As novas regras da FDA ajudarão a retroição de drogas aceleradas

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As novas regras da FDA ajudarão a retroição de drogas
aceleradas?
Eu a vi umEm fevereiro de 2022,Reshma Ramachandran, professora assistente da Escola de Medicina
de Yale, testemunhou perante o Congresso sobre a necessidade de reformar o processo de aprovação
de medicamentos da Food and Drug Administration dos EUA. Ela ficou surpresa ao descobrir que, como
ela se lembra, a sua era a única voz independente e a única pessoa focada em pacientes, em vez de
acelerar o processo de aprovação. “A FDA tem aprovado cada vez mais novos medicamentos mais
rapidamente e com base em evidências menos robustas”, disse ela a um subcomitê da Câmara. “Isso
deixou nossos pacientes e nós, como prescritores, com maior incerteza sobre se esses produtos
aprovados são realmente clinicamente benéficos e seguros”.
Ramachandran se sentiu chamado à ação depois que a FDA aprovou o aducanumab de medicação para
Alzheimer (Aduhelm) em junho de 2021, contra o conselho de seu próprio painel consultivo de
especialistas – e sem evidências sólidas de que a droga ajuda os pacientes. Como médica de medicina
de família e pesquisadora de serviços de saúde, ela logo enfrentou pacientes perguntando se o novo
tratamento poderia ajudar a preservar suas mentes e vidas um pouco mais.
MATTERS DE FATO: Explorando a interseção da ciência e da sociedade.
“Eu simplesmente não tinha respostas claras”, disse Ramachandran, acrescentando que era “confundir”
que a FDA tivesse aprovado o medicamento “apesar dos sinais de que isso pode não ser tão benéfico
para os pacientes e que pode haver sérias preocupações de segurança”.
Após os polegares do comitê consultivo para baixo, a FDA mudou abruptamente o aducanumab para um
caminho de aprovação acelerado, o que dá luz verde aos medicamentos com base em dados
preliminares. A FDA lançou o programa há três décadas em resposta ao intenso lobby de ativistas da
AIDS. Hoje, grupos que representam pacientes com doenças graves (muitas vezes apoiados pelo
financiamento da indústria) permanecem entre os defensores mais expressivos para a racionalização da
revisão de medicamentos.
Greg O’Brien, que faz parte do conselho da organização sem fins lucrativos UsAgainstAlzheimer’s,
estava entre os vários membros de grupos de defesa que falaram apaixonadamente a favor da
aprovação do aducanumab na reunião do comitê consultivo da FDA. “Depois de anos de grande
decepção e testes de drogas, para aqueles que estão no auge da urgência à medida que nossas mentes
declinam, por favor, ofereça-nos alguma esperança”, disse O’Brien, então jornalista de 70 anos com
doença de Alzheimer.
Embora a aprovação acelerada tenha acelerado tratamentos inovadores para os pacientes, as
esperanças são inevitavelmente frustradas quando as drogas não desempachem. E as empresas
https://undark.org/tag/matters-of-fact/
https://www.fda.gov/patients/fast-track-breakthrough-therapy-accelerated-approval-priority-review/accelerated-approval
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farmacêuticas provaram ser notoriamente lentas na realização de pesquisas de acompanhamento para
confirmar se um medicamento funciona e em retirar produtos falidos do mercado.
Como a FDA encaminha mais medicamentos através de aprovação acelerada e outros caminhos
acelerados, Ramachandran e outros ficaram cada vez mais alarmados com o fato de que a velocidade
está superando os melhores interesses dos pacientes. Com a aprovação do aducanumab, parecia que o
trem expresso da FDA para revisão de medicamentos havia fugido dos trilhos.
Investigações recentes do Congresso e da jornalismo pintaram um quadro de uma FDA que é muito
aconchegante com a indústria e rápida em aprovar novos medicamentos, mas negligentes em
responsabilizar os fabricantes de medicamentos.
Ramachandran canalizou sua frustração para ressuscitar e liderar uma força-tarefa da FDA na Doctors
for America, uma organização sem fins lucrativos para médicos e estudantes de medicina que defende
políticas progressivas para melhorar os cuidados de saúde. (A força-tarefa é apoiada por uma doação da
Arnold Ventures, uma organização filantrópica fundada pelo ex-executivo da Enron John Arnold e sua
esposa Laura Arnold, uma ex-executiva da companhia de petróleo.) Ao testemunhar perante o
Congresso, Ramachandran me disse, ela pretendia representar as vozes dos médicos praticantes
comuns.
