CONFERENCIA DE NIVELAMENTO 2 m2

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ANDREZA BORGES - XXXIII 
 
Conferência de nivelamento II – proliferação 
Ciclo celular: 
• O que ta acontecendo em cada fase? Ex: fase S duplicação do dna – síntese do DNA 
Ciclo celular é composto por intérfase e divisão celular. 
- Intérfase: período de repouso da divisão celular. Células passam a maior parte de suas vidas nessa fase. Duplicação 
dos componentes. Neurônios permanecem em intérfase a vida toda. 
- Divisão celular: separação final das unidades moleculares e estruturais previamente duplicadas. 
- Períodos da Intérfase: 
- Fase S: síntese de DNA. 
- Fase G1 e G2: fases de gap/intervalo. Não ocorre síntese de DNA. 
- G2 - fim da síntese e início da mitose. Célula contém o dobro da quantidade de DNA (4c) presente na célula diplóide. 
- M: mitose. 
- Após a mitose as células entram em G1 e recuperam o DNA das células diplóides (2c). 
Fases da Mitose: tem início no fim da intérfase. 
 
• Saber as fases da mitose, principais características 
- Prófase: condensação dos cromossomos por meio do enrolamento da cromatina. Cada 
cromossomo é composto por duas moléculas de DNA (chamadas de cromátides). 
Centrômero passam a ser visíveis devido aos cinetócoros (que ficam dos lados externos das 
cromátides). Cromossomos se aproximam da carioteca (membrana que envolve o núcleo) e 
deixam espaço vazio no núcleo. Redução do tamanho e desaparecimento do nucléolo. 
Retículo endoplasmático e complexo de Golgi se fragmentam. Formação do fuso mitótico 
(feixes de microtúbulos que se dirigem a polos opostos das células). A M-Cdk que inicia os 
eventos da mitose. 
- Prometáfase: período muito curto, desintegração da carioteca e desordem dos 
cromossomos. Fibras do fuso mitótico se conectam com os cinetócoros dos cromossomos, 
formando as fibras cinetocóricas. As fibras polares são as que se entrelaçam ao ramos do polo oposto e as fibras áster 
são as mais curtas e encontram-se livres. 
- Metáfase: os cromossomos que alcançaram sua máxima condensação se organizam na célula e se organizam de forma 
que duas placas cinetocóricas de cada centrômero fique em direção ao polo oposto de outro centrômero. 
- Anáfase: partição das coesinas dos centrômeros, separação das cromátides (cromossomos filhos) e migração aos 
polos da célula, puxadas pelas fibras cinetocóricas. A anáfase é desencadeada pelo APC/C, que estimula a destruição 
das proteínas que mantem as cromátides irmãs unidas e inativa a M-Cdk. 
- Telófase: desaparecimento das fibras cinetocóricas. Cromossomos viram fibras de cromatina desenroladas rodeadas 
por RE, que se integram a formam membrana ao redor do núcleo. Reaparecimento de nucléolo. - A partir da anáfase 
tem a citocinese: separação dos 2 territórios citoplasmáticos. Se completa junto com a telófase. A desfosforilação de 
alvos das Cdks desencadeia a citocinese. 
- Citocinese: o citoplasma se estreia na região medial da célula pela formação de sulco na superfície que vai se 
aprofundando até a completa divisão da célula. Só permanecem as fibras polares. Citoesqueleto é reestabelecido e as 
células “filhas” adquirem o formato original da célula “mãe”. A citocinese depende de um anel de actina e miosina que 
se contrai no final da mitose em um sítio. 
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• É possível parar nessas fases? Se vc tiver em G1 e a célula não puder se duplicar ou ela vai pra G0 ou vai pra apoptose 
Ponto de restrição, no final de G1: entrada no ciclo celular e prosseguir para fase S, inicio da transição, o ambiente está 
favorável? Ex: ausência de base não é favorável. Se uma célula não obtém os sinais para seguir em frente que ela 
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precisa no ponto de checagem G1, pode sair do ciclo celular e entrar em um estado de repouso chamado fase G0. 
Algumas células permanecem em G0, enquanto outras voltam à divisão se as condiçoẽs melhoram 
Transição entre G2 e a mitose (G2/M): todo o DNA está replicado? O ambiente esta favorável? Se o dano é irreperável, 
a célula pode sofrer apoptose, ou morte celular programad. Este mecanismo de autodestruição assegura que o DNA 
danificado não é repassado para as células filhas e é importante para prevenir o câncer 
Transição metáfase-anáfase: todos os cromossomos estão ligados ao fuso? 
• As quantidades de DNA durante as fases 
 
• Ciclinas coordenam os ciclos, cada ciclina tem uma fase que ela esta mais ou menos expressa, fazem as funções que tem 
que fazer e dps degradam 
 
