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APG: BILIRRUBINA E LIPÍDIOS • OBJETIVOS: 1- Estudar o metabolismo dos lipídios: ✓ Importante função do tecido adiposo consiste em remover os triglicerídios dos quilomícrons e dos VLDL e armazená-los, até que sejam necessários para produção de ATP em outras partes do corpo. São armazenados mais prontamente do que glicogênio, em parte porque os triglicerídios são hidrofóbicos e não exercem pressão osmótica sobre as membranas celulares. ✓ CATABOLISMO DE LIPÍDIOS: Para que os músculos, fígado e tecido adiposo oxidem os ácidos graxos derivados dos triglicerídios para produzir ATP, os triglicerídios precisam ser inicialmente clivados em glicerol e ácido graxo, no processo denominado LIPÓLISE, que é catalisada por ENZIMAS LIPASES. Alguns hormônios estimulam a lipólise como a epinefrina e norepinefrina, quando o tônus simpático aumenta, também o cortisol, hormônios tireoidianos. A insulina inibe a lipólise. Essa LIPÓLISE ocorre por meio da HIDRÓLISE dos triglicerídios em ácidos graxos e glicerol (esses produtos que serão enviados para os tecidos ativos para realizar a produção de energia). O GLICEROL QUANDO PENETRA NO TECIDO ATIVO É IMEDIATAMENTE TRANSFORMADO EM GLICEROL-3-FOSFATO (G3 P) QUE ENTRA NA VIA GLIVOLÍTICA PARA A QUEBRA DE GLICOSE. OS ÁCIDOS GRAXOS PARA PODEREM SER USADOS COMO ENERGIA PRECISAM PRIMEIRO SEREM PROCESSADOS NA MITOCÔNDRIA. Os ácidos graxos são transportados para a mitocôndria por meio da CARNITINA que funciona como carreadora. Uma vez dentro da mitocôndria, os ácidos graxos se separam da carnitina e então são degradados e oxidados. O glicerol e os ácidos graxos resultantes da lipólise são catabolizados por diferentes vias. O GLICEROL é convertido em G3 P, se o suprimento de ATP em uma célula for alto, esse G3 P é convertido em glicose (gliconeogênese), se o suprimento de ATP for baixo, o G3 P entra na via catabólica para se transformar em ácido pirúvico. Os ácidos graxos são metabolizados diferentemente do glicerol e produz mais ATP. O primeiro estágio no catabolismo dos ácidos graxos consiste em uma série de reações, denominadas BETAOXIDAÇÃO, recebe esse nome por ocorrer no carbono beta. As enzimas removem dois átomos de carbono da longa cadeia de átomos de carbono que compõe um ácido graxo e ligam o fragmento de dois carbonos resultante à CoA, formando a acetil-CoA, que em seguida entra no ciclo de krebs. Como parte do catabolismo normal dos ácidos graxos, os hepatócitos podem retirar duas moléculas de acetil-CoA de cada vez e condensá-las para formar ÁCIDO ACETOACÉTICO. Essa reação libera a porção volumosa de CoA, que não consegue se difundir para fora da célula. Parte do ácido acetoacético é convertia em ÁCIDO BETA-HIDROXIBUTÍRICO e ACETONA. A formação dessas três substâncias, que são corpos cetônicos, é chamada de CETOGÊNESE. Outras células captam o ácido acetoacético e ligam seus quatro carbonos a duas moléculas de CoA para formar acetil-CoA, que em seguida pode entrar no ciclo de krebs para sofrer oxidação. Os hepatócitos, que produzem ácido acetoacético, são incapazes de utilizá-lo para produção de ATP, visto que carecem da enzima que transfere o ácido acetoacético de volta para a CoA. BETAOXIDAÇÃO: Os ácidos graxos são degradados na mitocôndria pela liberação progressiva de dois segmentos de carbonos na forma de acetil coenzima A (acetil-CoA), isso é a betaoxidação; São 5 etapas na betaoxidação, o primeiro passo é a combinação da molécula de ácido graxo com a coenzima A (CoA) para formar acil-CoA graxo. Nas equações 2, 3 e 4 o carbono beta (o segundo carbono à direita) do acil-CoA graxo se liga a uma molécula de oxigênio, ou seja, o carbono beta é oxidado. Em 1 tem a saída de um grupo hidroxila (OH) para a união com a CoA; Em 2 