Toda essa consternação e investigação levaram a uma verdadeira reforma. A Lei de Reforma Omnibus
de Alimentos e Medicamentos, assinada em lei no final de 2022, aumenta a autoridade da FDA para
garantir que as farmacêuticas sigam com pesquisas adicionais - e, quando necessário, retirem
tratamentos ineficazes.
Mas a agência pode controlar o processo de aprovação acelerada? Dada a relação simbiótica da FDA
com a indústria, nem todos têm certeza de que a agência exercerá essa nova autoridade. “O diabo está
nos detalhes”, disse Ramachandran.
Eu a vi umEm 1992,O FDA criou umVia de aprovação aceleradapara medicamentos destinados a tratar
condições graves em que os pacientes careçam de outras boas opções. Nesses casos, a agência faz
um acordo: aprovará um novo medicamento (ou novo uso para um medicamento existente) com base no
chamado “ponto final substituto”, uma descoberta que provavelmente resultará em benefício clínico. Por
exemplo, se um medicamento contra o câncer pode ser mostrado para encolher tumores, ele poderia
receber aprovação acelerada – mesmo que não haja evidências de que a droga realmente ajude os
pacientes a sobreviver. Por sua vez, as farmacêuticas concordam em enviar uma pesquisa para
aprovação total confirmando que o medicamento ajuda os pacientes a viver mais ou melhor; ou, se isso
não acontecer, retirar o produto.
Assumir riscos calculados acompanhou rapidamente vários medicamentos que salvam vidas, desde
terapias antirretrovirais para HIV / AIDS até o mesato de imatinibe (Gleevec), que inaugurou uma nova
era de terapias direcionadas para cânceres mortais. Hoje, a FDA encaminha principalmente
medicamentos contra o câncer através deste caminho e ganhou o ritmo - um quarto de todas as
aprovações aceleradas ocorreu em 2020 e 2021, de acordo com um estudo de setembro de 2022
realizado pelos EUA. Escritório do Inspetor Geral do Departamento de Saúde e Serviços Humanos.
https://oig.hhs.gov/oei/reports/OEI-01-21-00401.asp
https://www.bmj.com/content/374/bmj.n1959
https://democrats-energycommerce.house.gov/sites/democrats.energycommerce.house.gov/files/documents/Final%20Aduhelm%20Report_12.29.22.pdf
https://www.statnews.com/2021/06/29/biogen-fda-alzheimers-drug-approval-aduhelm-project-onyx/
https://www.fda.gov/patients/fast-track-breakthrough-therapy-accelerated-approval-priority-review/accelerated-approval
https://oig.hhs.gov/oei/reports/OEI-01-21-00401.asp
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Mas a velocidade tem uma troca: uma barra reduzida para padrões de evidência. Muitas das aprovações
aceleradas para medicamentos contra o câncer foram baseadas em pequenos testes sem grupo de
comparação, disse o oncologista e pesquisador de saúde Bishal Gyawali, da Universidade Queens, em
Kingston, no Canadá. Sem esses controles, é mais difícil descobrir quais mudanças são devido à
doença, ao tratamento ou até mesmo a um efeito placebo.
Nem todos têm certeza de que a agência exercerá essa nova autoridade. “O diabo está nos
detalhes”, disse Ramachandran.
Essa incerteza pode estar OK se as farmacêuticas seguissem com evidências mais fortes, mas Gyawali
e seus colegas encontraram uma imagem muito diferente em um estudo de 2019. Em uma análise de 93
medicamentos contra o câncer concedidos a aprovação acelerada para um uso específico, apenas 20%
desses estudos mostram que um medicamento ajudou os pacientes a viver mais tempo.
Cerca de 40% dos estudos de acompanhamento se basearam em uma medida diferente da
sobrevivência – metade desses resultados regurgitados dos ensaios pré-aprovação. "Isso não faz
sentido", disse Gyawali. No entanto, apenas 5% das aprovações na análise foram retiradas e, na maioria
dos casos restantes, as farmacêuticas não concluíram os testes confirmatórios.
Esse atraso não é incomum.Os fabricantes de medicamentos que já estão vendendo um produto não
tiveram muito incentivo para enviar a pesquisa adicional necessária para aprovação total. O relatório da
OIG de 2022 descobriu que as farmacêuticas não concluíram estudos de acompanhamento para quase
40% das aprovações aceleradas – e, em um terço desses casos, a empresa perdeu o prazo acordado,
em alguns casos por mais de cinco anos.
No momento do estudo OIG, o estudo de acompanhamento do acetato de mafenídeo (Sulfamylon), um
agente antimicrobiano tópico para queimaduras aprovadas em 1998, estava quase 12 anos após sua
data de vencimento.
