Sinalização Celular - Vias Alternativas

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Laís Kemelly 
UNIME – 2020.2 
Como o próprio nome diz, as vias de sinalização 
alternativa são mecanismos menos comuns de 
controle da expressão gênica. 
Ah, estou muito atordoada para fazer resumo 
bonito (e nem tô entendendo direito). Vocês que 
lutem. 
• Wnt e beta-cadenina 
• Hedgehod – Patched – Smoothned 
• NFkB 
A sinalização excessiva de qualquer uma dessas 
vias é encontrada em grande parte dos cânceres 
humanos. 
 
 por mais que esse tópico seja bem 
chatinho e cheio de detalhes, Bibiana disse que 
queria essa via no nosso DNA. Então já sabem né? 
: a Wnt irá impedir a degradação de 
beta-catenina, levando ao acúmulo no citoplasma. 
Posteriormente, a beta-catenina irá para o núcleo e 
aumentará a expressão gênica de C-myc, que é um 
fator que estimula a proliferação celular. 
 
Fez sentido na minha cabeça. Agora, detalhes. 
As proteínas Wnt são moléculas de sinalização que 
agem como mediadores locais e morfógenos de 
muitos aspectos do desenvolvimento. Elas 
possuem uma cadeia de ácido graxo ligada 
covalentemente à sua extreminade N-terminal, o 
que aumenta sua ligação com a superfície celular. 
As vias ativadas por essa proteína são: 
• Via Wnt/Beta-catenina 
o Essa via permite a regulação da 
beta-catenina, que é um dos 
reguladores de transcrição celular. 
• Via de polaridade planar 
o Coordena a polarização das células 
no plano do epitélio em 
desenvolvimento. (?) 
Dessas duas vias, a Wnt/beta-catenina é mais relevante porque está associada 
com tumores. 
 
Agora assim iremos entrar no processo cheio de detalhes. Volte lá no 
resumíssimo para ter uma noção geral porque foi digitado com muito amor. 
Sendo esse o último resumo de sinalização, acho 
que já entrou na cabeça de todo mundo que a 
molécula precisa interagir com seu receptor 
específico para atuar, certo? 
O receptor de superfície da Wnt é o Frizzled, e 
quando este é ativado pela interação com a 
molécula, recruta a proteína de suporte 
Dishevelled, que irá transmitir o sinal para outras 
moléculas sinalizadoras. (olhe a diferença do aglomerado de 
células na imagem da esquerda e da direita) 
degradação
núcleo
C-myc
proliferação
beta-
catenina
Wnt 
Laís Kemelly 
UNIME – 2020.2 
Wnt → Frizzled → Dishevelled 
Pronúncia = frislêd, disreued 
Em associação com a beta-catenina, temos uma 
proteína relacionada ao receptor de LDL (LRP). 
Essa é a região da proteína que sofrerá proteólise. 
Quem realiza essa proteólise? O complexo de 
degradação proteico, composto por: 
• CK1 – caseína cinase 1, que fosforila uma 
serina 
• GSK3 – glicogênio-sintetase-cinase-3, que 
realiza a fosforilação final e marca a 
proteína para ubiquinação* e degradação 
rápida nos proteassomos. 
Ubiquinação é adicionar uma ubiquitina, que é uma proteína que marca 
proteínas indesejadas. No caso, ela vai marcar a serina para que ela se 
degrade, não a beta-catenina em si, ok? Só um pedacinho dela. Lembre que 
no final das contas, teremos um acúmulo de beta-catenina!!! 
Proteínas de suporte que também atuam no 
processo: 
• Axina 
• APC (polipose adenomatosa de cólon) 
o O gene que codifica essa proteína 
geralmente está em mutação nos 
casos de tumor benigno de cólon. 
Esse tumor pode se projetar para o 
lúmen e se tornar maligno (mas 
entenderemos esses mecanismos 
em outro problema) 
o “Ela é muuuuito importante, tão 
anotando gente?” BIBI, 2020. 
o Mutações no APC impedem que o 
complexo de degradação (olhe a 
imagem) seja montado, 
contribuindo para o acúmulo de 
beta-catenina e para a proliferação 
típica de câncer. 
o Mutado em 80% dos cânceres de 
cólon humano 
Após esses processos, a beta-catenina entra no 
núcleo e atua como um coativador, induzindo a 
ativação da transcrição dos genes-alvo. 
O principal gene ativado pela beta-catenina é o 
Myc, que codifica uma proteína do mesmo nome, 
sendo esta responsável pela regulação do 
crescimento e proliferação celular. 
 
