para a 
neuroinflamação induzida pelo peptídeo β-amiloide (Aβ) enquanto que o 
bloqueio de B2R evita a perda sináptica induzida por Aβ e déficitsde 
memória. Em ensaio clínico com camundongos, realizou-se a aplicação de 
proteína Aβ40 e observou-se um aumento da expressão de B2R no hipocampo 
e no córtex cerebral desses animais, regiões envolvidas com a memória. O 
antagonismo de B2R inibe as proteíno-quinases ativadas por mitógenos 
(MAPKs) induzidas por Aβ e a ativação de fatores de transcrição (BICCA et 
al., 2015). 
 
 
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O peptídeo β-amiloide é considerado o principal fator no 
comprometimento cognitivo da doença de Alzheimer, e a neurodegeneração 
causada por ele está associada à neuroinflamação. A neuroinflamação 
induzida por Aβ está ligada à ativação da micróglia, um evento desencadeado 
para restaurar a homeostase cerebral, mas que se torna prejudicial quando 
superativado, ou quando há desequilíbrio nos fatores responsáveis pela sua 
regulação. A neuroinflamação é mantida por mecanismos intracelulares 
dependentes da ativação de proteínas quinases ativadas por mitogênio 
(MAPKs) e seus fatores de transcrição, principalmente NF-kB. O peptídeo Aβ 
pode ativar a liberação de cininas e induzir a expressão do receptor de cininas 
em várias áreas do cérebro (BEN-SHMUEL; DANON; FLEISHER-BERKOVICH, 
2013; BICCA et al., 2015). 
Essa via de sinalização ativada leva à superativação e/ou regulação 
positiva de moléculas pró-inflamatórias, como a ciclooxigenase-2 (COX-2), 
isoformas de óxido nítrico induzível e neuronal (iNOS e nNOS), citocinas pró-
inflamatórias (IL1- e TNF-) e bradicinina, ambos responsáveis por consolidar 
o processo de neuroinflamação que pode culminar em degeneração neuronal 
(BICCA et al., 2015; MAKITANI et al., 2017). 
A bradicinina pode diminuir os índices de liberação de óxido nítrico 
induzido por lipopolissacarídeo e da produção do fator de necrose tumoral-α 
(TNF-α) em células microgliais, um efeito provavelmente mediado pela 
inibição da atividade do fator nuclear-kB (NF-kB). Além disso, o agonista 
seletivo para B1R pode diminuir a produção de prostaglandina E2 (PGE2) em 
astrócitos de cultura primária, que é acompanhada por uma diminuição na 
expressão da ciclooxigenase (COX-2) induzida por LPS (BEN-SHMUEL; 
DANON; FLEISHER-BERKOVICH, 2013). 
Aumentos nos níveis intracelulares de cAMP podem suprimir funções 
imunológicas, incluindo fagocitose e geração de mediadores inflamatórios. 
Na micróglia, o cAMP frequentemente está na base das ações anti-
inflamatórias de muitas substâncias inflamatórias. Essa substância pode 
 
