PROBLEMA O1 Proliferação Celular

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Resumo por: @olhaelanamed 
 
Objetivos: 
1-Descrever o processo de formação do DNA e RNA 
(Proteínas e fases) 
2-Explicar como ocorre o ciclo celular 
3-Descrever como ocorre a multiplicação celular até 
a sua diferenciação e maturação (ver controle de 
proliferação, quem faz) 
4-Explicar como ocorre a comunicação celular 
(mitose, controle) 
5-Explicar o processo da apoptose 
 
A única maneira de formar uma nova célula é 
duplicando uma célula já existente. 
Uma célula se reproduz ao executar uma sequência 
organizada de eventos que ela duplica seu conteúdo 
e então se divide em duas. 
As células eucarióticas desenvolveram uma 
complexa rede de proteínas reguladoras, conhecida 
como sistema de controle do ciclo celular, que 
governa a progressão do ciclo celular. 
Esse sistema de controle também monitora 
condições fora da célula. Portanto, o sistema de 
controle do ciclo celular tem um papel central na 
regulação do número de células nos tecidos do corpo. 
Quando o sistema funciona mal, divisões celulares em 
excesso podem resultar em câncer. 
O CICLO CELULAR EUCARIÓTICO É DIVIDIDO EM 4 
FASES. 
A função básica do ciclo celular é duplicar, de forma 
exata, a imensa quantidade de DNA nos 
cromossomos, e então segregar com precisão as 
cópias em duas células-filhas geneticamente 
idênticas. 
O ciclo celular eucariótico é tradicionalmente dividido 
em quatro fases sequenciais: G1, S, G2, M. 
As fases G1, S e G2 cão em conjunto chamadas de 
interfase. E a fase M é a mitose. 
Em uma célula humana típica se proliferando em 
cultura, a interfase pode ocupar 23 horas de um 
ciclo celular de 24 horas, com 1 hora de fase M. 
 
Resumindo... 
A divisão celular normalmente começa com a duplicação 
do conteúdo da célula, seguida da distribuição deste 
conteúdo para duas células-filhas. A duplicação dos 
cromossomos ocorre durante a fase S do ciclo celular, 
enquanto a maioria dos outros componentes celulares é 
duplicada continuamente ao longo do ciclo. Durante a fase 
M, os cromossomos replicados são segregados em 
núcleos individuais (mitose), e a célula então se divide em 
duas (citocinese). A fase S e a fase M geralmente são 
separadas por fases de intervalo chamadas de G1 e G2, 
Resumo por: @olhaelanamed 
quando vários sinais intracelulares e extracelulares 
regulam a progressão do ciclo celular. 
 
O SISTEMA DE CONTROLE DO CICLO CELULAR 
 
O Sistema de controle do ciclo celular opera de 
forma muito semelhante a um cronômetro ou 
oscilador que aciona os eventos do ciclo celular em 
uma sequência determinada. 
 
