Anemia aplásica e anemia megaloblástica

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OBJETIVOS 
1) Descrever a anemia aplásica quanto à: 
 Etiologia, com ênfase nos medicamentos que podem levar à mesma; 
 Quadro clínico, relacionando os sinais e sintomas com a pancitopenia e especificando a função de cada série 
 sanguínea 
 Epidemiologia (morbidade e mortalidade) 
 Fisiopatologia (mecanismos reversíveis e irreversíveis dos medicamentos) 
 Terapêutica, incluindo as situações de emergência. 
2) Descrever a fisiopatologia, etiologia, manifestações clínicas e tratamento da anemia megaloblástica. 
3) Identificar os parâmetros analisados no hemograma e os respectivos valores de referência. 
1) REFERÊNCIA: Cecil - Anemia aplástica e condições de insuficiência da medula óssea relacionadas 
Definição – A anemia aplástica é uma síndrome com risco de vida caracterizada por falha da medula óssea em produzir 
células sanguíneas periféricas e suas precursoras. Diversas doenças e fatores ambientais podem causar essa síndrome, 
mas sua principal característica é a medula óssea hipocelular e hipoplasia das linhas eritroide, mieloide e 
megacariocítica. 
 
 EPIDEMIOLOGIA – morbidade e mortalidade 
Na Europa e América do Norte, a incidência anual é de 2 por 1 milhão de pessoas, e na Ásia, 4 a 7 por 1 milhão. Nenhum 
grupo etário está excluído, e embora a síndrome ocorra mais frequentemente em adultos jovens, a distribuição etária de 
pacientes recém-diagnosticados é bimodal, com picos em 15 a 25 anos e entre 60 a 65 anos de idade. 
 ETIOLOGIA E PATOGÊNESE – ênfase nos medicamentos que podem causar 
 
Anemia Aplástica Autoimune 
 Anemia Aplástica Adquirida 
Em pacientes com a forma mais comum de anemia aplástica adquirida, linfócitos autólogos suprimem a atividade de 
replicação e induzem à morte as células-tronco e células progenitoras hematopoéticas. Evidências que apoiam esse 
modelo são encontradas em estudos que demonstraram que: (1) a remoção de linfócitos T de culturas de células da 
medula óssea aumenta a hematopoese in vitro; (2) pacientes com anemia aplástica podem ser tratados efetivamente 
apenas com terapia imunossupressora ; (3) células T oligoclonais da medula e do sangue de pacientes com anemia 
aplástica contêm altos níveis intracelulares de citocinas mielossupressoras: interferon-γ (IFN-γ) e fator de necrose 
tumoral-α (TNF-α); (4) as populações de células T IFN-γ/TNF-α-positivo são sumprimidas em pacientes que respondem 
à terapia imunossupressora, mas não são suprimidas em pacientes que não respondem; e (5) a síndrome pode ser 
provocada em modelos com camundongos pela infusão de linfócitos alorreativos, induzindo a insuficiência medular. 
 Induzida por medicamento 
Apesar de uma ampla variedade de fármacos ter sido associada à anemia aplástica, a associação é fraca. Muito da 
evidência é circunstancial e, com a exceção de fármacos que são reconhecidos por serem diretamente tóxicos à medula 
(p. ex., agentes quimioterápicos), os casos não estão relacionados com a dose total do agente suspeito. Essas “reações 
idiossincráticas” são provavelmente autoimunes. Alguns agentes, cloranfenicol sendo o paradigma clássico, são capazes 
de induzir mielossupressão em todos os pacientes tratados, neste casos sendo relacionado com a dose administrada (que 
regride após a descontinuação do medicamento) e em raros casos, respostas aplásticas idiossincrásicas (que não 
desaparecem após a descontinuação do agente). 