 
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suprimir a síntese de TNF-α e aumentar a expressão da citocina anti-
inflamatória IL-10 (BEN-SHMUEL; DANON; FLEISHER-BERKOVICH, 2013). 
Em ensaio clínico realizados com camundongos tratados com 
antagonista do receptor B1, o bloqueio do receptor B1 inibiu a 
neuroinflamação, conforme evidenciado pela diminuição do acúmulo de 
micróglia ativada e astrócitos reativos, diminuição da ativação de NF-kB e 
níveis reduzidos de citocinas e quimiocinas. Juntos, os resultados indicam 
que a ativação B1R desempenha um papel importante na limitação do 
acúmulo de Aβ no cérebro, provavelmente por meio da regulação do acúmulo 
de células gliais ativadas e liberação de mediadores pró-inflamatórios 
(LACOSTE et al., 2013). 
Um aspecto importante da inflamação do cérebro é o recrutamento e 
ativação da micróglia, um processo denominado microgliose. Quinina e 
bradicinina (BK), em particular, são os principais mediadores pró-
inflamatórios na periferia, embora todos os fatores que compreendem o 
sistema quinina também se encontrem no cérebro (ASRAF et al., 2017). 
Além disso, foi demonstrado que o peptídeo β- amiloide (Aβ) aumenta 
a secreção de quinina e ativa os receptores BK que podem, por sua vez, 
estimular a produção de Aβ. Recentemente, tem sido demonstrado que a 
administração intracerebral de peptídeo Aβ40 em roedores resulta na 
regulação positiva da expressão de B1R no cérebro em regiões relacionadas 
ao comportamento cognitivo, e que o bloqueio de B1R melhora déficits 
cognitivos induzidos por Aβ, sugerindo o envolvimento do sistema 
bradicinina-quinina na doença de Alzheimer (LACOSTE et al., 2013; ASRAF 
et al., 2017). 
Em ensaio clínico realizado com camundongos, observou-se que o uso 
intranasal de R-715 (um antagonista do receptor B1) provocou um aumento 
acentuado do óxido nítrico (NO) induzido por lipopolissacarídeo e da 
liberação do fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), bem como expressão 
induzível de óxido nítrico sintase em células da micróglia desses roedores e 
 
 
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um aumento da carga amiloide e acumulação de micróglia/macrófago no 
córtex. Tais efeitos não foram observados com o HOE 140 (um antagonista 
do receptor B2). A indução de TNF-α microglial ativado e liberação de NO é 
de particular relevância, uma vez que essas citocinas pró-inflamatórias estão 
ambas associadas à perda neuronal (ASRAF et al., 2017). 
Em um ensaio clínico, aplicou-se um antagonista do receptor B1 em 
camundongos durante 10 semanas e observou-se uma melhora no 
aprendizado, na memória e nos níveis de proteína normalizados do gene 
relacionado à memória Egr-1 no giro denteado do hipocampo. O antagonismo 
do receptor B1 mostrou melhorar o fluxo sanguíneo cerebral, dilatações 
endotélio-dependentes e níveis proteicos cerebrovasculares normalizados do 
óxido nítrico sintase endotelial e do receptor B2. Ainda, observou-se 
diminuição da ativação da micróglia, na formação de placas Aβ, de 
amiloidose, e aumento dos níveis da proteína-1 relacionada ao receptor de 
lipoproteína transportadora de efluxo cerebral de Aβ em microvasos 
cerebrais (LACOSTE et al., 2013). 
A deposição de Aβ no cérebro de camundongos está associada a uma 
regulação positiva significativa do B1R. O antagonismo farmacológico do 
receptor aumenta acentuadamente a deposição de Aβ no cérebro, e este 
evento é acompanhado por uma diminuição da ativação de células gliais e 
uma redução nos níveis de moléculas pró-inflamatórias, sugerindo um papel 
importante para do B1R na regulação das respostas Aβ e da neuroinflamação 
(LACOSTE et al., 2013). 
Em ensaio clínico realizado com camundongos, observou-se que após 
o tratamento com o agonista B2R, os animais tiveram sua memória 
preservada em comparação com o grupo de controle. O agonismo de B2R foi 
capaz de proteger as células da degeneração, diminuindo a quantidade de 
placas amiloides e os níveis de citocinas pró-inflamatórias e induziram 
aumento nos níveis de BDNF, uma neurotrofina importante que regula vários 
aspectos do desenvolvimento e função neuronal, como a ativação das vias 
 