Sensores, por exemplo, detectam a conclusão da 
síntese de DNA, e se alguma falha ou algum mau 
funcionamento impede a conclusão bem-sucedida 
desse processo, são enviados sinais para que o 
sistema de controle retarde a progressão à fase M. 
Tais atrasos garantem tempo para que a maquinaria 
seja reparada e também impedem a tragédia que 
poderia resultar se o ciclo celular progredisse 
prematuramente ao próximo estágio – segregando 
cromossomos incompletamente replicados, por 
exemplo. 
O sistema de controle do ciclo celular tem 
como base uma série conectada de interruptores 
bioquímicos, cada um dos quais inicia um evento 
específico do ciclo celular. 
✓ Interruptores geralmente são binários 
(liga/desliga) e desencadeiam eventos de 
maneira completa e irreversível. 
✓ O Sistema de controle do ciclo celular é 
notavelmente robusto e confiável, em 
parte devido a mecanismos de reserva e 
outras características que permitem que 
o sistema opere eficientemente sob 
várias condições, mesmo que alguns 
componentes falhem. 
✓ O sistema de controle é altamente 
adaptável e pode ser modificado para se 
adequar a tipos celulares específicos e 
para responder a sinais intracelulares ou 
extracelulares específicos. 
Na maioria das células eucarióticas, o sistema de 
controle do ciclo celular ativa a progressão do ciclo 
celular em 3 principais pontos de transição 
reguladora, ou pontos de verificação. 
1º ponto de verificação → Início ou ponto de 
restrição, no final de G1, onde a célula se 
compromete à entrada no ciclo celular e à duplicação 
dos cromossomos. 
2º ponto de verificação → G2/M, onde o sistema 
de controle desencadeia os eventos mitóticos iniciais 
que levam ao alinhamento dos cromossomos no fuso 
metafásico. 
3º ponto de verificação → transição entre 
metáfase e anáfase, onde o sistema de controle 
estimula a separação das cromátides-irmãs, levando 
à conclusão da mitose e da citocinese. 
O sistema de controle bloqueia a progressão a cada 
um desses pontos de verificação se detecta 
problemas dentro ou fora da célula, liberando 
somente quando as condições se tornem favoráveis. 
O sistema de controle do ciclo celular depende de 
proteína-cinases dependentes de ciclinas (Cdks) 
ciclicamente ativadas 
Resumo por: @olhaelanamed 
Os componentes centrais do sistema de controle do 
ciclo celular são membros de uma família de cinases 
conhecidas como cinases dependentes de ciclinas 
(Cdks). As atividades dessas cinases sobem e 
descem à medida que a célula avança no ciclo, 
levando a mudanças cíclicas na fosforilação de 
proteínas intracelulares que iniciam ou regulam os 
principais eventos do ciclo celular. O aumento da 
atividade das Cdks no ponto de verificação G2/M, 
por exemplo, aumenta a fosforilação de proteínas 
que controlam a condensação dos cromossomos, a 
desintegração do envelope nuclear, a montagem do 
fuso e outros eventos que ocorrem no início da 
mitose. 
As mudanças cíclicas na atividade das Cdks são 
controladas por um complexo arranjo de enzimas e 
outras proteínas que regulam essas cinases. O mais 
importante desses reguladores das Cdks são 
proteínas conhecidas como ciclinas. 
Cdks não realizam atividade de cinase se não estiver 
ligada a ciclina. 
Existem quatro classes de ciclinas, cada uma definida 
pelo estágio do ciclo celular no qual se ligam às Cdks 
e em que funcionam. Todas as células eucarióticas 
necessitam de três dessas classes: 
1. As G1/S-ciclinas ativam Cdks no final de G1 
e, com isso, ajudam a desencadear a 
progressão ao início, resultando no 
comprometimento à entrada no ciclo 
celular. Seus níveis caem na fase S. 
2. As S-ciclinas se ligam a Cdks logo após a 
progressão ao Início e ajudam a estimular 
a duplicação dos cromossomos. Os níveis 
das S-ciclinas permanecem elevados até a 
mitose, e essas ciclinas também 
contribuem ao controle de alguns eventos 
mitóticos iniciais. 
3. As M-ciclinas ativam Cdks que estimulam a 
entrada na mitose no ponto de verificação 
G2/M. 
 
Na maioria das células, uma quarta classe de ciclinas, 
as G1-ciclinas, ajuda a regular as atividades das G 
1/S-ciclinas, as quais controlam, no final de G1, a 
progressão ao Início. 
Como diferentes complexos de ciclina-Cdk 
desencadeiam diferentes eventos do ciclo celular? A 
resposta, ao menos em parte, parece ser que a 
proteína ciclina não somente ativa sua Cdk parceira, 
mas também a direciona para proteínas-alvo 
específicas. Como resultado, cada complexo de 
ciclina-Cdk fosforila um conjunto diferente de 
proteínas-substrato. 
A ativação total do complexo de ciclina-Cdk ocorre, 
então, quando uma outra cinase, a cinase ativadora 
de Cdk (CAK, Cdk-activating kinase), fosforila um 
aminoácido próximo à entrada do sítio ativo da Cdk. 
Isso causa uma pequena mudança conformacional 
que aumenta ainda mais a atividade da Cdk, 
permitindo que a cinase fosforile eficientemente 
suas proteínas-alvo e, desse modo, induza eventos 
específicos do ciclo celular 
Os mecanismos que controlam as atividades dos 
complexos de ciclina-Cdk incluem a fosforilação das 
subunidades das Cdks, a ligação de proteínas 
inibidoras de Cdk (CKIs), a proteólise de ciclinas e 
mudanças na transcrição de genes que codificam 
reguladores das Cdks. 
O sistema de controle do ciclo celular também 
depende decisivamente de dois complexos 
enzimáticos adicionais, o APC/C e as ligases de 
ubiquitina SCF, que catalisam a ubiquitinação e a 
consequentedestruição de proteínas reguladoras 
específicas que controlam eventos críticos do ciclo. 
 