Medicamentos e toxinas associados à anemia aplástica 
DOSE-DEPENDENTES INDEPENDENTES DE DOSAGEM 
Agentes antineoplásicos 
Antimetabólitos: fluorouracil, mercaptopurina, 6-
tioguanina, metotrexato, arabinosil-citosina, gencitabina, 
fludarabina, cladribina, pentostatina, hidroxiureia. 
Agentes alquilantes: bussulfan, ciclofosfamida, 
clorambucil, mostarda nitrogenada, melfalano, 
cisplatina, carboplatina, ifosfamida, nitrosureias (BCNU 
e CCNU), mitomicina C. 
Antibióticos citotóxicos: daunorrubicina, doxorrubicina, 
mitoxantrona. 
Alcaloides de plantas: vimblastina, paclitaxel. 
Inibidores da topoisomerase: etoposide. 
Agentes antimicrobianos: cloranfenicol, dapsona, 
fluorocitosina. 
Agentes antiinflamatórios e antirreumáticos: colchicina, 
inseticidades, clordano, clorofenotano (DDT), lindano, 
parathion. 
Idiossincrásicas, provavelmente imunomediada 
Agentes antimicrobianos: cloranfenicol, dapsona, sulfonamidas, 
tetraciclina, meticilina, anfotericina, quinacrina, cloroquina, 
pirimetamina. 
Anticonvulsivantes: hidantoínas, fenacemidas, primidona, 
etossuximida, carbamazepina. 
Agentes antiinflamatórios: fenilbutazona, indometacina, 
ibuprofeno, oxifenilbutazona, Sulindaco, naproxeno. 
Medicamentos antiarrítmicos: quinidina, procainamida, tocainida. 
Metais: ouro, mercúrio, arsênico, bismuto. 
Anti-histamínicos: cimetidina, ranitidina, Clorfeniramina, 
pirilamina, tripelenamina. 
Diuréticos: acetazolamida, furosemida, clorotiazida, 
metazolamida. 
Agentes hipoglicemiantes: Clorpropamida, tolbutamida. 
Fármacos antitireoidianos: propiltiouracil, perclorato de potássio, 
metiltiouracila, metimazol, carbimazol. 
Agentes antihipertensivos: metildopa, captopril, enalapril. 
Outros químicos: benzeno, produtos químicos contendo 
benzeno – querosene, clorofenóis, tetracloreto de 
carbono 
Sedativos: Clordiazepóxido, Clorpromazina, meprobamato, 
proclorperazina. 
Infecções 
 Hepatite 
Cerca de 2% a 5% dos pacientes com anemia aplástica grave tiveram hepatite viral (Caps. 150 e 151). Alguns casos 
foram associados a hepatite A ou B, mas a maioria dos pacientes com a síndrome hepatite-aplasia apresenta hepatite de 
tipo indeterminado (hepatite não -A, -B, -C, -E, ou -G). A maioria dos pacientes com esta síndrome tem menos de 20 
anos de idade. O curso natural é rápido, com uma mortalidade de mais de 90% em 1 ano. O sistema imunológico está 
provavelmente envolvido na fisiopatologia desta síndrome uma vez que a terapia imunossupressora tem sido relatada 
como indutora de remissões significativas. 
 Vírus Epstein-Barr 
Em raros pacientes com anemia aplástica, evidências de infecção ativa pelo vírus Epstein-Barr (EBV) foram descobertas. 
Como o vírus não infecta as células progenitoras ou células-tronco, é mais provável que o vírus induza uma resposta 
imune aberrante que gere a supressão da hematopoese, mediada por imunoglobulinas ou linfócitos T. Como apenas uma 
minoria dos pacientes descreve um histórico de mononucleose infecciosa típica, é provável que o estado aplástico possa 
ter surgido antes da reativação do EBV. 