tem a perda de 2 H que irão reduzir o FAD, originando o FADH2; Em 3 ocorre uma hidrólise que quebra a insaturação entre os carbonos e adiciona um oxigênio; Em 4 ocorre a saída de mais 2 H que irão reduzir o NAD+, formando NADH+H; Em 5 os dois carbonos da direita se separam para liberar acetil-CoA no líquido celular. Ao mesmo tempo, outra molécula de CoA se liga à extremidade da porção restante da molécula de ácido graxo, formando, assim, uma nova molécula de acil-CoA graxo, mas dessa vez a molécula apresenta dois carbonos a menos, devido a perda da primeira acetil-CoA de sua extremidade terminal. Em seguida, esse acil-CoA graxo mais curto na equação 2 e progride de equações até liberar outra molécula de acetil-CoA, encurtando a molécula de ácido graxo original em menos dois Carbonos. Além das moléculas de acetil-CoA liberadas, quatro H também são liberados da molécula de ácido graxo ao mesmo tempo, totalmente separados do acetil-CoA. OXIDAÇÃO DE ACETIL-CoA As moléculas de acetil-CoA, formadas pela betaoxidação de ácidos graxos na mitocôndria, penetram imediatamente no ciclo do ácido cítrico, associando-se primeiro ao ácido oxalacético para formar ácido cítrico, que é degradado em CO2 e H. O produto do ciclo do ácido cítrico para cada molécula de acetil-CoA é: Os átomos extras de H também são oxidados pelo SISTEMA QUIMIOSMÓTICO liberando grandes quantidades de ATP. QUANTIDADE DE ATP FORMADO PELA OXIDAÇÃO DE ÁCIDO GRAXO Portanto, para cada molécula de ácido graxo esteárico que é dividida para formar 9 moléculas de acetil-CoA, 32 átomos de hidrogênio adicionais são removidos. Além disso, para cada uma das 9 moléculas de acetil-CoA que são posteriormente degradadas pelo ciclo do ácido cítrico, mais 8 átomos de hidrogênio são removidos, formando outros 72 átomos de hidrogênio. Assim, um total de 104 átomos de hidrogênio são eventualmente liberados pela degradação de cada molécula de ácido esteárico. Desse grupo, 34 são removidos por meio da degradação dos ácidos graxos por flavoproteínas e 70 são removidos pela nicotinamida dinucleotídio adenina (NAD+) como NADH e H+. Esses dois grupos de átomos de hidrogênio são oxidados nas mitocôndrias, conforme discutido, mas eles entram no sistema oxidativo em diferentes pontos. Portanto, 1 molécula de ATP é sintetizada para cada um dos hidrogênios liberados pelas 34 flavoproteínas, e 1,5 molécula de ATP é sintetizada para cada um dos hidrogênios liberados pelos 70 NADH e H+. Isso perfaz 34 mais 105, ou um total de 139 moléculas de ATP sintetizadas pela oxidação de hidrogênio derivado de cada molécula de ácido esteárico. Outras 9 moléculas de ATP são formadas no próprio ciclo do ácido cítrico (separado do ATP liberado pela oxidação de hidrogênio), 1 para cada uma das nove moléculas de acetil-CoA metabolizadas. Assim, um total de 148 moléculas de ATP são formadas durante a oxidação completa de 1 molécula de ácido esteárico. No entanto, 2 ligações de alta energia são consumidas na combinação inicial de CoA com a molécula de ácido esteárico, totalizando um ganho final de 146 moléculas de ATP. FORMAÇÃO DO ÁCIDO ACETOACÉTICO NO FÍGADO Grande parte da degradação inicial dos ácidos graxos ocorre no fígado. No entanto, o fígado utiliza apenas uma pequena proporção de ácidos graxos para seus próprios processos metabólicos. Em vez disso, quando as cadeias de ácidos graxos forem divididas em acetil-CoA, duas moléculas de acetil-CoA se condensam para formar uma molécula de ÁCIDO ACETOACÉTICO, que é então transportado no sangue para as outras células do corpo, onde é usado como fonte de energia. Parte do ácido acetoacético também é convertida em ácido beta hidroxibutírico e quantidades mínimas são convertidas em acetona. O ácido acetoacético, o ácido beta hidroxibutírico e a cetona se