Ciclinas estão entre os mais importantes reguladores do ciclo celular. Ciclinas são um grupo de proteínas relacionadas e existem 
quatro tipos básicos encontrados em seres humanos e na maior parte dos outros eucariontes: ciclinas G1, ciclinas G1/S, ciclinas 
S e ciclinas M. 
Como os nomes sugerem, cada ciclina está associada a uma determinada fase, transição, ou conjunto de fases no ciclo celular e 
ajuda a conduzir os eventos dessa fase ou período. Por exemplo, a ciclina M promove os eventos da fase M, tais como a quebra 
do envelope nuclear e a condensação cromossômica. 
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Os níveis das diferentes ciclinas variam consideravelmente em todo o ciclo celular, como mostrado no diagrama à direita. Uma 
ciclina típica está presente em níveis baixos na maior parte do ciclo, mas aumenta acentuadamente no estágio onde for 
necessária. Ciclina M, por exemplo, atinge um pico de forma acentuada na transição entre as fases G2 e M. As ciclinas G1 são 
incomuns pelo fato de serem necessárias na maior parte do ciclo celular. 
Para fazer com que o ciclo celular avance, uma ciclina deve ativar ou desativar muitas proteínas alvo dentro da célula. As ciclinas 
desencadeiam os eventos do ciclo celular associando-se a uma família de enzimas chamada quinases dependentes de 
ciclinas (Cdks). Uma Cdk sozinha fica inativa, mas a ligação com uma ciclina a ativa, tornando-a uma enzima funcional e 
permitindo que ela modifique proteínas alvo dentro da célula. 
Como isso funciona? Cdks são quinases, enzimas que fosforilam (ligam grupos fosfato a) proteínas alvo específicas. O grupo 
fosfato ligado age como um interruptor, tornando a proteína alvo mais ou menos ativa. Quando uma ciclina se liga a uma Cdk, 
isto tem dois efeitos importantes: ativa a Cdk como uma quinase, mas também direciona a Cdk para um conjunto específico de 
proteínas alvo, adequadas para o período do ciclo celular controlado pela ciclina. Por exemplo, Ciclinas G1/S enviam Cdks para 
alvos da fase S (promovendo, por ex., a replicação do DNA ), enquanto ciclinas M enviam Cdks para alvos da fase M (fazendo a 
membrana nuclear se romper). 
Em geral, os níveis de Cdk permanecem relativamente constantes por todo o ciclo celular, mas a atividade das Cdk e as 
proteínas-alvo mudam à medida que os níveis das várias ciclinas aumentam e diminuem. Além de precisar de uma parceira 
ciclina, as Cdks também devem ser fosforiladas em um local específico para serem ativadas (isto não é apresentado nos 
diagramas deste artigo), e também podem ser reguladas negativamente pela fosforilação de outros locais. 
As ciclinas e as Cdks são muito conservadas em termos evolutivos, o que significa que elas são encontradas em muitos tipos de 
espécies, da levedura a sapos e a seres humanos. Os detalhes do sistema variam um pouco: por exemplo, a levedura possui 
apenas uma Cdk, enquanto os seres humanos e outros mamíferos têm várias Cdks que são usadas em diferentes estágios do 
ciclo celular. (Sim, isso é meio que uma exceção à regra "Cdks não mudam de nível"!) Mas os princípios básicos são bastante 
semelhantes, de forma que as Cdks e os diferentes tipos de ciclinas podem ser encontrados em cada espécie 
• As cdks são mantidas continuamente porem so funcionam ligadas às ciclinas 
• Controles: 
1. Final de G1 
2. Transição de G2 p/ M 
3. Transição de metáfase e anafase 
• Adesão celular: saber junção célula-celula e célula-matriz, principais proteínas envolvidas e como elas estão na estrutura 
celular e se ela faltar:metástase 
As células podem ser unidas por meio de interações diretas célula-célula ou ligarem-se por meio dos materiais que elas secretam, 
mas, de uma forma ou de outra, devem estar coesas para formar uma estrutura multicelular organizada. 
O mecanismo de coesão governa a arquitetura do organismo, sua forma e o arranjo dos diferentes tipos celulares. As junções 
entre as células criam vias para comunicação, permitindo que as células compartilhem sinais que coordenam seu comportamento 
e regulam seu padrão de expressão gênica. As ligações a outras células e à matriz extracelular controlam a orientação da estrutura 
interna de cada célula. A formação e a destruição das ligações e a modelagem da matriz governam o modo como as células se 
movem no organismo, orientando-as durante o crescimento, o desenvolvimento e o reparo. 
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As células podem combinar-se para formar estruturas maciças, fortes e extremamente ordenadas usando duas estratégias de 
construção, que correspondem às duas formas pelas quais o estresse pode ser transmitido através da estrutura multicelular. Uma 
estratégia depende da força da matriz extracelular (rede complexa de proteína e cadeias de polissacarídeos secretadas pelas 
células), a outra estratégia depende da força do citoesqueleto no interior das células e das adesões célula-célula que unem o 
citoesqueleto de células vizinhas. 
A maioria dos tecidos são classificados em uma de duas categorias, representando dois extremos arquitetônicos. 
→ Tecidos conectivos: como ossos ou tendões, a matriz extracelular é abundante e as células se encontram espardamente 
distribuídas. Matriz rica em polímeros fibrosos, especialmente colágeno, sendo que é a matriz que sofre a maior parte do processo 
mecânico ao qual o tecido está sujeito, e não as células. Ligações diretas entre as células são relativamente raras, mas as células 
apresentam importantes ligações à matriz que as permitem esticar a matriz e ser por ela esticadas. 
→ Tecido epitelial: células são fortemente ligadas em camadas chamadas de epitélio. A matriz extracelular é escassa e consiste 
principalmente em uma fina camada denominada lâmina basal (ou membrana basal), a qual se situa subjacente ao epitélio. As 
células estão ligadas umas às outras diretamente, por adesões célula-célula, onde os filamentos do citoesqueleto estão ancorados, 
transmitindo o estresse pelo interior das células de um local de adesão a outro. 
Tipos de função das junções celulares: 
1- Junções de ancoramento, incluindo as adesões célula-célula e as adesões matriz-célula, transmitem o estresse e estão 
imbricadas aos filamentos do citoesqueleto. 
2- Junções ocludentes selam os espaços entre as células do epitélio, tornando-o uma barreira impermeável (ou 
seletivamente permeável). 
3- Junções comunicantes criam passagens ligando citoplasmas de células adjacentes. 
4- Junções sinalizadoras permitem que os sinais sejam transmitidos entre as células através de sua membrana plasmática 
nos locais de contato célula-célula. Exemplo: sinapse química e imunes. 
As junções de ancoramento, as junções ocludentes e as junções comunicantes, de maneira distinta, desempenham importante 
papel na transmissão de sinais. 
Caderinas e a adesão célula-célula (junções de ancoramento) 
Junçoes aderentes: sítios de ancoramento para os filamentos de actina 
Desmossomos: sítios de ancoramento para os filamentos intermediários. 
Tipos de junção de ancoramento: 
• Sítios de ligação de filamentos de actina 
1. Junções célula-célula (junções aderentes) 
2. Junções célula-matriz (adesões célula-matriz ligadas por filamentos de actina) 
• Sítios de ligação de filamentos intermediários 
1. Junções célula-célula (desmossomos) 
2. Junções célula-matriz (hemidesmossomos) 
Nas junções de ancoramento o papel central é desempenhado pelas proteínas de adesão transmembrana que atravessam a 
membrana, com uma extremidade ligada ao citoesqueleto no interior da célula e a outra extremidade ligando as outras estruturas 
fora dela. Essas moléculas transmembrana ligadas ao citoesqueleto classificam-se em duas superfamílias, correspondendo aos 
dois tipos básicos de ligação externa. As proteínas da superfamília das caderinas medeiam as ligações célula-célula, e as proteínas 
da superfamília das integrinas medeiam as ligações célula-matriz. Em cada família, ocorrem especializações: algumas caderinas se 
ligam à actina e formam as junções aderentes, enquanto outras se ligam aos filamentos intermediáriose formam os desmossomos. 
Igualmente, algumas integrinas se ligam à actina e formam as adesões matriz-célula ligadas por actina, enquanto outras se ligam 
aos filamentos intermediários e formam os hemidesmossomos. 
Exceções: algumas integrinas medeiam ligações célula-célula ao invés de célula-matriz. Há outros tipos de moléculas de adesão 
celular que podem proporcionar uma ligação mais frágil do que as junções de ancoramento, mas suficiente para manter as células 
unidas em circunstâncias especiais. 
➔ As caderinas fazem a mediação da adesão célula-célula dependente de Ca2+ 
São dependentes de Ca2+, se houver a remoção desse íon do meio extracelular causa a perda de adesão mediada por caderina. 
Em tecidos embrionários esse fator é importante para deixar que os tecidos sejam facilmente separados. Em outros casos, um 
tratamento mais severo é necessário, como a combinação da remoção do Ca2+ e a exposição a proteases como a tripsina. Em 
todos os casos, quando as células dissociadas são colocadas novamente em meio de cultura normal, em geral elas se unem 
novamente, reconstruindo suas adesões. 
➔ A superfamília das caderinas abrange centenas de diferentes proteínas, incluindo muitas com funções de sinalização 
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Caderina E: presente em tipos de células epiteliais 
Caderina N: presente no nervo, no músculo e nas células do cristalino 
Caderina P: presente nas células da placenta e da epiderme 
Obs: todas as caderinas são encontradas em outros tecidos 
As caderinas clássicas possuem sequencias relacionadas nos seus domínios intra e extracelulares. Por meio de seus domínios 
intracelulares permite que a célula adapte seu comportamento conforme ela tenha se ligado ou dissociado de outras células. 
As caderinas não-clássicas possuem sequencias mais distintas. Incluem proteínas com funções de adesão, como as varias 
protocaderinas encontradas no cérebro e as democlinas e demogleinas que formam as junções dos desmossos. Tambem incluem 
proteínas que parecem ter funçes de sinalização, como a caderina T, que não possui domínio transmembrana e é ligada à 
membrana plasmática das células no nervo e do músculo pelo ancoramento do glicosilfosfatidilinositol (GPI) as caderinas clássica 
e não-clássica formam a superfamília das caderinas. 
➔ As caderinas fazem a mediação da adesão homofílica 
a ligação entre as caderinas é homofílica (igual a igual,): as moléculas de 
caderina de um subtipo específico de uma célula se ligam a moléculas de 
caderina - do mesmo subtipo ou de um subtipo muito semelhante na 
célula adjacente. De acordo com o modelo atual, a ligação ocorre nas 
extremidades N-terminais das moléculas de caderina, as regiões que se 
encontram mais distantes da membrana. Ali, a cadeia proteica forma um 
botão terminal e uma bolsa próxima a ele e as moléculas de caderinas que 
se projetam da membrana da célula oposta se ligam, inserindo o botão 
uma na bolsa da outra. 
O espaçamento entre as membranas celulares nas junções de ancoramento é precisamente definido e depende da estrutura das 
moléculas de caderina que participam da junção. Todos os membros da superfamília, por definição, possuem uma porção 
extracelular que consiste em várias cópias de um motivo chamado de domínio de caderina. Cada domínio de caderina forma uma 
unidade mais ou menos rígida, ligada ao próximo domínio de caderina por uma dobradiça. Íons Ca2+ se ligam aos sítios, próximo 
a cada dobradiça, impedindo sua flexão, de modo que toda a série dedomínios de caderina comporta-se como um bastão 
levemente curvo e rígido. Quando o Ca2+ é removido, as dobradiças podem flexionar. acredita-se que a conformação na porção 
N-terminal mude levemente, enfraquecendo a afinidade de ligação com a molécula de caderina da célula oposta. As moléculas de 
caderina desestabilizadas dessa maneira pela perda do Ca2+ são rapidamente degradadas por enzimas proteolíticas. 
As caderinas (e a maioria das proteínas de adesão célula-célula) ligam-se tipicamente a seus parceiros com afinidade relativamente 
baixa. Uma forte ligação resulta da formação de muitas dessas ligações fracas em paralelo. Quando ligadas a padrões de orientação 
opostos na outra célula, as moléculas de caderina frequentemente agregam-se lado a lado com muitas outras moléculas de 
caderina da mesma célula. Muitas moléculas de caderina agrupadas dessa maneira, lado a lado, colaboram para formar as junções 
de ancoramento. 
➔ Adesões seletivas célula-célula permitem que as células dissociadas dos vertebrados reunam-se em tecidos organizados 
As caderinas medeiam um reconhecimento altamente seletivo, permitindo que as células de tipos similares mantenham-se unidas 
e segregadas de outros tipos celulares. 
As células dependem dos tecidos embrionários para guiá-las em seu caminho. Isto pode envolver quimiotaxia ou quimiorrepulsão, 
isto é, o movimento sob a influência de químicos solúveis que atraem ou repelem as células migratórias. Pode também envolver 
a orientação por contato, na qual as células migratórias fazem contato com outras células ou com componentes da matriz 
extracelular, fazendo adesões transitórias que orientam seu caminho. Assim, uma vez que tenham atingido seu destino, as células 
migratórias devem reconhecer e se ligar a outras células do tipo adequado, formando o tecido. 
➔ As caderinas controlam a organização seletiva das células 
O aparecimento e o desaparecimento das caderinas específicas correlacionam-se às etapas do desenvolvimento embrionário onde 
as células se reagrupam e mudam seus contatos criando novas estruturas de tecidos. 
Ligações homofílicas das caderinas controlam os processos de segregação de tecidos. Em uma linhagem de fibroblastos 
denominados células L, não há expressão de caderinas e, portanto, as células não se unem umas às outras. Parece provável que 
as diferenças quantitativas e qualitativas na expressão das caderinas atuam na organização dos tecidos. 
➔ Twist regula as transições epitélio-mesenquimais 
➢ JUNÇÕES CELULARES 
. Interações sociais: célula-célula ou por substâncias que secretam. 
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. Junções entre células: compartilhamento de sinais por vias de comunicação 
. Ligações e matriz extracelular: modo de movimento da célula; orienta durante o crescimento, desenvolvimento e reparo 
. Adesão célula-célula: unem o citoesqueleto de uma célula à outra 
. Tecido conectivo (ossos, tendões): matriz extracelular abundante. Raras ligações entre as células, mas forte ligação destas com 
a matriz. 
. Tecido epitelia: matriz extracelular escassa e consiste na lâmina basal. Muitas ligações célula-células 
1) Junções de acoramento: adesões célula-células + matriz-célula > transmitem estresse e estão relacionadas ao 
citoesqueleto 
. Proteínas ligam célula-célula – caderina 
. Proteínas ligam célula-matriz – integrinas > Ambas transmembrana 
. Ancoramento célula-célula: Junções aderentes + desmossomos 
 - Enviam sinais para o interior da célula 
. Ancoramento célula-matriz: ancora filamentos actina na matriz extracelular 
2) Junções ocludentes: selam os espaços entre as células do epitélio (barreira impermeável) 
. Envolve a proteína claudina 
. Junções compactas 
3) Junções comunicantes: passagem ligando citoplasmas 
. Proteínas conexinas e inexinas 
. Junções tipo fenda 
4) Junções sinalizadoras: transmissão de sinais entre as membranas no contato célula-célula (sinapses nervosas e imunes) 
. Envolve proteínas de ancoramento e mediadoras de transdução de sinais 
. Todas essas junções importantes na transmissão de sinais 
 
