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Geovana Sanches, TXXIV FISIOLOGIA RENAL ANATOMIA RENAL Os rins possuem de 11 a 13 cm de comprimento, 5 a 7.5 cm de largura e 2.5 a 3 cm de espessura. Pesam aproximadamente 125 a 170g no homem (média de 150g) e de 115 a 155 gramas na mulher (média de 130g). É importante que saibamos os tamanhos normais dos rins pois algumas doenças renais, especialmente DRC, cursam com a diminuição do órgão. Apresentam formato de grão de feijão, com duas faces (anterior e posterior), duas bordas (medial e lateral) e dois polos/extremidades (superior e inferior). Na borda medial encontra-se o hilo, por onde passam o ureter, artéria e veia renal, vasos linfáticos e nervos. Em toda sua superfície, os rins estão envolvidos por um tecido fibroso fino denominado cápsula renal. Ao redor do rim existe um acúmulo de tecido adiposo chamado gordura perirrenal, que por sua vez está envolvida por uma condensação de tecido conjuntivo denominada fáscia de Gerota ou fáscia renal. A cápsula renal é inervada, de forma que quando ela sofre comprometimento há dor; isso pode ocorrer em casos de nefrolitíase, em que há obstrução do fluxo urinário e acúmulo de urina nos rins, promovendo hidronefrose, distensão da fáscia e dilatação da cápsula. Outra gênese comum de dor renal são casos de pielonefrite, doença inflamatória infecciosa que causa inflamação da fáscia, gerando dor. Ao corte frontal que divide o rim em duas partes é possível reconhecer o córtex renal, camada mais externa e pálida, e a medula renal, camada mais interna e escura. Na camada cortical predominam glomérulos, enquanto na camada medular predominam os túbulos renais. É possível identificar as camadas cortical e medular através da ultrassonografia. Em algumas doenças, como na insuficiência renal crônica, há perda de função renal progressiva com a troca de néfrons por fibrose. Dessa forma, a camada cortical, que normalmente tem cerca de 2 cm, fica mais estreita, sendo a perda da relação entre medula e córtex um dos critérios de cronicidade da afecção. Irrigação Os rins consomem cerca de 25% de todo o débito cardíaco. Eles são perfundidos pelas artérias renais direita e esquerda, sendo que ambas são ramos da parte abdominal da artéria aorta. Quando a artéria renal penetra no rim, ela se divide, acompanhando os segmentos renais até formar as arteríolas, as quais perfundem os glomérulos. A perfusão renal é muito importante pois a pressão arterial é responsável pela pressão hidrostática nos glomérulos, a qual é essencial para a filtração. Cada arteríola aferente penetra em um glomérulo, fazendo com que o sangue chegue a membrana basal glomerular e ocorra a filtração. O ultrafiltrado chega à cápsula de Bowman e segue para os túbulos renais; o restante do sangue retorna ao sistema circulatório através da arteríola eferente. NÉFRON Os néfrons são a unidade funcional dos rins, sendo que um indivíduo jovem sem doença renal tem aproximadamente dois milhões deles, um milhão em cada órgão. Cada um dos néfrons é composto por um glomérulo, porção onde ocorre a filtração, e um sistema tubular, onde ocorre a reabsorção e secreção. O túbulo proximal é a primeira porção do sistema tubular. Nele há reabsorção de cerca de 85% do bicarbonato filtrado, o que é importante Geovana Sanches, TXXIV para a manutenção do pH. Também ocorre secreção de H+ (principal componente ácido do organismo). Depois que o ultrafiltrado passa pelo túbulo proximal, ele segue para a porção descendente fina e ascendente fina da alça de Henle, locais onde há reabsorção passiva em decorrência do mecanismo de contracorrente. Seguindo, ele sobe pela porção ascendetente espessa da alça de Henle, túbulo distal, e termina no túbulo coletor. Arteríolas A arteríola aferente é responsável por levar o sangue até o glomérulo, sendo que este penetra na membrana basal glomerular e é filtrado. Forma-se, então, o ultrafiltrado, que cai no espaço de Bowman e segue via sistema tubular. O que não foi filtrado deixa o sistema via arteríola eferente, voltando para a circulação. O aparelho justaglomerular faz parte