Na imagem da esquerda, temos o Frizzled e o 
Dishevelled, ambos inativos. Já na direita: 
1. Quando o Wnt faz ligação com o Frizzled, 
também faz a ativação da LRP. 
2. O LRP fosforila CK1 e GCK3, desmontando a 
estrutura do complexo (compare imagem da esquerda 
com direita) 
3. Sem a atuação das proteínas do complexo de 
degradação proteico, a beta-catenina passa a ser 
estável 
Beta-catenina instável = sem proliferação 
Beta catenina estável = com proliferação 
4. A beta-catenina vai se acumulando até chegar 
ao núcleo, onde recruta o Groucho e seus 
fatores de transcrição 
5. A proteína transcrita é a Myc, que atua na 
ativação das ciclinas e promove uma ativação 
exacerbada. 
 
 
 
 
 
 
Laís Kemelly 
UNIME – 2020.2 
–
(Pronúncia: réroge – patxed – ismûtined) 
: o mecanismo base é parecido com o 
anterior. A Hedhehog impede a degradação do 
fator de transcrição CI (Cubitus Interruptus), 
levando ao seu acúmulo e passagem para o núcleo. 
Sua sinalização excessiva pode levar ao câncer. 
Pensando que você entendeu o mecanismo anterior 
(e se não entendeu volte, beba uma água, olhe o 
alberts, procure uma vídeo-aula... é bem 
importante), vamos fazer algumas associações 
O CI é equivalente à beta-catenina pelas Wnts. 
 
Pelo amor de Deus acompanhe o texto com a 
imagem. Repetirei isso várias vezes. Primeiro 
vamos conceituar o que estamos vendo. 
• Patched: receptor que pode ter localização 
intracelular ou na superfície, onde podem 
se ligar à proteína Hedgehog. 
• iHog: correceptor do Patched para 
Hedgehog, localizado na superfície celular 
• Smoothened: proteína transmembrana 
inativa no interior da vesícula, controlada 
pelas duas anteriores. 
o Não se conhece o mecanismo exato, 
mas a Patched mantém a 
Smoothened bem linda em sua 
vesícula até receber a sinalização. 
Volte na imagem e olhe com carinho. 
Enquanto não houver ligação de proteína receptora 
no Patched e iHog, a Smoothened permanece na 
vesícula. (volte lá) 
Mais estruturas para dar prosseguimento, dessa vez 
as que compõem o complexo multiproteico 
• Fused: proteína cinase 
• Costal2: proteína de suporte 
Esse complexo mantém a CI inativada. 
Como??? 
• O complexo recruta outras cinases (PKA, 
GSK3, CK1). 
• Essas cinases fosforilam e a CI. 
• Quando fosforilada, a CI é ubitiquinada e 
hidrolisada por proteassomos (não tem 
imagem, mas lembrem que a ubiquitina é a marca da 
morte de uma proteína, Death Note puro). 
• Essa CI hidrolisada se acumula no núcleo, 
mas como está hidrolisada atua como um 
fator repressor da transcrição (imagem bb) 
• A CI hidrolisada também mantém os genes-
alvo da HedgeHog inativos 
Fragmentos de CI = repressão da transcrição 
 
 
 
 
 