. No epitélio, nas laterais: junções entre as células. Próximo à porção apical: junções ocludentes (junções compactas) 
. Junções aderentes: são sítios de ancoramento para filamentos de actina. Formam um cinturão de adesão, circulando cada célula 
 - Sua característica mais óbvia é o feixe contrátil de actina (importante na formação, por exemplo do tubo neural) 
. Desmossomos: são sítios de acoramento para filamentos intermediários 
. Junções tipo fenda: formam canais entre as células 
. Hemidesmossomos: ancoram filamentos intermediários 
➢ Junção de ancoramento 
➔ Junções aderentes 
. Presente no epitélio, músculo cardíaco 
. Caderinas (ligação célula-célula) + filamentos de actina = junções aderentes 
. Caderinas + filamentos intermediários = desmossomos 
. Integrinas (ligação célula-matriz) + actina = adesões célula-matriz ligadas por actina 
. Integrinas + filamentos intermediários = hemidesmossomos 
LIGAÇÃO 
. Caderinas, portanto a adesão, dependem de Ca2+ no meio extracelular 
 - repetições de caderinas unidos por dobradiças de Ca2+, que impede sua flexão. Sem Ca2+ há flexão e não adere. 
. A ligação entre as caderinas é homofílica - ligação entre caderinas iguais ou semelhantes 
 - Isso é importante para que células dissociadas reúnam-se em tecidos organizados. Importante para a diferenciação dos tecidos 
 - A ligação ocorre nas extremidades N-terminais, mais distantes da membrana, onde forma um botão terminal e uma bolsa 
próxima a ele. Ligação = inserção de um botão uma na bolsa da outra 
. Acredita-se que a adesão ocorre pela ligação de N-terminais e por ligações de suas caudas intracelulares a uma rede de proteínas 
 
. Caderinas clássicas – Caderina E (epitélio), caderina N (nervo, fibroblastos), caderina P (placenta e epiderme) – possui domínios 
intra e extracelulares 
. Caderinas não-clássicas – não possui domínio transmembrana (caderina T). Protocaderina, desmocolinas e desmogleínas 
 - Todas possuem domínio extracelular, mas intracelular são variados, pois depende ao que se liga (moléculas 
sinalizadoras, citoesqueleto) 
 
. Quimiotaxia (substancias solúveis) e orientação por contato = adesão transitória, orientando o caminho da célula, até reconhecer 
outras estruturas e formar o tecido. 
. O aparecimento e desaparecimento de caderinas específicas se correlacionam ao desenvolvimento embrionário 
. As células podem se organizar de acordo com seu tipo e níveis de caderinas expressas 
. Existem transições epitélio-mesenquimais, pela mudança de expressão de moléculas de adesão, mas ocorrem em eventos 
patológicos como câncer também. 
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 - Twist: conversão de células epiteliais em mesenquimais (células isoladas e dispersas). Mecanismo: inibição da expressão de 
caderinas, principalmente a caderina E 
 - Esse evento relaciona-se com a malignidade. Invasão de outros tecidos, pelo escape de células epiteliais. Twist presente na 
malignidade 
. As (beta-)cateninas ligam as caderinas clássicas ao citoesqueleto de actina 
 - Auxílio de alfa-catenina, vinculina, placoglobina. 
 - A catenina-p-10 liga-se à cauda citoplasmática da caderina e regula sua função > importante na sinalização intracelular 
 
➔ Desmossomos 
. Proporcionam força mecânica ao epitélio 
LIGAÇÃO 
. Na superfície citoplasmática na membrana em interação há uma densa placa de proteínas de ancoramento intracelular 
. Um feixe de filamento de queratina é ligado à superfície da placa 
 - Os filamentos de queratina de células adjacentes são conectadas umas as outras por meio dos desmossomos e à lâmina basal 
por meio dos hemidesmossomos 
. Proteínas de adesão da família das caderinas (desmogleínas e desmocolina) se ligam às placas e interagem por meio de seus 
domínios extracelulares, de modo semelhante às junções aderentes, dependendo de Ca2+ 
. As caudas citoplasmáticas dessas caderinas se ligam à placoglobinae à placofilina (relacionada a catenina-p-10), a qual se liga à 
desmoplaquina, que, por sua vez, se liga as laterais dos filamentos intermediários. 
 
. As selectinas (proteínas de superfície celular ligadoras de carboidratos) fazem mediações das adesões transientes célula-célula 
 - A selectina-P liga-se ao citoesqueleto de actina através de proteínas de ancoramento 
 - Adesões célula-célula mediadas por selectinas necessárias à migração de leucócitos dos vasos sanguíneos para os tecidos 
 - Selectina – fraca adesão e rolamento 
 . Selectinas das células endoteliais se ligam aos oligossacarídeos dos leucócitos 
 - Integrina – Forte adesão e emigração 
 . Ativação da integrina na membrana do leucócito 
 . Integrina se liga fortemente a proteína ICAM1 (superfamília das imunoglobulinas) da célula endotelial 
 
. Proteínas da superfamília das imunoglobulinas fazem a mediação da adesão célula-célula (independente de Ca2+) 
 - ICAM (molécula de adesão e VCAM – ligações heterofílicas 
 - NCAM – ligação homofílica 
 
. Muitos tipos de moléculas de adesão celular atuam em paralelo para criar uma sinapse 
 - Caderinas, neuroliginas, neurexinas: mantêm unidas as membranas pré e pós-sinápticas 
 - As proteínas de sustentação auxiliam na formação de um emaranhado, que liga as moléculas de adesão por suas caudas 
intracelulares a maquinaria sináptica de transmissão de sinal, como os canais iônicos e os receptores de neurotransmissores 
➢ Junções Ocludentes 
➔ Junções Compactas 
. Selam os espaços entre as células epiteliais 
. Formam uma barreira entre as células e um obstáculo entre os domínios de membrana 
. Tem papel no transporte transcelular (importante no intestino delgado) 
 - As junções compactas parecem confinar as proteínas de transporte aos domínios da membrana apropriados, atuando como 
barreias à difusão dentro da bicamada lipídica 
 - Bloqueiam o refluxo de glicose do lado basal do epitélio para o lúmen intestinal 
. Permitem que o epitélio atue como barreira na difusão de solutos 
 
• Epigenética: o que é mais descrito é a metilação de DNA pq ela pode ser adquirida de forma externa 
Epigenética é definida como modificações do genoma, herdável durante a divisão celular, que não envolve uma mudança na 
sequência do DNA. Mecanismos epigenéticos atuam para mudar a acessibilidade da cromatina para regulação transcricional 
pelas modificações do DNA e pela modificação ou rearranjo de nucleossomos. Estes mecanismos são componentes críticos no 
desenvolvimento normal e no crescimento das células. A regulação epigenética do gene colabora com as alterações genéticas do 
desenvolvimento do câncer. 
Metilação do DNA 
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Os padrões de metilação são estabelecidos e mantidos nos dinucleotídeos CpG (pares de Citosina-fosfato-Guanina) por uma 
família de enzimas, as DNA metiltransferases (DNMTs) que reconhecem os dinucleotídeos CpG hemimetilados, depois da 
replicação do DNA. A metilação do DNA em células humanas é restrita às adições covalentes do grupamento metil na posição 5´ 
do anel da citosina e também nos dinucleotídeos CpG, em uma porção menor no CpNpG. As ilhas CpG são localizadas, em sua 
maioria, nas regiões promotoras de genes e apresentam tamanho igual ou superior à 200 pares de bases (pb) sendo que há pelo 
menos 10 vezes mais metilação nessa região do que em outras regiões do genoma com CpG. 
O processo de metilação é mediado, ao menos, por três DNA metiltransferase (DNMT1, DNMT3a, DNMT3b), que catalizam e 
transferem o grupamento metil da S-adenosyl-L-metionina (doador de metil) para as bases de citosina ou adenina na molécula 
de DNA. Acredita-se que os padrões de metilação do DNA são relativamente baixos durante o desenvolvimento da célula e são 
realizados pelas DNMT3a e DNMT3b, que catalizam a metilação de novo, principalmente nas ilhas CpG. Esses padrões são 
mantidos nas células somáticas ao serem copiados para as células-filhas pela DNMT1, que replica os padrões de metilação de 
gerações parentais metiladas para as gerações seguintes ainda não metiladas. 
A metilação do DNA interfere na expressão dos genes por meio de mecanismos diretos e indiretos. Primeiro, a metilação de 
ilhas CpG presentes nas regiões promotoras dos genes impede diretamente, através de uma barreira física, o seu 
reconhecimento pelos fatores de transcrição, resultando na inativação do gene. Segundo, a metilação ocorre em uma região 
que apresenta domínios de ligação para a metilação (MBD), que se localiza ao redor de um sítio de regulação da transcrição e 
atrai de forma indireta as proteínas de domínio de ligação de metilação, como as MeCp2, que recrutam correpressores e 
desacetilases de histonas (HDACs) inativando a configuração da cromatina ao redor do gene, desligando-o. 
As ilhas CpG são alvos de proteínas que se combinam com os CpG não metilados e iniciam a transcrição do gene. Tipicamente as 
regiões não metiladas dos pares CpG são localizadas em genes de tecido-específico e em genes essenciais, como os de 
manutenção, que estão envolvidos na preservação da rotina celular e são expressos na maioria dos tecidos. Em contraste, as 
regiões CpG metiladas são geralmente associadas ao DNA silencioso, pois apresentam as regiões MBD, que podem bloquear as 
proteínas sensíveis à metilação. 
A metilação do DNA também é controlada pela cromatina, através de uma interação bi-direcional entre ambas. Os mecanismos 
epigenéticos atuam na mudança da acessibilidade da cromatina para a regulação da transcrição local e globalmente, através de 
modificações na molécula de DNA, via metilação, e também através das modificações ou rearranjos dos nucleossomos. O DNA 
hipometilado está associado com a cromatina ativa, acetilada e o DNA hipermetilado é associado com a cromatina inativa, isto 
é, hipoacetilada. 
Modificações nas histonas 
O DNA nuclear encontra-se associado às proteínas histonas. Ambos encontram-se sob a forma da estrutura básica de 
condensação do DNA, o nucleossomo. Este é a unidade básica da cromatina e é composto por dois complexos idênticos, cada 
um constituído de 4 proteínas histonas, que formam um octâmero. As proteínas histonas presentes em cada nucleossomo são: a 
H2A, H2B, H3 e H4. Duas voltas da molécula de DNA incorporam-se a esta estrutura, que tem também a proteína histona H1 
associada ao DNA, contribuindo para sua condensação. 
As modificações das histonas regulam as funções da cromatina alterando a acessibilidade do DNA aos diferentes fatores que 
atuam em trans, como as enzimas de transcrição, ou pelo recrutamento de proteínas específicas que reconhecem as 
modificações ocorridas nas histonas. 
Acredita-se que a acetilação das histonas H3 e H4 nas caudas N-terminais seja um sinal predominante para a ativação da 
cromatina, aumentando a acessibilidade da maquinaria de transcrição. Esse sinal é removido pela ação das desacetilases de 
histonas (HDAC), que promovem a condensação da cromatina. 
Acetilação de histonas e demetilação de DNA 
O fluxo da informação epigenética pode ser realizado em ambas as direções: da cromatina para o DNA ou vice-versa. Essa 
bilateralidade é um mecanismo de autorreforço para a manutenção da informação epigenética. A perda indevida de 
modificações da cromatina associada ao DNA metilado será rapidamente corrigida pelo recrutamento de enzimas modificadoras 
de cromatina. E a perda aberrante de metilação do DNA será corrigida pelo recrutamento de DNMts pela cromatina modificada. 
Existe uma interação entre as enzimas DNMTs e HDAC e também entre as DNMTs e metiltransferases de histonas para a 
manutenção de certos padrões de metilação do DNA que marcam a cromatina inativa. 
As enzimas DNMts interagem com as histonas metiltransferases como Suv39 e o complexo multiproteico Polycomb PRC2, EZH2, 
que promovem a metilação das histonas. As enzimas DNMTs são as responsáveis pela manutenção e geração de padrões de 
metilação na célula. Evidênciasda importância da sua função nesse processo surgiram dos estudos em camundongos que 
apresentavam os genes EZH2 silenciados. Nestes, ocorriam a perda de metilação do DNA em locais que estavam marcados para 
ANDREZA BORGES - XXXIII 
 