da mácula densa e está em íntimo contato com a arteríola aferente, sendo a queda da pressão de chegada a ela o seu principal sistema de ativação. Ele é responsável pela produção de renina, enzima que estimula o SRAA ao transformar o angiotensinogênio (produzido no fígado) em antiotensina I. A angiotensina I, por sua vez, é transformada em angiotensina II (peptídeo ativo) pela ECA. A angiotensina II se liga então ao receptor AT1, produzindo seus efeitos, tais como: • Reabsorção de sódio, especialmente no túbulo proximal; • Vasoconstrição da arteríola eferente; • Produção de aldosterona; • Efeitos pró-inflamatórios; • Efeitos pró-apoptóticos; • Efeitos pró-fibróticos; • Efeito arritmogênico Glomérulo A membrana basal glomerular é semi- permeável, ou seja, permite que alguns elementos passem para o espaço de Bowman e outros não. Há 2 bloqueios nessa membrana que impedem como proteínas e hemácias atravessem: • Bloqueio elétrico: a membrana basal tem é composta por proteoglicanos que a conferem carga elétrica negativa. Isso é responsável por repelir outros elementos de carga negativa, como a albumina; • Barreira mecânica: a membrana basal possui fendas, as quais fazem a barreira mecânica por impedirem que elementos maiores que 7000 Daltons ultrapassem para o espaço. o A albumina, além de possuir carga negativa, possui 70mil Daltons. Sendo assim, em condições normais, ela não deve ser encontrada na urina. DISTRIBUIÇÃO DA ÁGUA CORPORAL Cerca de 2/3 do organismo humano é composto por água. Sendo assim, um indivíduo de 70kg possui 42L de água, os quais são distribuídos como na imagem. Geovana Sanches, TXXIV A maior parte da água do organismo está no espaço intracelular e o principal íon deste é o potássio, que tem grande importância no processo de repolarização celular. O armazenamento total do potássio no interior da célula gira em torno de 3000 MEq (miliequivalentes), enquanto no sangue encontram-se concentrações de apenas 3,5 a 5 MEq/L. Por outro lado, o principal íon do meio extracelular é o sódio. Quando esse íon é retido no organismo por algum motivo, ele puxa água consigo, gerando grande ganho ponderal em decorrência do edema. A regulação entre Na+ e K+ é realizada pela bomba Na+/K+/ATPase, que através do gasto de energia é capaz de colocar o potássio para dentro da célula e o sódio para fora, contra o gradiente de concentração. Esse transporte ativo tem papel fundamental na reabsorção tubular do sódio para o interstício. Composição química dos meios intracelular e extracelular FUNÇÕES DO RIM Balanço hídrico e salino O rim é o principal órgão que controla a quantidade de água e de sódio do organismo, excretando o excesso e retendo-os quando necessário. É importante lembrar que hipervolemia é sinônimo de hipertensão arterial sistêmica, o que não é adequado para o organismo. !" = $% ' ()! $% = *% ' )+ Excreção de compostos nitrogenados Conforme o metabolismo proteico atua, são produzidos compostos nitrogenados que devem ser excretados para não levar à toxicidade. Na prática, dosa-se apenas a ureia e a creatinina, mas mais de 90 substâncias são produzidas e excretadas. A perda de função renal leva ao acúmulo desses compostos. Regulação do equilíbrio ácido-base Os rins têm papel fundamental no equilíbrio ácido-base, tendo em vista que eliminam o ácido produzido diariamente pelo metabolismo, tais como ácido sulfúrico e ácido clorídrico (são fixos ou não voláteis, necessitando da excreção tubular do hidrogênio). Para tal, eles secretam hidrogênio na forma de amônia e reabsorvem bicarbonato. A partir disso, o pH sanguíneo normal tem valores entre 7,35 e 7,45. Em compensação, devido a excreção de amônia, o pH urinário varia entre 5 e 5,5. Éimportante lembrarmos que pacientes com perda de função renal devem ter o pH sérico avaliado, visando corrigi-lo em casos de acidose metabólica. Metabolismo ósseo A vitamina D3 (colecalciferol) é produzida pela pele quando exposta ao sol, devendo passar pelo fígado e pelos rins para sua ativação. Uma das etapas consiste na hidroxilação pela enzima 1-α- hidroxilase nos rins, formando o calcitriol. O