Falência de Linhagens Hematopoéticas Isoladas Mediada por Autoimunidade 
 Agranulocitose 
A agranulocitose é caracterizada por neutropenia grave e supressão da granulopoiese. Este distúrbio pode ser uma reação 
idiossincrásica a certos fármacos e, provavelmente, envolve causas imunológicas levando a supressão de células 
progenitoras granulopoéticas. A doença quase sempre regride quando o fármaco agressor é descontinuado. A 
agranulocitose também ocorre em pacientes com doenças autoimunes estabelecidas, incluindo lúpus eritematoso 
sistêmico, síndrome de Sjögren e artrite reumatoide. Em alguns casos, o distúrbio é causado por anticorpos 
mielossupressores e, em outros, por linfócitos T, que suprimem a granulopoiese. A terapia imunossupressora é 
geralmente eficaz em tais pacientes e deve ser usada em pacientes cuja agranulocitose for grave e associada a infecções 
recorrentes. 
 Aplasia Pura de Glóbulos Vermelhos 
Anemia normocítica normocrômica grave, com uma acentuada redução no número de reticulócitos está algumas vezes 
associada à hipoplasia eritroide seletiva de medula sem perda de megacariócitos e células precursoras mieloides. Nos 
pacientes imunocomprometidos e com doenças hemolíticas crônicas, este distúrbio, conhecido como aplasia pura dos 
glóbulos vermelhos, pode ser causado por infecção pelo parvovírus B19, um agente que infecta células precursoras 
eritroides, e provavelmente gera uma resposta imune supressora. Esta doença tambémpode ser mediada por linfócitos 
T ou células natural killer, que suprimem células da linhagem eritroide e, em mais casos menos comuns, pela supressão 
da eritropoiese dependente de anticorpos. A aplasia pura de glóbulos vermelhos também pode desenvolver-se como 
uma complicação de timoma e, nessas circunstâncias, também é causada pela expansão de células T oligoclonais que 
suprimem especificamente as células progenitoras eritroides. Esse distúrbio também pode ser associado à exposição a 
medicamentos (p. ex., isoniazida, clorpropamida, e fenitoína), neoplasias linfoides (leucemia linfocítica crônica) e 
mielodisplasia. Raramente, adultos com anemia de Blackfan-Diamond apresentam supressão da produção de eritrócitos, 
mas o grau da supressão do componente eritroide nestes casos não se assemelha à gravidade da supressão profunda vista 
em casos adquiridos de aplasia pura de glóbulos vermelhos imunomediada. 
Toxicidade Direta à Célula-Tronco 
 Radiação 
A gravidade de mielossupressão induzida pela radiação e o grau em que a medula óssea pode se recuperar daquela lesão 
dependem da dose de radiação, do tempo de exposição e da fração de tecidos hematopoéticos exposta. Baixas doses de 
irradiação corporal total causam uma supressão transitória da medula. Altas doses de irradiação corporal total (700 a 
1.000 cGy) induzem lesão grave no contingente de células-tronco, levando a falência medular persistente e, às vezes, 
fatal. Quando sítios limitados de medula óssea são irradiados com doses muito altas (4.000 cGy ou mais), as células 
estromais da medula óssea, que são relativamente radiorresistentes, são erradicadas; e posteriormente, aquele espaço 
medular não será mais capaz de manter a atividade hematopoética. 
 Químicos 
O benzeno suprime a medula óssea de maneira dose-dependente, e a exposição crônica a ele tem sido associada a anemia 
aplástica e leucemogênese mieloide. O benzeno e muitos de seus catabólitos são diretamente tóxicos para as células 
progenitoras, danificam o DNA, suprimem a função de suporte do microambiente da medula óssea e acentuam a 
responsividade de células progenitoras hematopoéticas para sinais apoptóticos intramedulares que surgem durante a 
resposta inflamatória. O querosene, tetracloreto de carbono, e o clorofenol contêm benzeno, assim como muitos outros 
produtos similares usados em removedores de tinta e desengordurantes. 