serem metilados e, mesmo assim, a metilação era efetivada, devida a presença de DNMTs nos locais demarcados, 
demonstrando que ocorria não somente a metilação de novo, mas também era mantido o padrão da metilação pré- existente. 
A existência da programação da expressão de genes baseadas na alteração da estrutura da cromatina, em organismos em que o 
genoma não contém citosinas metiladas sugere que, em uma perspectiva evolutiva, as modificações da cromatina precederam a 
metilação do DNA. Essa noção de que a inativação da cromatina é anterior ao processo de metilação do DNA foi observada em 
estudos em mamíferos, que demonstraram que a quebra da cromatina influencia na metilação de DNA. Em camundongos, a 
deleção do gene LSH, que codifica a helicase SNF2, cujo produto está envolvido na remodelagem da cromatina, produz uma 
perda significativa de metilação nas ilhas CpG pelo genoma, sugerindo que essa atividade de remodelação da cromatina pelo 
gene LSH é crucial para manter os padrões de metilação do DNA. 
A estrutura da cromatina ativa pode promover a demetilação do DNA, ou seja, a remoção dos grupamentos metil. A acetilação 
das histonas é uma reação catalizada pela enzima histona acetiltransferase (HAT) e é um evento primordial para a ocorrência da 
demetilação do DNA. Estudos realizados com inibidores de desacetilases, como a tricostatina, indicaram a ocorrência de 
demetilação nos segmentos de DNA metilados. 
Os mecanismos propostos para a ação da acetilação das histonas atuando como fator de demetilação do DNA são os seguintes: 
em uma visão mais simplista do processo epigenético, as histonas com caudas não acetiladas bloqueariam o acesso das DNAs 
metil-transferases para a cromatina condensada, e assim evitariam a metilação do DNA. Um segundo mecanismo propõe que a 
demetilação não ocorreria imediatamente após a acetilação das histonas, mas seria dependente da interação com a enzima de 
transcrição RNA polimerase II com o promotor metilado do gene. Para movimentação da RNA pol II ao longo do gene a ser 
transcrito, ocorreria inicialmente uma fraca interação entre RNA pol II e a maquinaria de transcrição com o promotor metilado e 
parcialmente acetilado. Essa interação aumentaria, à medida que ocorresse demetilação no DNA provocada pela acetilação das 
histonas. Na região de ligação de metilação, poderá ocorrer o recrutamento pela enzima RNA pol II, da demetilase de DNA, 
MBD2. Assim, a quantidade dessa demetilase é um fator limitante para o processo de demetilação do DNA. 
Epigenética e Câncer 
Eventos epigenéticos incluindo as modificações de histonas e a metilação do DNA são cruciais para estabelecer a programação 
correta da expressão dos genes e erros nestes processos podem levar a uma expressão aberrante de genes e a uma perda de 
check-points anticâncer. 
O evento epigenético mais bem estudado e que afeta diretamente o DNA é a metilação. Tanto a hipermetilação das ilhas CpG, 
localizadas nos promotores de genes de supressão tumoral, e a hipometilação global aparentam apresentar um importante 
papel no desenvolvimento de câncer. Ocorre um padrão aberrante de metilação nos tumores em relação aos tecidos normais. 
Os genes supressores tumorais atuam normalmente reprimindo o crescimento celular e metilações nestes genes levam ao seu 
silenciamento e, por conseguinte, a sua perda de função. Os genes conhecidos como protooncogenes atuam favorecendo o 
crescimento celular de forma ordenada. A hipometilação nesses genes promove o crescimento desordenado da célula e a 
formação de tumores. 
O balanço entre a acetilação das histonas e a sua desacetilação é fundamental para regulação da proliferação das células. 
Mutações no gene que codifica a enzima HAT, ou translocações de partes cromossômicas que envolvem esse gene, estão 
relacionadas com o desenvolvimento de câncer. 
O aumento anormal da atividade da HDAC pode resultar na inativação de transcrição de genes supressores tumorais, 
provocando a inibição de sua transcrição devido a desacetilação das histonas seguida da metilação do DNA, inativando o gene. 
Na transformação maligna da célula são observadas importantes modificações, como a perda da metilação em oncogenes e em 
genes pro-metastáticos, hipometilação global dos elementos repetitivos e hipermetilação em um conjunto de genes, tais como: 
genes supressores tumorais, genes de moléculas de adesão, genes do reparo do DNA e em genes inibidores de metástases. 
A hipometilação de genes específicos talvez seja secundária para as mudanças locais da cromatina, marcadas pelos fatores de 
transcrição reconhecendo sequências específicas. As mudanças globais na cromatina que ocorrem no câncer são devidas à 
ativação das HAT, bem como da expressão acima do normal de metiltransferase das histonas que desencadeia a demetilação 
global do DNA nas células cancerosas. Poderá ocorrer também um aumento na atividade da DNA demetilase, acarretando uma 
demetilação global do DNA. 
Hipometilação leva à instabilidade genômica, que provoca quebras cromossômicas, servindo como um mecanismo de ativação 
de genes prometastáticos em estágios avançados de câncer. A hipermetilação serve como um mecanismo para um crescimento 
descontrolado dessas células metastáticas. 
ANDREZA BORGES - XXXIII 
 
• Oncogênese: posso retornar para uma célula normal no processo de iniciação (mutada geneticamente mas não 
fenotipicamente) se retirar o carcinógeno ali, no estato de promoção tb (mas leva mais tempo), já na progressão não (já se 
diferencia das outras, fenotipicamente não é mais igual) 
A Oncogênese são o conjunto de alterações cromossômicas, celulares e, ou, genéticas que culminam no desenvolvimento 
de um câncer. 
 
1. INICIAÇÃO/ INDUÇÃO 
• Nesse principio há a interação do agente mutagênico (químico, físico, 
biológico..) com a célula 
• Alteração causada no DNA 
• Genoma alterado sem expressão fenotípica, ou seja, a célula ainda não 
muda, só o genoma 
• Aqui ainda tenho reparo de DNA, se ele funcionar segue a vida, se não 
ou ela sofre apoptose ou vai continuar sobrevivendo carregando essa 
mutação 
 
2. PROMOÇÃO 
• Promotores cancerígenos estimulam a proliferação celular – aí você começa a ter um desenvolvimento/ 
divisão dessas células 
• Desenvolvimento de focos de células fenotipicamente alteradas – tem 
algumas alterações mas ainda não são totalmente indiferenciadas 
• Estimulo maior para essa proliferação e a célula vai começar a se dividir, 
lembrando que a gente tem os controles do ciclo celular, então se ela 
não passa nos controles ela vai pra apoptose ou volta pra G0 até 
conseguir ser reparada, se ela conseguir evadir esse processo aí começa 
a proliferação celular que é um processo de progressão e ai vamos ter 
células indiferenciadas se multiplicando de forma aleatória e 
indiscriminada 
• Promotores podem ser: hormônios, pesticidas, medicamentos – mas nesse caso você tem a possibilidade de 
reverter o processo se você retirar o agente carcinogênico, então você tira o contato ela vai precisar de outras 
mutações para se tornar uma célula cancerígena, então a célula pode se proliferar mas em algum momento 
ela vai sofrer um processo apoptótico e ela não vai conseguir continuar a proliferação 
 
3. PROGRESSÃO 
• Expressão fenotípica em nível histológico – se você fazer um corte histológico 
daquela célula você vai ver uma célula totalmente indiferenciada, ela vai estar 
com um monte de material que não vai dar pra você saber exatamente o que 
é aquela célula 
• Alterações estruturais no genoma 
• Invasivo (seja localmente ou não) e capacidade de produzir metástase 
• Manifestação clínica da neoplasia – seja ela benigna ou maligna, aqui 
começamos a ver os primeiros sintomasANDREZA BORGES - XXXIII 
 
 
 