calcitriol, por sua vez, tem como principal função a absorção do cálcio da dieta nos enterócitos. Em casos de diminuição da função renal, há acúmulo de fósforo no organismo em decorrência da sua não eliminação. Essa hiperfosfatemia quela o cálcio, diminuindo a oferta do Ca++ livre. Isso gera estímulo para a secreção do PTH, cursando com hiperparatireoidismo secundário. Assim, há osteoclase, ou seja, ativação de osteoclastos que fazem a retirada do cálcio do osso, podendo levar a fraturas patológicas. Ademais, pode ocorrer calcificação em tecido vascular, aumentando a pressão arterial sistêmica e o risco de microfissuras e, consequentemente, o risco de eventos cardiovasculares (principal causa de morte em pacientes com insuficiência renal crônica). Atividade eritropoiética Os rins produzem eritropoietina, hormônio liberado na dependência da baixa oxigenação, que atua na medula óssea estimulando a produção das hemácias. Em casos de insuficiência renal crônica o paciente pode cursar com anemia multifatorial, a qual está relacionada a falta de produção da eritropoietina (principal causa), falta de ferro e diminuição do tempo de vida da hemácia. Controle da pressão arterial O rim controla a volemia e, portanto, tem papel importante no controle da pressão arterial. A perda de função renal promove diminuição do Geovana Sanches, TXXIV volume urinário, o que cursa com hipervolemia e hipertensão arterial sistêmica. Com isso, há aumento da pressão hidrostática nos capilares, gerando edema. Como visto em cada tópico, a perda da função renal implica no comprometimento dessas funções, sendo que o grau variará de acordo com a lesão. FILTRAÇÃO GLOMERULAR Para que haja filtração glomerular, é necessária pressão arterial adequada, a qual regula a pressão hidrostática do capilar glomerular. Estrutura do glomérulo • Podócitos: dão sustentação; • Frenestras/poros: conferem à membrana a característica de semipermeabilidade. Permeabilidade seletiva para proteínas Do total de proteínas plasmáticas, menos do que 0,1% é filtrado. • Elementos < 1,8 nm (7000 d) são filtrados; • Elementos > 4,4 nm (70.000 d) não são filtrados; • Elementos entre 1,8 e 4,4 nm serão filtrados de acordo com a carga elétrica. o Ânions são pobremente filtrados. A albumina, principal proteína do plasma, além de possuir 70.000d, tem carga elétrica negativa. Quando ela entra em contato com a membrana glomerular, ela é repelida devido a carga também negativa desta. Isso é importante pois, se encontrarmos albumina no exame de urina (proteinúria), isso significa que ela venceu a barreira elétrica e mecânica da membrana glomerular, o que indica agressão ao glomérulo. Casos de hematúria podem sugerir problemas renais e extrarrenais, assim como podem ser decorrentes do rompimento de capilares glomerulares. Determinantes da filtração glomerular A filtração glomerular é determinada principalmente por dois fatores: permeabilidade seletiva (Kf) e pressão efetiva de filtração (PEF). *, = -. ' !/* Permeabilidade seletiva (Kf) A permeabilidade seletiva refere-se a características da membrana de filtração. A constante de permeabilidade (Kf) representa a superfície disponível para a filtração, ou seja, qual o volume a membrana basal consegue retirar do capilar sanguíneo para o espaço de Bowman em um minuto; seu valor estimado para o homem é de 12,5 ml/min x mmHg. Pressão efetiva de filtração (PEF) A PEF refere-se a diferença entre as pressões no glomérulo e no espaço na cápsula de Bowman. Ela é calculada a partir das forças de Starling e normalmente, em um paciente normotenso, seu valor é de 10 mmHg. • PHC (pressão hidrostática do plasma): é a pressão responsável pela retirada do Geovana Sanches, TXXIV líquido do capilar sanguíneo. É diretamente proporcional à pressão arterial e está na direção do espaço de Bowman; • Pob (pressão oncótica no espaço de Bowman): é nula, tendo em vista que no espaço de Bowman não há proteínas; • Poc (pressão oncótica do capilar): é dado principalmente pela albumina; • PHB (pressão hidrostática do espaço de Bowman). A partir disso vemos o quanto o controle da pressão