 
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de sobrevivência celular e neuroplasticidade, melhorando ainda o fluxo 
sanguíneo cerebral. Os resultados obtidos mostram que a bradicinina, por 
meio de seu BKB2R, tem um papel neuroprotetor em animais transgênicos 
com doença de Alzheimer (NUNES et al., 2020). 
Bloquear o receptor B2 de bradicinina com o antagonista seletivo HOE 
140 inibe consistentemente a ativação microglial induzida por peptídeo Aβ 
no hipocampo de camundongos, reduzindo assim a resposta inflamatória, o 
comprometimento sináptico e déficits cognitivos em camundongos. Esses 
resultados sugerem que a ativação de B2R é um evento importante na 
neuroinflamação induzida por Aβ e parece ser crucial para a toxicidade 
neuronal, um evento notável nas fases iniciais da doença de Alzheimer 
(BICCA et al., 2015; CAETANO et al., 2015). 
Especificamente no sistema nervoso central, foi sugerido que os 
receptores B1 da bradicinina exercem um papel crítico em condições 
relacionadas à inflamação, incluindoencefalomielite autoimune e doença de 
Alzheimer (DA). Por exemplo, observou-se um aumento sustentado na 
expressão de B1R no hipocampo e no córtex pré-frontal após infusão de 
peptídeo beta-amiloide (Aβ) em roedores. Curiosamente, a inativação 
genética ou farmacológica do B1R melhora os déficits cognitivos observados 
em modelos de camundongos com a doença de Alzheimer. Além disso, uma 
única injeção de bradicinina promove distúrbios de aprendizagem e memória 
e também hiperfosforilação de proteína tau no hipocampo de camundongos 
(BITENCOURT et al., 2017). 
A regulação positiva e ativação de receptores B1 no hipocampo é um 
evento fundamental no declínio cognitivo observado em ratos de meia-idade. 
A administração intra-hipocampal de antagonista B1R seletivo (DALBK), mas 
não do antagonista seletivo de B2R (Hoe 140), reverteu o aprendizado 
espacial e déficits de memória em ratos de meia-idade (BITENCOURT et al., 
2017). 
 
 
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O comprometimento da memória relacionado com a idade pode ser 
uma consequência da neuroinflamação no cérebro. O sistema calicreína-
cinina está de fato envolvido no processo inflamatório e também exerce um 
papel crítico na aprendizagem e na memória. A este respeito, um estudo 
recente demonstrou que o antagonismo dos receptores B1, mas não de B2R, 
bloqueou o comprometimento da memória de curto prazo induzido pela 
administração de bradicinina. Além disso, a ativação de B1R levou a uma 
deficiência na consolidação de memória de curto e de longo prazo em ratos 
(BITENCOURT et al., 2017). 
A deleção genética de B1R ou seu bloqueio farmacológico atenuou 
déficits cognitivos induzidos por Aβ em camundongos. Da mesma forma, a 
deleção genética de B1R mostrou déficits cognitivos atenuados em modelo 
experimental de camundongos com encefalomielite autoimune. A ativação 
de B1R do hipocampo exerce um papel crítico no aprendizado espacial e nos 
processos de comprometimento da memória em camundongos de meia-
idade (BITENCOURT et al., 2017). 
A inibição farmacológica e genética de B2R reduziu o aprendizado 
espacial e déficits de memória observados em camundongos tratados com 
Aβ. Da mesma forma, o antagonista de B2R (Hoe 140) inibiu a 
neuroinflamação induzida por Aβ, perda sináptica e prejuízo cognitivo em 
ratos. Em contrapartida a isso, Caetano et al. (2015) sugeriram um papel 
neuroprotetor para B2R. Observou-se um aumento da deposição de placa 
amiloide em camundongos injetados com Aβ sem B2R quando comparado 
com camundongos do tipo selvagem. Nesse mesmo estudo, sugeriu-se que 
a preservação da memória observada em camundongos injetados com Aβ 
sem B1R pode ser devido a uma elevada densidade de B2R. Camundongos 
sem quantidade suficiente de receptores B2 apresentaram déficits de 
retenção de memória durante o processo de envelhecimento quando 
comparados com animais do tipo selvagem, implicando também um efeito 
 