• Metástase: principal fator para considerar como maligno, mas precisa de alguns fatores para que aconteça – mecanismos 
de adesão incorretos 
A metástase é definida pela propagação de um tumor para áreas que são fisicamente descontínuas com o tumor primário e 
de forma inequívoca marca um tumor como maligno, pois, por definição, neoplasias benignas não formam metástases. A 
invasividade dos tumores malignos permite que eles penetrem nos vasos sanguíneos, linfáticos e cavidades corpóreas, 
provendo a oportunidade para a disseminação. Todos os tumores malignos podem formar metástase, mas alguns o fazem 
muito raramente. Alguns exemplos incluem neoplasias malignas das células gliais do sistema nervoso central, denominados 
gliomas, e os carcinomas basocelulares da pele. Estes tipos de câncer fazem a invasão no início de seu curso, mas raramente 
formam metástase. É evidente então que as propriedades de invasão e metástases são distintas. 
Em geral, a probabilidade de um tumor primário formar metástase está correlacionada à falta de diferenciação, invasão 
local agressiva, crescimento rápido e tamanho grande. Contudo, há inúmeras exceções. Lesões pequenas, bem 
diferenciadas, de crescimento lento algumas vezes metastatizam amplamente; ao contrário, algumas lesões grandes e de 
crescimento rápido permanecem localizadas durante anos. Muitos fatores relacionados tanto ao invasor quanto ao 
hospedeiro estão envolvidos. 
Aproximadamente 30% dos tumores sólidos recém- diagnosticados (excluindo cânceres de pele que não os melanomas) já 
possuem metástases à apresentação. A propagação metastática reduz fortemente a possibilidade de cura; portanto, dessa 
forma, na ausência da prevenção do câncer, nada apresentaria maior benefício para os pacientes do que um meio eficaz 
para bloquear as metástases, com a ressalva importante de que muitos tumores destinados a matar o paciente já se 
espalharam no momento do diagnóstico inicial. Cânceres do sangue (leucemias e linfomas, às vezes chamados de tumores 
líquidos) são derivados de células formadoras de sangue que normalmente possuem a capacidade de entrar na corrente 
sanguínea e se deslocar para áreas distantes; como resultado, as leucemias e linfomas são frequentemente disseminadas ao 
diagnóstico e são sempre consideradas malignas. 
A disseminação dos cânceres pode ocorrer através de três vias: (1) implante direto nas cavidades ou superfícies corpóreas, 
(2) disseminação linfática e (3) disseminação hematológica. Embora possa ocorrer uma disseminação iatrogênica das células 
tumorais em instrumentos cirúrgicos – a razão pela qual, por exemplo, biópsias de massas testiculares nunca são realizadas 
– geralmente é raro e não será discutido. 
Pra que essa célula consiga passar por esse processo de metástase, ela precisa de algumas modificações: 
→ Ruptura dos mecanismos de adesão: a célula não consegue mais produzir as proteínas que a tornariam ligadas às 
outras células ela começa a se soltar, vai ter uma espécie de afrouxamento dessas ligações e ela consegue sair daquela 
localização. Ou ela não vai produzir uma caderina, ou não vai produzir uma integrina, enfim, não consegue mais ficar 
ligado às células 
→ Invasão de vasos sanguíneos ou linfáticos : precisa de nutrição para sobreviver 
→ Estabelecimento de colônias em órgãos distantes (micrometástase): em geral isso acontece por quimiotaxia ou por 
proximidade, a ideia é que ele pare no primeiro local onde ela consiga se aderir e ali ela tenha os suprimentos 
necessários (oxigênio e nutrientes) para o desenvolvimento, então você tem essas colônias/junções em locais onde ela 
consiga se desenvolver bem – ou seja, vão também induzir a angiogenese 
→ Necessitam de suprimento (oxigênio e nutrientes) : com isso induz a angiogênese 
→ Induzem a angiogênese (fator induzível de hipóxia – HIF-1α) 
É um processo de seleção: se a célula consegue produzir as adesinas ela vai conseguir se grudar na parede e conseguir se 
difundir para o outro órgão, se ela não consegue ela vai ficar rolando e uma hora vai ser destruída, se ela consegue produzir 
o HIF-1a (que vai induzir a angiogênese) ela consegue se ligar naquele local, gerar o suprimento necessário e ai sim ela vai se 
desenvolver naquela região, mas se ela não conseguir ela não vai ter suprimento e vai morrer 
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• Apoptose: diferenças entre o que é extrínseco e intrínseco e o que está acontecendo na célula (ativação das caspases), pode 
ter uma sinalização externa pra iniciar essa apoptose celular ou interna (e ai você vai ter envolvimento do citocromo C e 
outros fatores) 
 
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Apoptose 
→ A morte celular não é um processo aleatório, mas ocorre por uma sequência de eventos moleculares 
programados, nos quais a célula se autodestrói sistematicamente e é fagocitada por outras células, não deixando 
traços. Na maioria dos casos, essa é a morte celular programada. 
→ As células que morrem por apoptose sofrem modificações morfológicas características. Elas se encolhem e 
condensam, o citoesqueleto colapsa, o envelope nuclear se desfaz, e a cromatina nuclear se condensa e se 
quebra em fragmentos. 
→ A superfície da célula frequentemente abaula para o exterior e, se a célula for grande, rompe-se em fragmentos 
fechados por uma membrana, chamados corpos apoptóticos. A superfície da célula ou dos corpos apoptóticos 
torna-se quimicamente alterada, sendo rapidamente engolfada por uma célula vizinha ou um macrófago antes 
que ela possa liberar seu conteúdos. 
→ Dessa maneira, a célula morre de forma ordenada e é rapidamente eliminada, sem causar uma resposta 
inflamatória prejudicial. 
→ Apoptose funcionam como processo de controle no desenvolvimento pois elimina células anormais, posicionadas 
de forma incorreta ou não funcionais. 
→ A apoptose é disparada por caspases, que clivam sequências de proteínas dentro da célula, levando à mudanças e 
à morte e engolfamento. As caspases são ativadas apenas durante a apoptose. 
→ Existem 2 tipos de caspases: 
1. Iniciadoras: iniciam o processo apoptótico. Um sinal apoptótico dispara montagem de plataformas proteicas 
que ativam caspases e formam dímeros de caspases, resultando na ativação de proteases. Cada caspase no 
dímero, então, cliva seu parceiro em um sítio específico no domínio de protease, o que estabiliza o complexo 
ativo e é requerido para o funcionamento apropriado da enzima na célula. A principal função das caspases 
iniciadoras é ativar as caspases executoras. 
2. Executoras: existem como dímeros inativos. Quando clivadas por uma caspase iniciadora no sítio do domínio 
da protease, o sítio ativo é rearranjado para ativo. Caspases executoras catalisam diversos eventos de 
clivagem de proteína que matam a célula 
→ Laminas nucleares são proteínas cuja clivagem provoca degradação irreversível da lâmina nuclear. 
→ A cascata da caspase não é apenas destrutiva e autoamplificável, mas também é irreversível; assim, uma vez que 
a célula começa a via para a destruição, ela não pode voltar atrás. 
→ MECANISMOS DE ATIVAÇÃO: 
1. VIA EXTRÍNSECA: 
o Ocorre pela ligação de proteínas de sinalização extracelular a receptores de morte na superfície 
celular. 
o Os receptores são homotrímeros e pertencem à família de receptores do fator de necrose tumoral 
(TNF, tumor necrosis factor), o qual inclui um receptor para o próprio TNF e o receptor de morte 
Fas. 
o Um exemplo bem entendido de como os receptores de morte disparam a via extrínseca da 
apoptose é a ativação de Fas na superfície da célula-alvo pelo ligante Fas na superfície de um 
ANDREZA BORGES - XXXIII 
 
linfócito (citotóxico) matador. Quando ativado pela ligação do ligante Fas, domínios de morte na 
cauda citosólica dos receptores de morte Fas, ligam-se a proteínas adaptadoras intracelulares, que, 
por sua vez, ligam caspases iniciadoras (caspase-8 principalmente), formando um complexode 
sinalização indutor de morte (DISC). Uma vez dimerizada e ativada em DISC, as caspases iniciadoras 
clivam seus parceiros e então ativam caspases executoras a jusante (downstream) para induzir 
apoptose. 
2. VIA INTRÍNSECA 
o As células podem ativar também seus programas de apoptose de dentro da célula, frequentemente 
em resposta ao estresse, tal como o dano do DNA ou em resposta a sinais de desenvolvimento. 
o Essa via depende da liberação de proteínas mitocondriais no citosol que residem no espaço 
intermembrana dessas organelas. 
o As proteínas ativadas ativam a cascata proteolítica de caspases no citoplasma, levando à apoptose 
o Proteína-chave: citocromo c, quando liberada no citosol assume nova função: liga-se a proteína 
adaptadora chamada Apaf1 (fator 1 de ativação da protease apoptótica), gerando oligomerização de 
Apaf1 em um hepatômero, chamado apoptossomo. 
o Então as proteínas Apaf1 no apoptossomo recrutam as proteínas caspase-9 inciadoras, que, 
acredita-se serem ativadas pela proximidade no apoptossomo, tal como a caspase-8 é ativada em 
DISC. As moléculas caspases-9 ativadas ativam então caspases executoras para induzir apoptose. 
o Essa via é regulada para que as células cometam suicídio apenas quando apropriado. As principais 
proteínas reguladoras são as Bcl2, controlando a liberação no citosol de citocromo c e de outras 
proteínas mitocondriais de membrana. 
o Quando um estímulo apoptótico dispara a via intrínseca, proteínas efetoras da família Bcl2 pró-
apoptóticas tornam-se ativadas e se agregam para formar oligômeros na membrana externa da 
mitocôndria, induzindo a liberação do citocromo c. 
o As principais proteínas ejetoras são as Bax e Bak da família Bcl2. Pelo menos uma delas é necessária 
para a via intrínseca funcionar. 
o Pelo fato de a ativação da cascata de caspases causar morte certa, as células empregam múltiplos 
mecanismos robustos para assegurar que essas proteases sejam ativadas apenas quando 
necessário. Uma linha de defesa é fornecida por inibidores de apoptoses (IAPs). 
o O papel das proteínas IAP e anti-IAP na apoptose é menos claro. As anti-IAPs são liberadas do 
espaço intermembrana mitocondrial quando a via intrínseca da apoptose é ativada, bloqueando 
IAPs no citosol e, dessa maneira, promovendo a apoptose. 
o Fagócitos removem células apoptóticas sem disparar resposta inflamatória. 
o Se a diminuição da apoptose contribui para muitos cânceres, então se poderia tratar esses cânceres 
com drogas que estimulam a apoptose. Essa linha de pensamento recentemente levou ao 
desenvolvimento de pequenos produtos químicos que interferem na função de proteínas 
antiapoptóticas da família Bcl2, tais como Bcl2 e BclXL. 
Necrose 
→ Ao contrário da apoptose, as células animais que morrem em resposta a um dano agudo, como um trauma ou uma 
falta de suprimento sanguíneo, geralmente morrem por um processo chamado de necrose celular. As células 
necrosadas se expandem e explodem, liberando seus conteúdos sobre as células adjacentes e provocando uma 
resposta inflamatória. 
→ Em muitos casos, a necrose provavelmente é causada pela depleção energética, que leva a defeitos metabólicos e 
perda de gradientes iônicos que normalmente ocorrem através da membrana celular. Uma forma de necrose, 
chamada necroptose, é uma forma de morte celular programada disparada por um sinal regulador específico de 
outras células, embora estejamos apenas começando a entender seus mecanismos básicos. 
→ O estímulo nocivo desencadeará vários processos intracelulares, como o dano à membrana, que afeta a 
mitocôndria (levando à diminuição da produção de ATP e morte celular), os lisossomos (causando digestão 
enzimática dos componentes celulares) e a membrana plasmática em si, culminando na perda do conteúdo celular. 
Há também aumento do cálcio intracelular e das espécies reativas de oxigênio (radicais livres, como o O2-, H2O2, 
OH-), o que leva a proteólise e dano ao DNA. O cálcio ativa muitas enzimas que levam a degradação celular, como 
as endonucleases e as proteases. Acontece diminuição da quantidade de ATP, levando a perda das funções 
celulares dependentes de energia. A atividade da bomba de sódio e potássio ATPase na membrana plasmática 
diminui, acumulando sódio intracelularmente e levando à perda de potássio para o meio externo. Acontece edema 
celular e dilatação do Retículo Endoplasmático, formando bolhas. O metabolismo energético alterado contribuirá 
para o aumento da glicólise anaeróbica e diminuição das reservas de glicogênio, aumentando o ácido lático e 
fosfatos inorgâncios. Esse aumento de produção ácida causa diminuição do pH, prejudicando a atividade de muitas 
enzimas celulares. É a deficiência na bomba de cálcio, devido à falta de energia, que leva ao aumento intracelular 
ANDREZA BORGES - XXXIII 
 