arterial sistêmica é importante, pois caso a PHC supre as forças de entrada, não haverá filtração glomerular. Taxa de filtração glomerular A taxa de filtração glomerular (TGF) corresponde à função renal, sendo que os valores normais são de 125ml/min – a cada 1 minuto, os glomérulos são capazes de filtrar 125mL de sangue. Considera-se uma função renal normal quando a TGF está acima de 90mL; caso esteja abaixo disso, utilizamos os valores para estratificar os pacientes de acordo com os valores encontrados. Se a cada 1 minuto, filtram-se 125ml de sangue, em 24h, 180L de ultrafiltrado formado. Todavia, um indivíduo não urina essa quantidade, sendo o normal, para um paciente com 70kg, uma taxa de 70 mL/h – em 24h, 1.5L de urina. A diferença entre o ultrafiltrado e a quantidade de urina formada é decorrente da função de reabsorção dos túbulos renais, o que ocorre principalmente de forma ativa pela bomba Na+/K+/ATPase. Devido a isso, cerca de ¼ do débito cardíaco é direcionado aos rins; qualquer situação que cursa com baixa perfusão renal ou toxicidade na mitocôndria, ocasiona grande impacto na função tubular. O clearence de creatina é utilizado na prática para estimar a função renal. As células musculares estriadas produzem creatina, a qual é metabolizada à creatinina no fígado; cerca de 25% desse produto é eliminado pela secreção tubular. A elevação da creatinina sérica indica uma TFG abaixo de 60 mL/min. Variação da TFG na alteração da PA A pressão hidrostática do capilar é diretamente proporcional a pressão arterial sistêmica. Sendo assim, quanto mais baixa a PA, mais baixa a pressão hidrostática capilar e menor a taxa de filtração glomerular. REABSORÇÃO TUBULAR A reabsorção é a principal função dos túbulos, sendo a outra função a de secreção. Cada porção do túbulo tem uma característica própria, mas com exceção das porções finas descendente e ascendente da alça de Henle, todo o restante é dependente da bomba Na+/K+/ATPase. Reabsorção de sódio no néfron • Túbulo contorcido proximal ≅ 67% • Porção espessa da alça de Henle ≅ 25% • Túbulo distal ≅ 4% • Ducto coletor ≅ 3% Geovana Sanches, TXXIV TÚBULO CONTORCIDO PROXIMAL O túbulo contorcido proximal é composto por três segmentos: S1, S2 e S3. Dentre os túbulos, o túbulo contorcido proximal é o local em que há maior reabsorção de do sódio e água, com aproximadamente 67%. A água acompanhada o sódio em decorrência da osmolaridade, e isso se dá por meio das aquaporinas tipo 1 (principalmente no primeiro segmento do túbulo). Além disso, tem papel fundamental na manutenção do equilíbrio ácido-base, visto que 85% do bicarbonato retorna à circulação por meio dessa porção, e há importante secreção de hidrogênio. Outra função importante é a reabsorção de glicose e aminoácidos da luz tubular para o sangue. O ultrafiltrado cai na luz tubular e, como sempre há muito mais sódio (íon extracelular)na luz do que na célula, por gradiente de concentração, o Na+ passa para o espaço intracelular. Tendo em vista que o sódio é um cátion, toda vez que ele entra, é necessário que entre um ânion conjuntamente ou que saia um cátion para manter o equilíbrio de cargas. Para tal, encontramos nas células do túbulo proximal um contratransportador Na+H+, a partirdo qual troca-se uma molécula de sódio por uma molécula de hidrogênio. A partir desse transporte, aumenta-se a concentração de sódio intracelular, o que ativa a bomba Na+/K+/ATPase da membrana basolateral, responsável por transportar o sódio para o interstício e o potássio para o interior da célula. Essa bomba Na+/K+/ATPase tem importante papel na função tubular de reabsorção. Como ela trabalha contra o gradiente de concentração, há gasto energético, o que depende da quebra do ATP. Com isso, explica-se a necessidade de alta perfusão renal, a partir da qual chegam a glicose e o oxigênio (respiração aeróbica). O hidrogênio que foi secretado a partir do contratransportador Na+H+ se une com o bicarbonato proveniente da filtração glomerular. Isso ocorre, pois a borda em escova produz anidrase carbônica, enzima responsável por catalisar a união do H+ com