 
Laís Kemelly 
UNIME – 2020.2 
 
A interação da proteína Hedgehog com seus 
receptores (Fatched e iHog) desativa a inibição do 
Smoothened. 
Lembra que o Smoothened estava compactado em 
uma vesícula por mecanismos não elucidados? Pois 
bem, quando a Fatched arruma outra coisa pra fazer 
– interagir com o Hedgehog –, ela libera o coitado 
do Smoothened. 
Agora farei uma associação de doido porque só 
assim para tico e teco funcionarem com esse 
assunto. 
• Imagine que o Smoothened é uma pessoa 
trancada em casa pela quarentena, o 
Fatched é o Covid e o Hedgehog a vacina. 
• Vacina interagindo com COVID libera a 
pessoa da quarentena. 
• Hedgehog interagindo com Fatched libera 
Smoothened da vesícula 
A Smoothened é fosforilada por PKA e CK1, sendo 
translocada para a membrana plasmática. 
Na membrana, ela recruta o complexo 
multiproteico + CI (volte um tópico). Esse complexo 
também é fosforilado, culminando na liberação de 
CI não processada. 
Essa CI vai se acumular no núcleo e ativar a 
transcrição dos genes-alvo de Hedgehog. 
Recapitulando: 
• Hedghehog + receptores 
• Liberação do Smoothened da vesícula 
• Fosforilação do Smoothenead na 
membrana 
• Fosforilação do complexo 
• Liberação de CI 
• Acúmulo de CI• Transcrição dos genes-alvo 
 
“Múltiplos estímulos estressantes e inflamatórios 
atuam por meio de uma via de sinalização 
dependente de NFkB” (n f k beta) 
As proteínas NFkB são reguladoras de transcrição 
latente presentes na maioria das células animais. 
Estão envolvidas: 
• Nas respostas estressantes, inflamatórias e 
inatas (principalmente!) do sistema imune 
• Nas reações a infecções ou a lesões 
• Ajudam a proteger os organismos 
multicelulares estressados e suas células 
Lembrando que inflamação crônica evolui para 
câncer. Ou seja, hiperatividade dessa cascata... 
• A TNF-alfa se liga aos seus receptores 
(trímeros) 
• Essa ligação fosforila o IKK (proteína 
cinase-cinase), que é um complexo de umaa 
proteína chamada NEMO, contendo duas 
subunidades 
o Alfa e beta (essa que fosforila e 
ativa) 
• A fosforilação ativa o IKK e IK-beta é 
degradado ao mesmo tempo 
• O NFK-beta fica livre, se direciona ao 
núcleo e transcreve seus genes-alvo. 
Laís Kemelly 
UNIME – 2020.2 
 
 
Copiazinha do Alberts que achei importante mas 
não tenho neurônios para resumir. 
“Vários receptores de superfície celular ativam a 
via de sinalização da NFkB nas células animais. Os 
receptores Toll na Drosophila e os receptores tipo 
Toll nos vertebrados, por exemplo, reconhecem 
patógenos e ativam esta via no desencadeamento 
das respostas imunes inatas (discutido no Capítulo 
24). Os receptores do fator a de necrose tumoral 
(TNF-a) e da interleucina-1 (IL-1), que são 
citocinas de vertebrados muito importantes na 
indução de respostas inflamatórias, também ativam 
essa via de sinalização. Os receptores Toll, tipo 
Toll e IL-1 pertencem à mesma família de 
proteínas, enquanto o receptor TNF-a pertence a 
uma família diferente; todos eles, no entanto, atuam 
de forma semelhante na ativação da NFkB. Quando 
ativados, desencadeiam uma ubiquitinação 
multiproteica e uma cascata de fosforilações que 
libera a NFkB de um complexo proteico inibidor, 
possibilitando sua translocação para o núcleo, onde 
ativa centenas de genes que participam nas 
respostas imunes inflamatórias e inatas.” 
Acho que esse resumo ficou confusinho porque na 
realidade eu não entendi 100% kkkrying. Segui um 
pouco da aula de Bibiana e fui completando com o 
Alberts, espero que não tenha ficado muito 
confuso. 
Ahhh, o Alberts fala de Notch e de ciclo circadiano 
celular, mas se ela não falou no curso de 7h, quem 
sou eu né? Ignorei mas são boas falas pra tutoria, 
porém... cansadah. Beijinhossss