dessa substância, conforme o descrito. Por fim, a diminuição da síntese protéica resulta em dano às membranas 
mitocondriais e lisossomiais. 
→ A lesão caracteriza-se como reversível enquanto houver alterações na membrana plasmática (bolhas; redução e 
distorções nas microvilosidades; figuras de mielina; ligações intracelulares mais frouxas), alterações mitocondriais 
(edema, densidades amorfas), dilatação do retículo endoplasmático (separação e desagregação dos polissomos), 
degeneração gordurosa e alterações nucleares (desagregação dos elementos granulares e fibrilares). O dano passa 
a ser irreversível na medida em que a célula é incapaz de reverter os danos mitocondriais (ausência de fosforilação 
oxidativa e geração de ATP) e há alterações profundas na função da membrana. 
→ Morfologicamente, as células necróticas apresentam um aumento da eosinofilia, devido à perda da basofilia 
causada pelo RNA no citoplasma normal e devido também ao aumento da ligação da eosina às proteínas 
plasmáticas desnaturadas. O citoplasma apresenta vacúolos e o citoplasma com um aspcto corroído, podendo 
haver calcificações. As células mortas podem ser substituídas por grandes massas de fosfolipídeos, denominadas 
figuras de mielina, que serão posteriormente fagocitadas por outras células ou degradadas em ácidos graxos. 
→ As células necróticas são vistas ao microscópio eletrônico com descontinuidade de membranas plasmáticas e 
organelas. Dilatação acentuada das mitocôndrias, com densidades amorfas e figuras de mielina 
intracitoplasmáticas. 
→ A fragmentação inespecífica do DNA leva a alterações nucleares que podem aparecer na forma de três padrões: 
cariólise (DNA em degradação, diminuição da basofilia nuclear), picnose (encolhimento do núcleo e aumento da 
basofilia, pela condensação do DNA) cariorréxis (fragmentação do núcleo, com seu posterior desaparecimento). 
→ Há vários padrões morfológicos de necrose, sendo os principais: necrose de coagulação, necrose liquefativa, 
necrose caseosa e necrose gordurosa. 
→ Necrose de coagulação: ocorre pela morte celular por hipóxia. Coagulação proteica em tecidos. A acidose 
intracelular desnatura proteínas, bloqueando a proteólise celular. 
→ Necrose de liquefação: característica de infecções, acúmulo de células inflamatórias e hipóxia. Predomínio de 
liquefação enzimática em tecidos com teor groduroso. 
→ Necrose caseosa: encontrada em focos de tuberculose. Aparência branca. Os focos tuberculosos são cercados por 
borda inflamação (reação granulomatosa). 
→ Necrose gordurosa: áreas de destruição de gordura que ocorre com a liberação de lipases pancreáticas ativadas na 
cavidade abdominal. 
Parte clínica: foco da prova 
• Câncer de pulmão: 
→ Genes associados (EGF-gene EGFR-receptor, p53...) 
 As células epiteliais respiratórias necessitam de exposição prolongada às substâncias desencadeadoras de câncer e 
acúmulo de múltiplas mutações genéticas antes de se tornarem neoplásicas (um efeito chamado cancerização de 
campo). 
Em alguns pacientes com câncer de pulmão, as mutações secundárias ou adicionais nos genes que estimulam o 
crescimentocelular (K-ras, MYC) causam anormalidades na sinalização de receptores de fator de crescimento 
(EGFR, HER2/neu) e inibem a apoptose e podem contribuir para a proliferação descontrolada de células anormais. 
Além disso, mutações que inibem os genes supressores de tumores (p. ex., p53, APC) podem provocar câncer. Outras 
mutações que podem ser responsáveis incluem a translocação EML-4-ALK e as mutações no ROS-1, BRAF e PI3KCA. 
Genes como esses, que são os principais responsáveis pelo câncer de pulmão, são chamados ativadores de mutação 
(oncogênicos). Embora os ativadores de mutação (oncogênicos) possam causar ou contribuir para o câncer de 
pulmão entre os fumantes, essas mutações são particularmente susceptíveis de serem uma causa de câncer de 
pulmão entre os não tabagistas. Em 2014, o Cancer Mutation Consortium Lung (LCMC) descobriu mutações de 
ativação em 64% de 733 cânceres de pulmão entre fumantes e não fumantes (25% das mutações K-ras, 17% das 
mutações EGFR, 8% das mutações EML-4-ALK e 2% das mutações BRAF [1]). Relataram-se mutações adicionais e 
novas terapias que têm por alvo as mutações dos ativadores oncogênicos estão sendo desenvolvidas. 
 
 
https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/dist%C3%BArbios-pulmonares/tumores-dos-pulm%C3%B5es/carcinoma-pulmonar#v26357896_pt
ANDREZA BORGES - XXXIII 
 
→ Métodos de estadiamento (TNM) 
 
 
→ Sinais e sintomas envolvido com a localização (tosse, perda de peso, dispneia, dor torácica, fraqueza...) 
Tumor local 
O tumor local causa tosse e, menos comumente, dispneia em decorrência de obstrução das vias respiratórias, 
atelectasia pós-obstrutiva ou pneumonia e perda de parênquima devido à disseminação linfangítica. Pode ocorrer 
febre na vigência de pneumonia pós-obstrutiva. Até metade dos pacientes refere dor torácica localizada ou vaga. A 
hemoptise é menos comum e a perda sanguínea é mínima, exceto em situações raras em que o tumor corrói uma 
grande artéria, provocando hemorragia maciça e frequentemente morte por asfixia ou exsanguinação. 
Disseminação regional 
A disseminação regional pode causar dor torácica pleurítica ou dispneia por derrame pleural, rouquidão decorrente 
de invasão tumoral do nervo laríngeo recorrente e dispneia e hipoxia em decorrência de paralisia diafragmática pelo 
comprometimento do nervo frênico. 
ANDREZA BORGES - XXXIII 
 
A síndrome da veia cava superior resulta da compressão ou invasão da veia cava superior e pode desencadear 
cefaleia ou sensação de “cabeça cheia”, edema facial ou das extremidades superiores, rubor e falta de ar quando na 
posição supina, veias dilatadas no pescoço, face e tronco superior e rubor facial e no tronco (pletora). 
A síndrome de Pancoat ocorre quando tumores apicais, em geral CPCNP (tumor de Pancoast), invadem o plexo 
braquial, a pleura ou arcos costais, desencadeando dor no ombro ou nas extremidades superiores e fraqueza ou 
atrofia da mão ipsolateral. A síndrome de Pancoast também pode incluir a síndrome de Horner. 
A síndrome de Horner (ptose, miose e anidrose) surge quando há comprometimento da cadeia simpática 
paravertebral ou do gânglio estrelado cervical. 
A disseminação do tumor para o pericárdio pode ser assintomática ou provocar pericardite constritiva ou 
tamponamento cardíaco. Em casos raros, a compressão esofágica pelo tumor leva à disfagia. 
Metástases 
As metástases eventualmente provocam sintomas que variam de acordo com a localização. Metástases podem se 
disseminar para o 
• Fígado, causando dor, saciedade precoce, náuseas e, essencialmente, insuficiência hepática 
• Cérebro, causando mudanças comportamentais, confusão mental, afasia, convulsões, paresia ou paralisia, 
náuseas e vômitos e, por fim, coma e morte 
• Ossos, causando dor intensa e fraturas patológicas 
• Glândulas adrenais, raramente causando insuficiência adrenal 
Síndromes paraneoplásicas 
As síndromes paraneoplásicas são sintomas que ocorrem em locais distantes de um tumor ou de suas metástases. As 
síndromes paraneoplásicas comuns em pacientes com câncer de pulmão incluem 
• Hipercalcemia (em pacientes com carcinoma de células escamosas, que ocorre porque o tumor produz 
proteína relacionada com o hormônio paratireoideo) 
• Síndrome de secreção inapropriada de hormônio antidiurético (SIADH) 
• Baqueteamento digital com ou sem osteoartropatia pulmonar hipertrófica 
• Hipercoagulabilidade com tromboflebite superficial migratória (síndrome de Trousseau) 
• Síndrome semelhante à miastenia (síndrome de Eaton-Lambert) 
• Síndrome de Cushing 
• Várias outras síndromes neurológicas 
Outras síndromes neurológicas incluem neuropatias, encefalopatias, encefalites, mielopatias e doenças cerebelares. 
Os mecanismos das síndromes neuromusculares envolvem a expressão tumoral de autoantígenos, com produção de 
anticorpos, mas a causa da maioria das outras síndromes é desconhecida. 
→ Fatores de Risco (Tabagismo, histórico familiar, exposição a agentes químicos...) 
• Tabagismo. Fumar é o principal fator de risco para câncer de pulmão. Cerca de 80% das mortes por cânceres de 
pulmão são consequência do tabagismo. O risco de câncer de pulmão entre fumantes é muitas vezes maior do que 
entre os não fumantes. Os cigarros com baixos teores de alcatrão ou light aumentam o risco de câncer de pulmão 
tanto quanto os cigarros regulares. Existe, também, uma preocupação de que os cigarros mentolados possam 
aumentar o risco, uma vez que o mentol faz com que os fumantes inalem mais profundamente. 
 