 Medicamentos 
Muitos agentes em uso para o tratamento de doenças malignas são previsivelmente mielossupressores e podem induzir 
a anemia aplástica, porque eles são diretamente tóxicos às células progenitoras e células-tronco na medula óssea. Essas 
respostas mielossupressoras são completamente previsíveis e dependentes da dose. Em termos práticos, a menos que o 
paciente receba uma superdose de medicamento ou tenha um distúrbio genético não diagnosticado que predisponha o 
paciente a responder ao agente de forma exagerada [p. ex., anemia de Fanconi (FA)], a maioria dos pacientes tratados 
para doenças neoplásicas desenvolve aplasia reversível ou hipoplasia da medula óssea e recuperam a função da medula 
óssea em questão de dias. 
Outros Estados Aplásticos 
 Gravidez 
A anemia aplástica pode ser diagnosticada na gravidez. Além disso, alguns pacientes com anemia aplástica 
engravidaram após o diagnóstico. O prognóstico, em ambos os casos, é ruim, e a maior causa de desfechos fatais se 
deve a complicações hemorrágicas. Algumas mulheres, afortunadas o suficiente para recuperar a função da medula 
óssea após o parto, desenvolvem anemia aplástica em uma gravidez subsequente. A patogênese e a relação causal entre 
gravidez e anemia aplástica permanecem desconhecidas, mas podem refletir ativação imunológica durante a gravidez. 
 Hemoglobinúria Paroxística Noturna 
A hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) é uma doença adquirida que resulta da expansão de um clone de células-
tronco hematopoéticas cuja progênie é incapaz de ancorar proteínas essenciais a suas membranas. O defeito é causado 
por uma mutação somática inativadora de PIGA, um gene ligado ao X que codifica uma proteína essencial para a síntese 
da âncora de glicosil fosfatidilinositol (GPI) na membrana celular. Algumas das proteínas ancoradas ao GPI (p. ex., 
CD55 e CD59) são importantes nos eritrócitos normais para protegê-los do complemento ativado. Sua perda resulta em 
hemólise intravascular crônica. Duas características menos claramente definidas de HPN são: o tromboembolismo, do 
qual há um risco relativo muito elevado na população de pacientes com HPN, e anemia aplástica. O surgimento de 
“clones HPN” não é incomum em pacientes com anemia aplástica adquirida, e evidências experimentais sustentam a 
ideia de que a evolução das células-tronco deficientes de PIGA é uma resposta adaptativa ao ataque imune. Como as 
células deficientes em PIGA evitam o ataque de células T citotóxicas não está tão claro, mas é provável que seja esta a 
razão da expansão do pool destas células. Na realidade, no contexto de um ataque imunológico, as células-tronco 
deficientes em PIGA são mais adaptadas que as células-tronco normais, mas os glóbulos vermelhos, sensíveis ao 
complemento, a que elas dão origem têm uma expectativa de vida mais curta. 
 Síndromes Hereditárias de Falência Medular 
Algumas síndromes hereditárias de insuficiência da medula óssea podem se manifestar na adolescência ou na vida 
adulta. Elas incluem: disceratose congênita, anemia de Fanconi (AF) e anemia de Diamond-Blackfan. A patogênese 
molecular da insuficiência medular vista nestas doenças não está clara. Embora a base genética desses distúrbios tenha 
sido bem definida na década passada, as funções das proteínas codificadas por esses genes são distintas para cada 
doença. Por exemplo, na disceratose, as mutações ocorrem em genes que codificam proteínas e RNAs envolvidos na 
manutenção dos telômeros. Na FA, as mutações envolvem proteínas envolvidas na resposta a danos no DNA, e na 
anemia de Blackfan-Diamond, mutações inativadoras envolvem proteínas ribossômicas envolvidas na biogênese do 
ribossomo. Ainda não está claro se a perda dessas funções está diretamente associada à patogênese da insuficiência 
medular. Na verdade, estudos em células hematopoéticas revelaram que algumas funções secundárias destas proteínas 
podem estar envolvidas neste processo. Algumas das proteínas AF, por exemplo, não funcionam apenas para proteger 
o genoma, mas também participam diretamente nas vias de sinalização de sobrevida das células hematopoéticas. 