difundem livremente pelas células do fígado e são transportados pelo sangue para os tecidos periféricos, em que ele se difunde novamente pelas células, para que as reações reversas ocorram e moléculas de acetil- CoA são formadas. Essas moléculas entram no ciclo do ácido cítrico e são oxidadas para produção de energia. ✓ ANABOLISMO DE LIPÍDIOS: Os hepatócitos e os adipócitos são capazesde sintetizar lipídios a partir da glicose ou de aminoácidos por meio da LIPOGÊNESE, que é estimulada pela insulina. Essa reação ocorre quando indivíduos consemem mais calorias do que o necessário, assim os carboidratos, proteínas e lipídios são convertidos em triglicerídios. O glicerol e ácidos graxos resultantes dessas reações podem sofrer reações anabólicas, transformando-se em triglicerídios armazenados, ou podem passar por uma série de reações anabólicas para produzir outros lipídios, como lipoproteínas, fosfolipídios e colesterol. 2- Explicar como é feito o transporte dos lipídios, a estrutura e função das lipoproteínas: ✓ Os lipídios são macromoléculas apolares, ou seja, altamente hidrofóbicos e para serem transportados pelo sangue aquoso precisam inicialmente se tornarem mais hidrossolúveis. Isso acontece pela associação com proteínas produzidas no fígado e intestino (no intestino é pequena quantidade de HDL, durante absorção de ácido graxo no intestino), essa combinação recebe o nome de LIPOPROTEÍNAS---->TRANSPORTE DE LIPÍDICO NO SANGUE. ✓ As LIPOPROTEÍNAS são uma partícula esférica com uma camada externa de proteína, fosfolipídio e moléculas de colesterol circundando um cerne interno de triglicerídios e outros lipídios. ✓ As proteínas da camada externa são denominadas APOPROTEÍNAS (APO)/ APOLIPOPROTEÍNA e são designadas pelas letras A, B, C, D e E, acompanhadas de um número. Essas apoproteínas ajudam a solubilizar a lipoproteína nos líquidos corporais e cada uma desempenha uma função. ✓ Cada tipo de lipoproteína desempenha uma função, porém elas desempenham principalmente o papel de TRANSPORTADORAS. Elas podem entregar e coletar lipídios, entregando quando necessário e retirando quando houver excessos. As lipoproteínas são classificadas e nomeadas a partir da sua densidade, que é calculada a partir da razão entre lipídios (baixa densidade) e proteínas (elevada densidade). As quatro classes principais de lipoproteínas são: QUILOMÍCRONS, VLDL (densidade muito baixa), LDL (baixa densidade) e HDL (elevada densidade). ✓ Os QUILOMÍCRONS: São formados nas células epiteliais da mucosa do intestino delgado, transportam lipídios da dieta (ingeridos) até o tecido adiposo para seu armazenamento. É composto por: 1 a 2% de proteína, 85% de triglicerídios, 7% de fosfolipídios e 6 a 7% de colesterol, além de uma pequena quantidade de vitaminas lipossolúveis. Esses quilomícrons entram nos vasos linfáticos das vilosidades intestinais e são transportados pela linfa no sangue venoso e, em seguida, na circulação sistêmica, sua presença deixa o plasma com aspecto leitoso. À medida que eles circulam pelos capilares do tecido adiposo, uma de suas APO, a APO C-2, ativa a lipoproteína lipase endotelial, uma enzima que remove ácidos graxos dos triglicerídios dos quilomícrons (essa enzima lipase lipoproteica é transportada para a superfície das células endoteliais capilares, onde hidrolisa os triglicerídios dos quilomícrons à medida que entram em contato com a parede endotelial, liberando ácidos graxos e glicerol). Em seguidas os ácidos graxos livres são capturados pelos adipócitos para síntese e armazenamento na forma de triglicerídios e pelas fibras musculares para produção de ATP. Os hepatócitos removem os remanescentes dos quilomícrons do sangue por endocitose mediada por receptor, um processo em que outra APO dos quilomícrons, a APO E, é a