Enquanto isso, esses medicamentos ainda são dobrados em diretrizes de prática médica e formulários
de companhias de seguros. De 2018 a 2021, o relatório da OIG descobriu que o Medicare e o Medicaid
gastaram mais de US $ 18 bilhões em medicamentos não comprovados com testes confirmatórios
atrasados.
Estudos pós-aprovação são um desafio, disse Joshua Sharfstein, vice-reitor e professor da Escola
Bloomberg de Saúde Pública da Universidade Johns Hopkins, que atuou como vice-comissário principal
da FDA de 2009 a 2011. Uma vez que um medicamento está disponível, ele disse, os pacientes com
uma doença grave ou mortal podem estar relutantes em se inscrever em um ensaio clínico quando
podem não receber o medicamento para o estudo.
Os fabricantes de medicamentos que já estão vendendo um produto não tiveram muito incentivo
para enviar a pesquisa adicional necessária para aprovação total.
Uma das grandes preocupações de Gyawali é sobre os chamados “aprovações aceleradas”, drogas que
mantêm sua aprovação para um uso específico, mesmo depois de falhar em ensaios confirmatórios. Em
2021, a FDA reavaliou aprovações aceleradas para imunoterapias e identificou 10 casos em que as
drogas se mostraram ineficazes contra certos tipos de câncer. Desde então, os fabricantes de
https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(22)00482-5/fulltext
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31135808/
https://www.medscape.com/viewarticle/955679
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medicamentos retiraram sete indicações para essas drogas. Mas três usos para pembrolizumab
(Keytruda) permanecem.
Um comitê consultivo da FDA votou para permitir que essas aprovações aceleradas oscilassem por
esperança de que, com um estudo mais aprofundado, surgissem algum benefício. Mas não é justo
sujeitar os pacientes aos custos e possíveis efeitos colaterais de um medicamento sem valor, disse
Gyawali. Há também a questão do que ele chamou de “toxicidade do tempo” para os pacientes no final
de sua vida. “Em vez de passar tempo com seus entes queridos e fazer coisas que eles gostam, isso é
passar tempo chegando ao centro de câncer e sendo tratado, fazendo trabalho de laboratório toda
semana, na esperança de que ele esteja beneficiando”, disse ele. “Mas se não é, então qual é o ponto?”
Dado que o objetivo da aprovação acelerada é se inclinar e assumir riscos calculados, alguns produtos
com falha não são um sinal de um sistema fracassado, disse Sharfstein: “Só porque sempre haverá
alguma variabilidade não significa que você não pode aprender com o tempo e melhorar”.
F (Ou seja Sharfstein,A aprovação controversa da FDA do medicamento para Alzheimer aducanumab
destaca o principal problema com o processo de aprovação de medicamentos: falta de transparência. A
FDA deu luz verde ao anticorpo monoclonal com base em sua capacidade de quebrar aglomerados de
proteína no cérebro associados à doença de Alzheimer chamada de placas amilóides. Esse movimento
chocou muitos na comunidade médica. Anteriormente, a agência se recusava a aceitar tratamentos que
limpassem essas proteínas, porque há pouca evidência de que isso realmente ajuda os pacientes. Após
a decisão, três membros do comitê consultivo da FDA renunciaram em protesto.
Foi o momento em que a FDA percebeu que sua palavra por si só não é suficiente, disse Sharfstein: “Só
porque a FDA diz algo não significa que todos vão acreditar”. A agência deve fornecer uma base forte
para suas decisões, disse ele. Com o aducanumab, acrescentou, “foi amplamente percebido que não”.
De fato, uma vez no mercado, o aducanumab caiu. O Medicare limitou estritamente a cobertura e a
Biogen retirou as aplicações de medicamentos no Canadá e na União Europeia. Em maio de 2022, a
Biogen anunciou que estava “eliminando substancialmente” os gastos com o medicamento.
Uma ênfase em evidências mais fortes, bem como novos regulamentos que regem a aprovação
acelerada, poderiam ajudar a restaurar a fé no processo.
Principalmente, os pesquisadores de saúde pública temem que a crescente dependência da FDA
no financiamento da indústria ainda possa desencorajá-la a responsabilizar as empresas
farmacêuticas.
No mês passado, a FDA emitiu um novo rascunho de orientação recomendando que os fabricantes de
medicamentos contra o câncer apoiem suas aplicações para aprovação acelerada com ensaios clínicos
controlados randomizados que comparam o medicamento do estudo a outro tratamento.