Curiosamente, algumas das vias interrompidas nas células mutadas resultam na hiperativação precisamente das mesmas 
vias de sinalização de citocinas envolvidas na patogênese de anemia aplástica autoimune adquirida. 
Características clínicas específicas das síndromes hereditárias de insuficiência medular que podem ser 
diagnosticadas na idade adulta 
 
 
 Fatores Genéticos 
A base genética das síndromes de falência medular hereditárias está sendo rapidamente elucidada. Algumas destas 
síndromes (p. ex., síndrome de Shwachman-Diamond, trombocitopenia amegacariocítica e neutropenia congênita grave) 
são quase sempre diagnosticadas nos primeiros anos de vida. No entanto, algumas podem ser diagnosticadas pela 
primeira vez na idade adulta (p. ex., disceratose congênita, AF e anemia de Diamond-Blackfan). É extremamente 
importante considerar esses três distúrbios no início da avaliação de adultos com anemia aplástica, porque o tratamento 
de tais pacientes com esquemas de transplante de células-tronco convencional é associado a altas taxas de mortalidade 
(especialmente na disceratose congênita e AF). Além disso, a terapia imunossupressora não desempenha nenhum papel 
nessas doenças. As manifestações clínicas e laboratoriais dessas três doenças e os achados que devem induzir ao teste 
genético em tais pacientes são revistos na Tabela 168-3. É importante lembrar que adultos com estes diagnósticos não 
apresentamsinais de aplasia desde o nascimento. Em vez disso, a aplasia se desenvolve com o passar do tempo, e os 
sintomas se iniciam na idade adulta. Estudos prospectivos em crianças e adultos que apresentaram insuficiência de 
medula óssea mostram que quase 10% têm AF não suspeitada previamente. A consideração de uma forma hereditária 
de anemia aplástica ao diagnóstico não deve se limitar às crianças. 
 FISIOPATOLOGIA – mecanismos reversíveis e irreversíveis dos medicamentos 
 Patologia 
A pancitopenia em sangue periférico está universalmente presente em pacientes com anemia aplástica, mas a biópsia de 
medula óssea é necessária para estabelecer o diagnóstico. O diagnóstico será evidente se a amostra da biópsia for de 
tamanho suficiente e tenha sido obtida de um sítio anatômico que nunca tenha sido exposto a extenso trauma ou radiação. 
Como mostra a Figura 168-1B, algumas populações de células linfoides residuais podem ser encontradas em amostras 
de medula. Embora essas células linfoides possam ser de importância fisiopatológica, é a ausência de células 
hematopoéticas não linfoides o fator mais importante para o estabelecimento do diagnóstico dessa síndrome. Entretanto, 
se a medula hematopoética estiver suprimida (ou “substituída”) pela infiltração de células neoplásicas ou fibroblastos, 
o diagnóstico de anemia aplástica não pode ser feito. Portanto, o diagnóstico exige não apenas uma escassez de células 
hematopoéticas na medula óssea, mas também uma medula óssea vazia. 
Algumas síndromes de insuficiência da medula óssea afetam somente uma linhagem. Nesses casos, apenas os 
precursores de medula óssea daquela linhagem estão faltando. Em pacientes com agranulocitose, por exemplo, existem 
raros neutrófilos e precursores neutrófilos presentes, e a relação de células eritroides para células mieloides é muito alta. 
Da mesma forma, em pacientes com o distúrbio conhecido como aplasia pura de células vermelhas, poucas células 
eritroides são detectáveis na medula óssea, mas outras linhagens são bem representadas e funcionais. Essas duas 
desordens são exemplos de síndromes de insuficiência da medula óssea, mas não são exemplos de anemia aplástica, que 
envolve a supressão global de todas as linhagens hematopoéticas. 