 
 
Resumo por: @olhaelanamed 
 
3 CLASSES DE CICLINAS 
G1/S -Ciclinas (Ciclina E): 
• Atuam na transição G1/S 
• Decidir se a célula continua em G1 ou 
avança para S – ver tamanho, nutrientes 
e etc 
• Seus níveis caem na Fase S (é degregada) 
S- Ciclinas (Ciclina A): 
• Estimulam a duplicação do DNA 
• Estimulam a duplicação do centrossomo 
• Estimulam Eventos Mitóticos iniciais 
• Seus níveis caem na mitose 
M- Ciclinas (Ciclinas B) 
• Estimulam a entrada na mitose 
• Seus níveis começam a cair a partir da 
metáfase 
• Controla os eventos de polimerização dos 
microtúbulos pra formar o fuso mitótico, 
desaparecimento de carioteca, 
condensação dos cromossomos e etc. 
Como ocorre a interação 
O que faz a célula sair do G1 ou G0 e ir para Fase S 
é o fator de crescimento (mitógeno) que é produzido 
pelas células vizinhas. 
EX: Em um corte com sangramento, as plaquetas 
que trabalham na coagulação se rompem e além de 
liberar os fatores de coagulação, liberam fatores de 
crescimento plaquetários que aviam fibroblastos que 
eles precisam se multiplicar pra poder 
regenerar/cicatrizar o local do ferimento, então 
fibroblasto sai de G1 e vai pra fase S. 
Quando o fator de acrescimento se acopla ao 
receptor presente na membrana plasmática da 
célula ele vai funcionar como mensageiro químico, e 
esse fator vai desencadear a ativação dos genes 
que vão produzir as ciclinas da restrição. 
Quando ativas elas combinam com CKDS, que 
fosforila a PRB (proteína de retinoblastoma) – essa 
proteína fica “agarrada” em um fator chamado E2F 
e quando a PRB é fosforilada ela modifica sua 
estrutura e libera o fator E2F (Fator de transcrição) 
que se prende ao DNA e ativa os genes das enximas 
de replicação, fazendo a célula passar para a fase 
S. 
No ponto de checagem será verificado também se 
o DNA está danificado e o ambiente é desfavorável, 
caso tenha dano, DUAS PROTEÍNAS SENSORAS: 
ATM E ATR que ficam presa na dupla hélice ativam 
o gene da P53 
A P53 ativa P21 e a P21 uma vez produzida inibe a 
formação do complexo ciclina cdk até que ocorra o 
reparo do DNA ou apoptose. 
Sem o complexo CICLINA/CDK a proteína de 
retinoblastoma mantém o fator de transcrição 
preso, não podendo atuar e não ativando os genes 
de transcrição e replicação. 
SE TUDO ESTIVER FAVORÁVEL PARA CONTINUAR e 
as proteínas SENSORAS não detectaram nenhuma 
modificação, a Mdm2 vai impedir a produção da P53, 
permitindo a continuidade para a fase S. 
 
Resumo por: @olhaelanamed 
 
 
 
CHECAGEM DA G2 
Verifica se o DNA foi duplicado corretamente, caso 
SIM, ativa CICLINA M que vai se combinar com a M-
Cdk que desencadeia uma série de fosforilações: 
• Fosforilação das histonas e condensinas: 
condensação cromossômica 
• Fosforilação das proteínas motoras no 
final da G2 que vão desencadear 
polimerização dos microtúbulos que 
formam o fuso mitótico 
• Fosforilação das proteínas que formam a 
lâmina nuclear que ficam abaixo da 
carioteca, que quando fosforiladas ela se 
vacuoliza e o núcleo desaparece durante a 
prófase. 
SE O DNA NÃO ESTIVER CORRETO ou ainda está 
sendo duplicado, ativa a proteína sensora Wee1 QUE 
IMPEDE a ativação do gene da ciclina M impedindo a 
formação do completo M-Cdk 
 
TERCEIRO PONTO DE CHECAGEM: 
Verifica o alinhamento cromossômico e se estão 
ligados ao Citetócoro. 
SE ESTIVER CERTO ativa CdC20 atua ativando APC 
(complexo promotor da anáfase) pois degrada a 
securina (que segura separasse), se a securina é 
degradada ela solta a separasse e a separase atua 
separando as cromátides irmãs degradando as 
coesinas que as unem. 
Mas para que o fuso mitótico consiga despolimerizar 
e fazer o contrário do que ocorreu na prófase (que 
estava polimerizando) a CdC20 também inibe o 
complexo M-Cdk da fase anterior pra que a célula 
passe para a próxima fase. 
SE NÃO ESTIVER ALINHADOS E LIGADOS AO FUSO 
MITÓTICO uma proteína chamada MAD inativa 
CdC20