E graças a novas reformas, a FDA agora tem autoridade para definir as condições para os ensaios
confirmatórios e exigir que as empresas farmacêuticas iniciem esses estudos antes da aprovação ou
pouco depois – embora não haja exigência de que a agência tome tais ações. A Lei de Reforma de
Alimentos e Medicamentos (A lei de reforma do combustível e da droga) estabelece um processo formal
https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-issues-draft-guidance-aimed-improving-oncology-clinical-trials-accelerated-approval
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para a retirada de uma droga fracassada. E exige que a FDA publique razões para suas decisões, bem
como atualizações duas vezes anuais sobre testes confirmatórios em andamento.
O pesquisador de saúde Ramachandran observa que os regulamentos ainda dão à FDA “um monte de
espaço de manobra”. Ainda assim, ela vai levar a vitória. “É um passo na direção certa”, disse ela.
Tanto Ramachandran quanto Gyawali gostariam de ver a lei fortalecida por meio de disposições
semelhantes às da Austrália, Reino Unido e União Europeia, onde as aprovações expiram e exigem
renovação regularmente.
Principalmente, pesquisadores de saúde pública como Ramachandran e Gyawali temem que a
crescente dependência da FDA no financiamento da indústria ainda possa desencorajar responsabilizar
as empresas farmacêuticas. Para pagar os recursos necessários para revisar o medicamento mais
rapidamente, em 1992 o Congresso determinou que as empresas farmacêuticas pagassem à FDA uma
taxa ao apresentar um pedido de um novo medicamento. As receitas dessas taxas de usuário
aumentaram de uma média de US $ 66 milhões por ano de 1993 para 1997 para US $ 820 milhões em
2013 para 2017, de acordo com uma visão geral de janeiro de 2020 publicada no JAMA. E essas taxas
pagam os salários de 80% dos funcionários da FDA responsáveis pela aprovação de novos
medicamentos.
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Sent WeeklyTradução
Este campo é para fins de validação e deve ser mantido inalterado.
Essa participação financeira maior comprou uma participação financeira mais forte na administração dos
acordos de taxas de usuários que regem como a FDA usará os fundos na revisão de medicamentos. Em
depoimento escrito ao comitê da Câmara, Ramachandran apontou que a FDA elabora esses acordos
com a indústria a portas fechadas, ignorando em grande parte a contribuição de organizações
independentes de defesa do paciente e do consumidor.
Um dos primeiros medicamentos a obter aprovação acelerada após a nova lei entrar em vigor é o
medicamento para Alzheimer lecanemab (Leqembi), que, como o aducanumab, foi aprovado com base
em um estudo que mostra que reduz as placas amilóides no cérebro. Embora o lecanemab seja apoiado
por evidências de um estudo de acompanhamento mostrando que ele diminuiu o declínio cognitivo da
paciente, Ramachandran disse que ainda tem sérias reservas sobre a segurança e a eficácia da droga.
A revista Science e outros meios de comunicação relataram que três pessoas que tomaram lecanemab
durante o estudo em andamentomorreram, alguns cientistas pensam devido aos efeitos colaterais da
droga.
Dadas as preocupações com a segurança e a falta de evidências de um benefício real para pacientes
com Alzheimer, os Médicos para a América emitiram uma declaração em janeiro pedindo à FDA que
convocasse um painel consultivo antes de conceder a aprovação total do medicamento. Em 12 de abril,
a FDA anunciou que tal painel ocorreria em 9 de junho de 2023.
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2758605
https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMhle1710706?articleTools=true
https://doctorsforamerica.org/written-testimony-of-reshma-ramachandran-m-d-m-p-p-athearing-on-fda-user-fee-reauthorization-ensuring-safe-and-effective-drugs-and-biologics-subcommittee-on-health/
https://www.science.org/content/article/scientists-tie-third-clinical-trial-death-experimental-alzheimer-s-drug
https://www.science.org/content/article/scientists-tie-third-clinical-trial-death-experimental-alzheimer-s-drug
https://doctorsforamerica.org/press-release-doctors-for-americas-fda-task-force-is-deeply-concerned-that-the-fda-failed-to-prioritize-patient-safety-in-recent-alzheimers-drug-approval/
https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/june-9-2023-meeting-peripheral-and-central-nervous-system-drugs-advisory-committee-meeting
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Ramachandran admite que a agência provavelmente concederá aprovação total à droga neste verão.
Apesar da disputa persistente sobre o aducanumab, a FDA cita repetidamente sua aprovação desse
medicamento como precedente para aprovar o lecanemab. “Eu me sinto como aquela mensagem de ‘O
que aprendemos com aducanumab?’” Ramachandran disse: “parece estar perdido”.
Esta história foi atualizada para refletir um recém-agendado painel consultivo da FDA para o lecanumab,
que acontecerá em junho de 2023.