https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/hematologia-e-oncologia/vis%C3%A3o-geral-sobre-c%C3%A2ncer/s%C3%ADndromes-paraneopl%C3%A1sicas
https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/dist%C3%BArbios-end%C3%B3crinos-e-metab%C3%B3licos/dist%C3%BArbios-eletrol%C3%ADticos/hipercalcemia
https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/dist%C3%BArbios-end%C3%B3crinos-e-metab%C3%B3licos/dist%C3%BArbios-eletrol%C3%ADticos/hiponatremia#v37916727_pt
https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/doen%C3%A7as-cardiovasculares/doen%C3%A7as-venosas-perif%C3%A9ricas/trombose-venosa-superficial
https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/hematologia-e-oncologia/vis%C3%A3o-geral-sobre-c%C3%A2ncer/s%C3%ADndromes-paraneopl%C3%A1sicas#v978029_pt
https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/dist%C3%BArbios-end%C3%B3crinos-e-metab%C3%B3licos/dist%C3%BArbios-adrenais/s%C3%ADndrome-de-cushing
ANDREZA BORGES - XXXIII 
 
• Fumante passivo. O fumante passivo tem um risco aumentado de desenvolver câncer de pulmão. O fumo passivo 
pode provocar mais de 7.000 mortes por câncer de pulmão por ano. 
 
• Exposição ao radônio. Radônio é um gás radioativo resultante da decomposição do urânio no solo e rochas. 
Quando respirado, ele entra nos pulmões, expondo-os a pequenas quantidades de radiação, o que pode aumentar 
o risco de uma pessoa ter câncer de pulmão 
 
• Exposição ao asbesto. Exposição às fibras de amianto no local de trabalho é um importante fator de risco para 
câncer de pulmão. Trabalhadores fumantes expostos ao amianto tem um risco maior de desenvolver câncer de 
pulmão. 
 
• Exposição a agentes ocupacionais. Alguns agentes cancerígenos encontrados em locais de trabalho podem 
aumentar o risco de câncer de pulmão, como: urânio, berílio, cádmio, sílica, cloreto de vinil, níquel, cromo, produtos 
de carvão, gás mostarda, éteres clorometilados e escapamento de diesel. 
 
• Arsênico. Altos níveis de arsênico na água potável podem aumentar o risco de câncer de pulmão. 
 
• Suplementos dietéticos. Fumantes que fazem uso de suplementos antioxidantes de betacaroteno podem ter um 
risco aumentado de desenvolver câncer de pulmão. 
 
• Radioterapia dos pulmões. Pacientes que fizeram tratamento radioterápico na região do tórax para outros tipos de 
câncer têm um risco maior para câncer de pulmão, particularmente se forem fumantes. 
 
• Poluição atmosférica. A poluição do ar, especialmente nas estradas com tráfego intenso, pode aumentar o risco de 
desenvolver câncerde pulmão. Estima-se que cerca de 5% das mortes causadas por câncer de pulmão podem ser 
devidos à poluição do ar. 
 
• Histórico pessoal ou familiar. Pessoas que já tiveram diagnóstico de câncer de pulmão têm um maior risco de 
desenvolver outro câncer de pulmão. Parentes de primeiro grau de um paciente diagnosticado com câncer de 
pulmão podem ter um risco ligeiramente maior de câncer de pulmão. Não está claro se este risco pode ser devido à 
genética ou se está relacionado a exposições domésticas compartilhadas, como fumo ou radônio. 
 
→ Diagnóstico (imagenológico, biopsia) 
Exames de imagem 
Raio-x do tórax é muitas vezes o exame de imagem inicial. Ele pode mostrar anormalidades claramente definidas, 
como uma massa única ou massas multifocais ou um nódulo pulmonar solitário, hilo aumentado, mediastino 
aumentado, estreitamento traqueobrônquico, atelectasia, infiltrados parenquimatosos que não desaparecem, lesões 
cavitárias ou espessamento ou derrame pleural inexplicáveis. Esses achados são sugestivos, mas não diagnósticos, de 
carcinoma pulmonar e exigem o seguimento com tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR), TC ou PET-
TC combinada e confirmação citopatológica. 
TC mostra muitos padrões e aspectos característicos que podem sugerir fortemente o diagnóstico. A TC também 
orienta a biópsia por agulha do núcleo das lesões acessíveis e é útil para o estadiamento. Se uma lesão encontrada 
em uma radiografia simples tem alta probabilidade de ser decorrente de câncer de pulmão, pode-se realizar uma 
PET-TC para ajudar no diagnóstico e estadiamento. Este exame combina imagens anatômicas da TC com imagens 
funcionais da tomografia com emissão de prótons (PET). As imagens da PET podem ajudar a diferenciar processos 
inflamatórios e malignos. 
Procedimentos 
A biópsia percutânea é o próximo procedimento menos invasivo. É mais útil para os locais de metástases (linfonodos 
supraclaviculares ou outros periféricos, pleura, fígado e adrenais) do que para as lesões pulmonares. Os riscos 
incluem uma probabilidade de 20 a 25% de pneumotórax (principalmente em pacientes com enfisema significativo) e 
o risco de se obter um resultado falso negativo. 
Broncoscopia é o procedimento usado com mais frequência para o diagnóstico de câncer de pulmão. Teoricamente, 
o procedimento de escolha para a obtenção de tecido é aquele que é menos invasivo; mas, na prática, a 
https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/dist%C3%BArbios-pulmonares/sintomas-de-doen%C3%A7as-pulmonares/n%C3%B3dulo-pulmonar-solit%C3%A1rio
ANDREZA BORGES - XXXIII 
 
broncoscopia é frequentemente realizada em associação ou em substituição a procedimentos menos invasivos, 
porque os resultados diagnósticos são maiores e porque a broncoscopia é importante para o estadiamento. A 
combinação de lavado, escovação e biópsias das lesões endobrônquicas visíveis e de linfonodos paratraqueais, 
subcarinais, mediastinais e hilares frequentemente fornece o diagnóstico tecidual. Avanços nas técnicas para guiar o 
broncoscópio melhoraram o resultado diagnóstico e a precisão da amostragem das lesões mais periféricas. Pode-se 
fazer biópsia endobrônquica guiada por ultrassom (EBUS) durante a broncoscopia e tem um resultado excelente. 
EBUS é atualmente o método preferido para o estadiamento do mediastino, exceto nos casos em que não é possível 
obter uma amostra dos linfonodos devido a considerações anatômicas. 
A mediastinoscopia é o exame padrão-ouro para avaliar os linfonodos mediastinais, mas é um procedimento de alto 
risco que normalmente é usado antes da cirurgia torácica para confirmar ou excluir a presença de tumor nos 
linfonodos mediastinais. 
Indica-se a biópsia pulmonar aberta, realizada por meio de toracotomia aberta ou utilizando auxílio de vídeo, 
quando métodos menos invasivos não propiciarem o diagnóstico de pacientes cujas características clínicas e 
aspectos radiográficos sugerirem fortemente um tumor passível de ressecção. 
Biópsia de núcleo é preferível à biópsia por agulha final porque a segunda obtém muito pouco tecido para estudos 
genéticos precisos. 
→ Tratamento (depende do estadiamento, cirurgia, radioterapia, quimioterapia) 
CPCP 
O CPCP em qualquer estágio costuma ser responsivo ao tratamento no início, mas em geral as respostas são de curta 
duração. Administra-se quimioterapia, com ou sem radioterapia, em função do estado da doença. Em muitos 
pacientes, a quimioterapia prolonga a sobrevida e melhora a qualidade de vida o suficiente para justificar a sua 
utilização. Em geral, a cirurgia não tem qualquer papel no tratamento do CPCP, embora possa ser curativa nos raros 
pacientes que tenham tumor pequeno, focal e sem disseminação (como o nódulo pulmonar solitário) e que 
passaram por ressecção cirúrgica antes que o tumor tivesse sido identificado como CPCP. 
Em geral, utilizam-se regimes de quimioterapia com etoposide e composto de platina (cisplatina ou carboplatina), 
bem com outros fármacos, como irinotecano, topotecano, alcaloides da vinca (vimblastina, vincristina, vinorelbina), 
fármacos alquilantes (ciclofosfamida, ifosfamida), doxorrubicina, taxanos (docetaxel, paclitaxel) e gencitabina. 
Na doença em estádio limitado, quando a doença está confinada a um hemitórax, a radioterapia melhora ainda mais 
os desfechos clínicos; essa resposta à radioterapia era a base que definia a doença em estádio limitado. O uso da 
radiação craniana profilática para prevenir metástases cerebrais também é defendido em certos casos; 
micrometástases são comuns no CPPC, e a quimioterapia tem menos capacidade de atravessar a barreira 
hematoencefálica. 
Na doença em estágio extensivo, o tratamento é baseado na quimioterapia, em vez da radioterapia, embora a 
radioterapia seja frequentemente utilizada como tratamento paliativo para metástases ósseas ou cerebrais. Em 
pacientes com uma resposta excelente à quimioterapia, às vezes utiliza-se irradiação profilática do crânio, bem como 
no CPCP em estágio limitado, para impedir o crescimento do CPCP no cérebro. Em raros pacientes específicos que 
têm uma resposta quase completa à quimioterapia, considera-se que a radioterapia torácica às vezes melhora o 
controle da doença. Não está claro se a substituição do etoposide por inibidores da topoisomerase (irinotecano ou 
topotecano) melhora a sobrevida. Esses fármacos, isoladamente ou em combinação com outros fármacos, também 
são comumente utilizados na doença refratária e no câncer em qualquer fase que tenha recidivado. 
Em geral, o CPCP recorrente tem prognóstico ruim, embora se deva oferecer tratamento adicional em contexto de 
ensaio clínico a pacientes que mantenham bom estado geral. 
 