proteína de atracagem. ✓ As VLDL: São formadas nos hepatócitos, contêm principalmente lipídios endógenos (sintetizados no corpo). São compostos de 10% de proteínas, 50% de triglicerídios, 20% de fosfolipídios e 20% de colesterol. Elas transportam triglicerídios sintetizados nos hepatócitos até os adipócitos, para o armazenamento. As VLDL perdem triglicerídios conforme a sua APO C-2 ativa a lipoproteína lipase endotelial, e os ácidos graxos resultantes são captados pelos adipócitos para armazenamento ou pelas fibras musculares para produção de ATP. Conforme seus triglicerídios são depositados nas células adiposas, as VLDL são convertidas em LDL. ✓ LDL: Contêm 25% de proteínas, 5% de triglicerídios, 20% de fosfolipídios e 50% de colesterol. Carregam cerca de 75% do colesterol total no sangue e fornece as células de todo o corpo para o uso no reparo das membranas celulares e na síntese de hormônios esteroides e sais biliares. Elas contêm uma única APO, a APO B100, que são proteínas de atracagem que se ligam aos receptores de LDL na membrana plasmática das células do corpo, de modo que o LDL consiga entrar na célula por endocitose. No interior da célula é degradada a LDL e o colesterol é liberado para suprir as necessidades da célula. Quando a célula já tem um nível suficiente de colesterol, um sistema de retroalimentação negativa inibe a síntese de novos receptores de LDL pela célula. Quando presentes em quantidades excessivas, as LDL depositam colesterol dentro e ao redor das fibras musculares lisas das artérias, formando placas gordurosas, o que eleva o risco de doenças coronariana. Por isso, o colesterol das LDL, os chamados colesterol- LDL são conhecidos como “ruins”. Alguns indivíduos possuem um número insuficiente de receptores de LDL, as células corporais removem as LDL do sangue com menos eficiência, em consequência tem a elevação dos níveis plasmáticos de LDL e com isso a tendência de desenvolver placas gordurosas. O consumo de uma dieta rica em gordura irá aumentar a produção de VLDL, que eleva os níveis de LDL e aumenta a formação de placas gordurosas. ✓ HDL: Contêm de 40 a 45% de proteínas, 5 a 10% de triglicerídios, 30% de fosfolipídios e 20% de colesterol, remove o excesso de colesterol das células e do sangue, levando-os até o fígado para que sejam eliminados. O HDL evita o acúmulo de colesterol no sangue, um alto nível de HDL está relacionado ao baixo risco de desenvolvimento de doenças coronarianas, por isso o colesterol-HDL é conhecido como “bom”. ✓ IDL: Lipoproteínas de densidade intermediária, que são VLDL que teve uma parte de triglicerídios removida, consequentemente as concentrações de colesterol e fosfolipídios foram aumentadas. ✓ Existem duas fontes de colesterol no corpo: pela dieta ou sintetizados nos hepatócitos. Em primeiro lugar, uma elevada ingestão de gordura dietética estimula a reabsorção de bile contendo colesterol de volta para o sangue, de modo que reduza a perda de gordura pelas fezes. Em segundo lugar, quando gorduras saturadas são degradadas no corpo, os hepatócitos utilizam alguns desses produtos de degradação para formar o colesterol. ✓ Os lipídios podem ser oxidados para formação de ATP, quando não são necessários imediatamente eles são armazenados no tecido adiposo e no fígado. Alguns lipídios são utilizados como moléculas estruturais ou para sintetizar outras substâncias essenciais. Possuem função: estrutural (fosfolipídios), de transporte (lipoproteínas), de coagulação (tromboplastina) e aceleração dos impulsos nervosos (bainha de mielina). ✓ ÁCIDOS GRAXOS LIVRES COMBINADOS COM ALBUMINA: Quando a gordura armazenada precisa ser utilizada como energia ela precisa ser transportada, isso ocorre principalmente na forma de ácidos graxos livres, que são obtidos pela