HCO3-, formando o H2CO3. O ácido carbônico, por sua vez, dissocia-se em H2O e CO2 também pela ação da anidrase. O CO2, por ser um gás, retorna para o interior do túbulo de forma passiva e se une com a água presente no citoplasma, ainda por ação da anidrase carbônica, formando ácido carbônico. Esse ácido se dissocia em hidrogênio e bicarbonato: o bicarbonato chega ao interstício por meio do cotransportador HCO3-/Na+ presente na membrana basolateral; o hidrogênio, por sua vez, é novamente enviado à luz por meio do contratransportador Na+H+ (formação de um ciclo). O Cl-, que está no filtrado, volta à circulação através do espaço juncional, independente de outras moléculas. A água, por sua vez, passa através das aquaporinas 1, estrutura canalicular; para isso, ela segue o movimento do sódio (aumento da osmolaridade transcelular). A bomba Na+/K+/ATPase está presente em várias outras células teciduais, e é essencial para o controle da concentração desses íons, especialmente no potássio. A angiotensina II é uma potente estimuladora da bomba, sendo que o estímulo adrenérgico e a aldosterona também exercem esse papel. PORÇÃO FINA DA ALÇA DE HENLE A porção fina da alça de Henle é dividida em ascendente e descendente. A reabsorção de Na+ e H2O ocorre de forma passiva, em decorrência do gradiente de concentração entre a medula renal e a luz tubular. • Porção descendente fina: reabsorção predominante de H2O (da luz ao interstício) o Segmento concentrador • Porção ascendente fina: reabsorção predominante de sódio (passivo) o Segmento diluidor Nas regiões mais aprofundadas da medula (maior penetração dos néfrons em direção a pelve), maior a osmolaridade da região medular (em decorrência principalmente de sódio e ureia). Geovana Sanches, TXXIV A maioria dos néfrons são tubulares, ou seja, não penetram tanto em direção à pelve (superficiais), enquanto a minoria são néfrons justamedulares (profundos). PORÇÃO ESPESSA DA ALÇA DE HENLE A porção espessa da alça de Henle reabsorve cerca de 25% do Na+. Tendo em vista que esse segmento do túbulo não possui aquaporinas, não há reabsorção de água. Na membrana basomedial se encontra a bomba Na+/K+/2Cl-, a partir da qual entram um sódio, um potássio e dois cloros. Ao aumentar a concentração de sódio intracelular, há estímulo para a bomba Na+/K+/ATPase, a qual manda o sódio para o interstício. É o local de ação dos diuréticos de alça, como a furosemida, que bloqueia a bomba Na+/K+/2Cl- , impedindo a reabsorção de Na+. O fármaco chega carreada no sangue pela albumina e, para adentrar ao túbulo proximal, a albumina se solta, sendo a furosemida secretada no segmento S2 do túbulo proximal; ela percorre os túbulos até atingir a porção espessa, bloqueando a bomba em questão. São medicamentos de alta potência, tendo em vista que bloqueiam local de grande reabsorção de sódio e que o excesso não será reabsorvido nas demais porções. São utilizados em situações de hipervolemia, como DRC, IC, insuficiência hepática com ascite, edema agudo de pulmão, etc. TÚBULO CONVOLUTO DISTAL O túbulo distal reabsorve cerca de 4% do sódio filtrado, o que se dá a partir do co- transportador Na+/Cl-; o aumento do sódio intracelular estimula a bomba Na+/K+/ATPase, a qual manda o sódio para o interstício. Não há reabsorção de água, tendo em vista a ausência de aquaporinas. É o local de ação dos diuréticos tiazídicos, os quais bloqueiam o transportador Na+/Cl-. São usados para tratamento da hipertensão arterial sistêmica (primeira linha de tratamento) e hipercalciúria (diminuem perda urinária de cálcio). DUCTO COLETOR O ducto coletor é responsável pelo ajuste fino do sódio e da água, tendo em vista que pode reabsorver mais ou menos de acordo com as necessidades do organismo; ele reabsorve cerca de 3% do Na+. Apresenta dois tipos celulares: • Células intercaladas: importante papel na manutenção ácido-base, tendo em vista que promovem secreção de H+ e reabsorção de HCO3-. o O H+ se liga ao NH3, formando NH4+ (forma pela qual o hidrogênio é liberado) o Célula intercalada tipo α: troca de bicarbonato (da célula para o interstício) com cloro (do