 
https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/dist%C3%BArbios-pulmonares/procedimentos-pulmonares-diagn%C3%B3sticos-e-terap%C3%AAuticos/toracoscopia-e-cirurgia-toracosc%C3%B3pica-guiada-por-v%C3%ADdeo
https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/dist%C3%BArbios-pulmonares/sintomas-de-doen%C3%A7as-pulmonares/n%C3%B3dulo-pulmonar-solit%C3%A1rio
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CPCNP 
O tratamento do CPCNP normalmente envolve a avaliação da elegibilidade para a cirurgia, seguida pela opção por 
cirurgia, quimioterapia, radioterapia, ou uma combinação de modalidades conforme apropriado, dependendo do 
tipo e do estágio do tumor. 
Para a doença nos estágios I e II, a abordagem-padrão é a ressecção cirúrgica, com lobectomia ou pneumonectomia, 
em combinação à coleta de espécimes dos linfonodos mediastinais ou dissecção completa. Consideram-se as 
ressecções menores, envolvendo segmentectomia e ressecção em cunha, para os pacientes com baixa reserva 
pulmonar. A cirurgia é curativa para cerca de 55 a 70% dos pacientes com doença no estágio I e para 35 a 55% dos 
pacientes com doença no estádio II. Os resultados aparecem melhor quando a resseção cirúrgica é feita por um 
cirurgião oncológico torácico com experiência em câncer de pulmão (1, 2). Pacientes com doença em estágio inicialque são candidatos à cirurgia de alto risco podem, entretanto, passar por tratamento local, não cirúrgico, como 
radioterapia (estereotáxica ou convencional) ou ablação por radiofrequência. 
Avalia-se a função pulmonar pré-operatória. Realiza-se a cirurgia apenas em pacientes que terão reserva pulmonar 
adequada uma vez ressecado um lobo ou um pulmão. Pacientes com volume expiratório forçado no primeiro 
segundo (VEF1) > 2 l geralmente toleram a pneumonectomia. Pacientes com VEF1< 2 L devem ser submetidos à 
cintigrafia de perfusão quantitativa com radionuclídeo para determinar a proporção de função que o paciente pode 
esperar perder como resultado da ressecção. O VEF1 pós-operatório pode ser previsto pela multiplicação da 
porcentagem de perfusão do pulmão que não será ressecado pelo VEF1 pré-operatório. A previsão de VEF1> 800 mL 
ou > 40% do VEF1 normal previsto sugere função pulmonar pós-operatória adequada, embora estudos de cirurgia de 
redução de volume pulmonar em pacientes com DPOC sugiram que pacientes com VEF1 < 800 mL podem tolerar a 
ressecção se o câncer estiver localizado em regiões pulmonares bolhosas e com baixa função (em geral, apicais). 
A quimioterapia adjuvante após a cirurgia agora é prática padrão para pacientes com doença em estádio II ou III e 
possivelmente também para pacientes com doença em estádio IB e tumores > 4 cm. Os ensaios clínicos têm 
demonstrado um aumento na taxa de sobrevida em 5 anos com o uso da quimioterapia adjuvante. No entanto, a 
decisão de usar a quimioterapia adjuvante depende das comorbidades do paciente e da avaliação de riscos. Um 
regime de quimioterapia comumente utilizado é um dupleto baseado em cisplatina (combinação de cisplatina e 
outro fármaco quimioterapêutico, como vinorelbina, docetaxel, paclitaxel). A quimioterapia neoadjuvante (pré-
operatória) na NSCLC em estágio inicial também é comumente usada. É composta por quatro ciclos de cisplatina-
dupleto. Em pacientes que não podem receber cisplatina, esta pode ser substituída pela carboplatina. Vários estudos 
estão examinando o tratamento neoadjuvante com fármacos imunoterápicos. 
A doença em estádio IIIé tratada com um regime quimioterápico, radioterapia, cirurgia ou uma combinação das 
terapias; a sequência e a escolha do tratamento dependerão da localização da doença do paciente e das 
comorbidades associadas. Em geral, a associação de quimioterapia e radioterapia é considerada o tratamento-
padrão para a doença clinicamente em estádio IIIA e sem condições de ressecção, mas a sobrevida continua baixa 
(média de sobrevida de 10 a 14 meses). Aos pacientes no estádio IIIB com comprometimento dos linfonodos 
mediastinais contralaterais ou doença nos linfonodos supraclaviculares, oferece-se radioterapia e/ou quimioterapia. 
Pacientes com tumores avançados localmente invadindo o coração, os grandes vasos, o mediastino, ou a coluna 
vertebral costumam receber radioterapia. Em alguns pacientes (i. e., aqueles com tumores T4 N0 M0), a ressecção 
cirúrgica, com quimioterapia ou radioterapia neoadjuvante ou adjuvante combinadas, pode ser exequível. O índice 
de sobrevida em 5 anos para os pacientes tratados no estágio IIIB é de 5%. 
Na doença em estágio IV, a paliação dos sintomas é o objetivo. Pode-se utilizar quimioterapia, drogas direcionadas e 
radioterapia para reduzir o ônus do tumor, tratar os sintomas e melhorar a qualidade de vida. No entanto, se 
nenhuma mutação tratável com uma droga direcionada é identificada, a sobrevida média é de apenas 9 meses 
e < 25% dos pacientes sobrevivem por 1 ano. Podem ser necessários procedimentos cirúrgicos paliativos, podendo 
envolver toracocentese e pleurodese por derrames recorrentes, colocação de cateteres de demora para a drenagem 
https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/dist%C3%BArbios-pulmonares/tumores-dos-pulm%C3%B5es/carcinoma-pulmonar#v38067793_pt
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pleural, fulguração broncoscópica de tumores que envolvam a traqueia e o brônquio principal, implantes de 
endopróteses para prevenir a oclusão de vias respiratórias e, em alguns casos, estabilização da coluna vertebral para 
impedir a compressão iminente da coluna vertebral. 
Terapia direcionada a CPCNP 
O tratamento para CPCNP baseia-se na medicina de precisão. Faz-se análise molecular em adenocarcinomas para 
procurar mutações específicas que podem direcionar a terapia ( Alguns fármacos terapêuticos direcionados para 
câncer de pulmão de células não pequenas). Esse campo está avançando rapidamente e fármacos adicionais estão 
sendo avaliados. Vários medicamentos oncológicos imunitáros (nivolumabe, pembrolizumabe e atezolizumabe) 
estão disponíveis para o tratamento de CPCNP. Esses fármacos estimulam a resposta imunitária, ajudam no 
reconhecimento do câncer como estranho e inibem a capacidade do tumor de bloquear a resposta natural do 
sistema imunitário. Usam-se esses fármacos se o tumor avançar apesar de quimioterapia (na maioria das vezes 
regimes duplos à base de platina), e trabalho extenso está sendo feito para determinar quais tumores responderão a 
esse tratamento. Por exemplo, tumores que têm alta expressão da proteína PD-L1 são responsivos ao tratamento 
com pembrolizumabe. 
Para tumores com uma mutação de ativação oncogênica, utilizam-se primeiro os tratamentos direcionados. No 
estágio IV, pacientes com mutações EGFR sensíveis (i. e., eliminação do éxon 19, éxon 21, mutação L858), inibidores 
da tirosina-cinase (TKI) EGFR podem ser administrados como uma terapia de primeira linha; as taxas de resposta e 
sobrevida livre de progressão são melhores do que aquelas obtidas com a quimioterapia convencional. TKIs para 
EGFR incluem gefitinibe, erlotinibe afatinibe e brigatinibe. Osimertinibe é o tratamento de escolha para CPNPC com 
mutação EGFR e uma mutação T790M adquirida. Em pacientes com CPNPC não escamoso sem uma mutação de 
ativação oncogênica, pode-se usar bevacizumabe, um inibidor do fator de crescimento endotelial vascular em 
combinação com quimioterapia padrão (p. ex., um regime duplo baseado em platina, como carboplatina e paclitaxel) 
para melhorar os resultados. Necitumumabe agora está disponível para uso em combinação com cisplatina e 
gemcitabina para tratamento de primeira linha do carcinoma de células escamosas CPNPC. Pacientes com 
translocações EML -4-ALK devem receber um inibidor de ALK e ROS-1 (crizotinibe, ceritinibe ou alectinibe). Pacientes 
com mutações ALK podem receber alectinibe ou ceritinibe. Pacientes com mutações BRAF se beneficiam de 
inibidores de BRAF (p. ex., dafrenibe, trafenibe). Muitos outros agentes biológicos direcionados estão sob 
investigação, incluindo alguns que visam especificamente as vias de transdução do sinal das células cancerígenas ou 
as vias da angiogênese que fornecem oxigênio e nutrientes para as células tumorais em crescimento. 
 
→ Diferenças entre pequenas células e não pequenas células - estatisticamente também 
O câncer de pulmão se divide em dois tipos principais: 
• 80 a 85% dos cânceres de pulmão são do tipo câncer de pulmão de não pequenas células. 
• 10 a 15% dos cânceres de pulmão são do tipo câncer de pulmão de pequenas células. 
Estes dois tipos de câncer de pulmão têm características próprias de crescimento e de disseminação, assim como de 
tratamento. 
1. O câncer de pulmão de não pequenas células está dividido em três subtipos, dependendo da célula da qual se 
originou: 
o Adenocarcinoma. Cerca de 40% dos cânceres de pulmão são adenocarcinomas. Esses tumores começam nas 
células que revestem os alvéolos e produzem substâncias como muco. Este tipo de câncer de pulmão ocorre 
principalmente em fumantes e ex-fumantes, mas também é o tipo mais comum em não fumantes. É mais 
frequente em mulheres do que em homens, e é mais propenso a ocorrer em pessoas mais jovens do que outros 
tipos de câncer de pulmão. O adenocarcinoma é normalmente encontrado nas áreas externas do pulmão. Ele 
tende a crescer mais lentamente