 
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neuroprotetor para os receptores B2 (CAETANO et al., 2015; BITENCOURT 
et al., 2017). 
A ausência de receptores B2 diminuiu a densidade neuronal em 
camundongos, corroborando a hipótese de que o receptor B2 pode 
desempenhar um papel protetor no sistema nervoso central na doença de 
Alzheimer, e sua ausência enfraquece a conexão neuronal, levando à 
interrupção na memória (CAETANO et al., 2015; JI et al., 2017). 
Normalmente, o B2R é constitutivamente expresso em uma ampla 
variedade de tecidos, enquanto B1R é indutível e superexpresso em 
condições inflamatórias e de lesão celular. B1R e B2R pertencem ao receptor 
acoplado à família da proteína G, mas o B2R medeia a maioria das funções 
fisiológicas das cininas. Após a ativação, os dois receptores desencadeiam 
muitos processos fisiológicos e patológicos, incluindo a regulação da pressão 
sanguínea, invasão de células imunes, contração ou relaxamento de células 
do músculo liso, liberação de cloreto, aumento da permeabilidade vascular e 
proliferação celular (JI et al., 2017). 
Os receptores B2 da bradicinina protegem contra isquemia cerebral por 
meio de múltiplos mecanismos moleculares, incluindo anti-apoptose, anti-
oxidação, anti-inflamação, antiexcitotoxicidade, regulação da autofagia e 
promoção da neurogênese e angiogênese. Adicionalmente, observou-se em 
ensaios clínicos que a bradicinina protege contra lesões induzidas por 
hipóxia/reperfusão em neurônios corticais e contra a neurotoxicidade 
induzida pelo glutamato de roedores (JI et al., 2017). 
Ao inibir o estresse oxidativo e a apoptose, entrega sistêmica ou local 
de bradicinina protege contra lesão de isquemia/reperfusão (I/R) miocárdica 
de camundongos via receptores B2. Além da proteção na lesão miocárdica 
I/R, o B2R também foi considerado neuroprotetor em insultos isquêmicos 
cerebrais e aumentam a migração de células gliais por meio da ativação de 
B2R. Além disso, a superexpressão do gene calicreína induz a diminuição de 
lesão isquêmica em camundongos e em roedores com epilepsia via B2R. No 
 
 
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sistema nervoso central, a bradicinina regula a função sináptica e promove 
a neurogênese e a neuroproteção contra neurotoxicidade mediada por 
acidose in vitro (JI et al., 2017). 
 
5. Considerações finais 
 
De acordo com as informações apresentadas acima, pode-se afirmar 
que os antagonistas dos receptores B1 e B2 da bradicinina desempenham 
um papel fundamental na regulação do processo de inflamação neuronal 
existente na doença de Alzheimer. O sistema calicreína-cinina exerce ação 
direta na permeabilização da barreira hematoencefálica (BHE) e na 
inflamação, podendo assim influenciar a progressão dessa doença. A 
deposição de peptídeos β-amiloide (Aβ) na vasculatura cerebral é um 
componente importante que leva a hemorragia intracerebral, 
neuroinflamação e comprometimento cognitivo na doença de Alzheimer 
(DA). 
A ativação dos receptores B2 aumenta a síntese de prostaglandina, 
enquanto os agonistas de B1R inibiram a síntese desses mediadores pró-
inflamatórios. Enquanto isso, os receptores B1 são subsequentemente 
regulados positivamente e estão envolvidos na atenuação da inflamação 
glial. O antagonismo de B1R pode anular a amiloidose, déficits 
cerebrovasculares e de memória na doença de Alzheimer, desempenhando 
um papel neuroprotetor. Os receptores B2 da bradicinina possuem 
capacidade de modificar as características da doença de Alzheimer 
relacionadas com comprometimento da memória, neurodegeneração e 
deposição de placas β-amiloides (Aβ). A ativação dos receptores B2 da 
bradicinina contribui para a neuroinflamação induzida pelo peptídeo Aβ 
enquanto que o bloqueio de B2R evita a perda sináptica induzida por Aβ e 
déficits de memória. 
 
 
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Ainda assim, o papel da bradicinina na modulação da inflamação 
cerebral e na doença de Alzheimer ainda não é completamente 
compreendida. Com isso, é necessário entender melhor quais as relações 
entre os receptores B1 e B2 de bradicinina na regulação da secreção de 
fatores pró-inflamatórios pela micróglia. Dessa forma, sugere-se que estudos 
futuros sejam feitos abordando essa relação, no intuito de entender melhor 
como os receptores B1 e B2 da bradicinina atuam na doença de Alzheimer. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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