hidrólise de triglicerídios, em que se obtém ácido graxo e glicerol. Os ácidos graxos livres recebem esse nome pois os ácidos graxos ao saírem dos adipócitos ligam sua parte iônica as ALBUMINAS das proteínas plasmáticas. ✓ O FÍGADO: As principais funções do fígado no metabolismo lipídico são: (1) degradar os ácidos graxos em pequenos compostos, que podem ser usados como fonte de energia; (2) sintetizar triglicerídios, principalmente a partir de carboidratos, mas, em menor grau, também de proteínas; e (3) sintetizar outros lipídios a partir dos ácidos graxos, especialmente colesterol e fosfolipídios. 3- Entender o processo metabólico da bilirrubina (Formação, processamento e expressão): FORMAÇÃO ✓ A BILIRRUBINA é produzida a partirda degradação da HEMOGLOBINA, proteína que constitui as HEMÁCIAS, célula sanguínea transportadora de oxigênio. ✓ Na degradação da HEMÁCIA, surge dois complexos: o complexo Heme (é tóxico e formará a bilirrubina. O grupo Heme é formado pela união do ferro e a protoporfirina IX) e o complexo Globina (que é a parte proteica). 70-80% da bilirrubina vem dessa degradação, o restante provem de células eritroides prematuras e outras hemoproteínas como a mioglobina e o citocromo. ✓ As hemácias possuem um período de vida de mais ou menos 120 dias, quando estão velhas se dirigem para o BAÇO, local em que serão destruídas, pelo processo chamado HEMOCATARESE. ✓ No interior do baço encontra os MACRÓFAGOS E MONÓCITOS, células de defesa que FAGOCITARÃO essas hemácias. ✓ A formação da bilirrubina ocorre no baço e fígado. ✓ Primeira reação nos macrófagos e monócitos: O grupo HEME vai ser clivado pela ação da ENZIMA HEME OXIGENASE e produz a BILIVERDIDA, o monóxido de carbono e o ferro. ✓ Segunda reação: A BILIVERDIDA sofre a ação da ENZIMA BILIVERDINA REDUTASE que irá converter a biliverdina em BILIRRUBINA NÃO CONJUGADA OU INDIRETA (ou seja, insolúvel na água). A bilirrubina precisa ser transferida para o fígado, mas por ser insolúvel ela precisa se ligar a uma proteína para que consiga passar pela corrente sanguínea, então ela se liga a PROTEÍNA ALBUMINA. ✓ No fígado a ALBUMINA libera a BILIRRUBINA nos HEPATÓCITOS. No RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO do hepatócito a bilirrubina sofre ação da enzima UDPGT, a qual promove a conjugação da BILIRRUBINA ao ÁCIDO GLICURÔNICO e promovendo a formação de MONOGLICURONÍDEOS ou DIGLICURONÍDEOS de BILIRRUBINA (QUE É A DIRETA ou CONJUGADA). ✓ Esse produto será transferido dos HEPATÓCITOS para os CANÍCULOS BILIARES, onde será drenada junto com a bile para o duodeno. ✓ No duodeno essa bilirrubina vai percorrer todo o intestino, durante esse percurso a BILIRRUBINA CONJUGADA por ação de enzimas bacterianas será hidrolisada e formará a BILIRRUBINA NÃO CONJUGADA, que ao chegar no íleo terminal e do cólon, ela sofrerá ação bacteriana e será reduzida e formará o UROBILINOGÊNIO (a oxidação do urobilinogênio forma a UROBILINA, ela que proporciona a cor característica das fezes), que 80 a 90% são excretados pelas fezes. EXPRESSÃO Não é a degradação da hemácia em si que surge os dois complexos, é na degradação da hemoglobina ✓ Quando o fígado não consegue metabolizar essa bilirrubina, ou seja, consegue transformar a bilirrubina não conjugada em conjugada. ✓ Então, a bilirrubina volta para corrente sanguínea por meio das veias hepáticas e pela veia cava inferior como bilirrubina insolúvel. Dessa forma, a bilirrubina em excesso ela causa uma cor amarelada na pele, o que leva ao quadro de icterícia. Esse excesso ocorre pela incapacidade do fígado de metabolizar e excretar. ✓ Em adultos essa icterícia é indicativa de disfunção hepática, visto que o fígado não consegue converter toda essa bilirrubina não conjugada e acaba retornando para a corrente sanguínea.