interstício para a célula). Geovana Sanches, TXXIV • Células principais: responsáveis pela reabsorção de sódio e secreção de potássio (para a luz). É o local de ação da aldosterona e vasopressina (receptores V2). A acidificação urinária distal ocorre principalmente nos túbulos coletores. Células principais As células principais sofrem ação da vasopressina e da aldosterona, com ajuste fino das concentrações de sódio e água. A reabsorção de sódio é feita por um canal denominado ENaC (canal específico de Na+); é unidirecional, da luz para o interior da célula. No espaço intracelular, o aumento da concentração de sódio ativa a bomba Na+/K+/ATPase, fazendo com que o sódio retorne para o interstício. Para manter a eletroneutralidade da célula, quando o Na+ entra, é necessário que outro cátion saia ou entre um ânion. Nesse caso, a cada sódio que entra, uma molécula de potássio sai por canais ROONK (transporte da célula para a luz). Ao chegar mais sódio na luz tubular, haverá maior entrada desse íon e, consequentemente, maior secreção de potássio. Esse é um dos mecanismos pelos quais os diuréticos podem causar hipocalemia. O papel da aldosterona A aldosterona é liberada via SRRA, sistema ativado a partir do estímulo ao aparelho justaglomerular por baixa pressão de chegada na arteríola aferente. Nessa situação, há liberação de renina, responsável por transformar angio- tensinogênio em angiotensina I. A enzima conversora de angiotensina (ECA), por sua vez, promove a formação de angiotensina II, a qual se liga a receptores AT1 gerando os seus efeitos. Dentre os efeitos da angiotensina II, está o estímulo à produção e liberação de aldosterona das células da suprarrenal. A aldosterona tem os seguintes papeis: • Estimula a bomba Na+/K+/ATPase de todas as células do organismo; • Aumenta a quantidade e atividade dos canais ENaC o Facilita passagem de sódio de luz para a célula e da célula para o interstício. § Conservadora de sódio § Espoliadora de potássio • Alguns estudos sugerem que outra função é o estímulo para aumento dos canais RONNK. Situações práticas • O hiperaldosteronismo primário consiste no aumento da produção de aldosterona de forma rápida. Esses pacientes conservam sódio, gerando hipervolemia e hipertensão secundária. Além disso, entre 30 e 40% ainda cursam com hipo- potassemia. • Dieta com excesso de sódio leva a hipervolemia à bloqueio na liberação de renina e, consequentemente, de aldosterona à perda de sódio na urina. • Dieta hipossódica, hipotensão, hipovolemia à ativação do SRAA e aumento dos níveis de aldosterona, a fim de conservar o sódio no organismo, aumentar a volemia e corrigir a hemodinâmica. Geovana Sanches, TXXIV Ajuste da água O ajuste fino de água no ducto coletor ocorre nas células principaise é dependente da vasopressina (ADH), hormônio liberado pela neurohipófise quando há estímulos: • Aumento da osmolaridade plasmática captada pelos osmorreceptores; • Baixa da pressão arterial em 20 a 30%, o que é captado por barorreceptores presentes no arco aórtico e seio carotídeo. Ao ser liberada, a vasopressina atuará nos receptores V1 das artérias, gerando vasoconstrição; e V2 na membrana basolateral das células principais do ducto coletor, estimulando a produção de aquaporinas (principalmente 2 e 3), canalículos especializados na reabsorção de água. Quando o ADH se liga ao receptor V2 e há formação das aquaporinas, puxa-se água da luz tubular para o interstício, retendo água no organismo (abaixa osmolaridade e aumenta volemia). Resumidamente... • Resposta à privação de água: aumento da osmolaridade do plasma à ativação de osmorreceptores à neurohipófise à ADH à V2 à segura água no interstício o Urina se torna mais concentrada e em pouca quantidade • Resposta à ingestão excessiva de água à inibe osmorreceptores à diminui ADH à diminui reabsorção de água à eliminação pela urina à aumento da osmolaridade plasmática o Urina menos concentrada e em maior volume. Vale lembrar que em condições como diabetes insipidus, não há produção de ADH. Outra condição importante é a ingestão de álcool, o qual inibe a ação desse hormônio.