 Fisiopatologia 
Em uma minoria dos pacientes (10%), a aplasia medular pode ser atribuída a síndromes hereditárias de falência medular, 
mas a maioria dos casos é adquirida e causada por outros fatores não relacionados com mutações genéticas herdadas. 
Em todos os casos, é evidente que os fatores causais, genéticos ou ambientais, agridem as células-tronco hematopoéticas 
pluripotentes. Diferentemente, nos distúrbios restritos a uma só linhagem celular, os agentes e fatores causadores 
suprimem o crescimento e o desenvolvimento de células progenitoras unipotentes, já comissionadas para aquela 
linhagem em específico. Radiação, doenças virais, fármacos citotóxicos e produtos químicos são causas conhecidas de 
anemia aplástica, mas a forma mais comum de anemia aplástica adquirida é mediada imunologicamente. Evidências 
recentes sugerem que alguns estados de insuficiência medular normalmente atribuídos à infecção viral ou a reações 
medicamentosas idiossincrásicas, podem também resultar de supressão imunológica da hematopoese. 
 QUADRO CLÍNICO – sinais e sintomas e pancitopenia – função de cada série sanguínea 
O curso natural da anemia aplástica é influenciado por sua gravidade. Pacientes com medula óssea hipoplásica têm 
anemia aplástica grave se atenderem a dois dos seguintes critérios laboratoriais: (1) contagem absoluta de neutrófilos 
inferior a 0,5 × 10 9 /L, (2) contagem de plaquetas menor que 20 × 10 9 /L, ou (3) reticulócitos abaixo de 20 × 10 9 /L. 
Pacientes que não têm anemia aplástica grave muitas vezes progridem para aplasia grave, mas o ritmo é lento (cerca de 
40% terão progressão em cinco anos). A anemia aplástica grave é uma condição ameaçadora à vida, que, se não tratada, 
é associada a uma taxa de mortalidade de 80% em 24 meses após o diagnóstico. O tratamento de qualquer grupo de 
pacientes com anemia aplástica grave irá prolongar o tempo de vida, e muitos pacientes, particularmente aqueles que 
receberam transplantes de células-tronco, serão curados. 
REFERÊNCIA: Medcurso 
O quadro clínico da anemia aplásica é semelhante ao de uma leucemia aguda, caracterizado pela tríade: (1) astenia; (2) 
hemorragia; (3) febre. Os sintomas de anemia dependem, além de sua gravidade, do seu tempo de instalação. A 
indisposição física, a fatigabilidade e o cansaço aos esforços predominam. O sangramento espontâneo ou causado por 
pequeno trauma é consequência da plaquetopenia, sendo esperado quando a contagem de plaquetas se reduz abaixo de 
10.000/mm3. O tipo de sangramento reflete um distúrbio da hemostasia primária: sangramento gengival, epistaxe, 
menorragia, petéquias e equimoses. Eventualmente, pode ocorrer hemorragia digestiva e, mais raramente, um AVE 
hemorrágico. 
A febre é secundária à neutropenia, que se associa às infecções bacterianas ou fúngicas. O paciente neutropênico é 
propenso a infecções por bactérias Gram-negativas, como Pseudomonas; bactérias Gram-positivas, como o S. aureus, e 
fungos dos gêneros Candida e Aspergillus. Lesões do tipo faringoamigdalite (angina de Plaut-Vincent), abscesso 
perirretal e celulite não são incomuns. Contudo, como as principais células necessárias para desenvolver uma reação 
inflamatória estão depletadas, é comum a febre por bacteremia sem o encontro de um foco infeccioso. 
O exame físico pode revelar palidez cutâneo-mucosa, petéquias na pele ou conjuntivas, equimoses, sangramento 
gengival ou algum sinal de infecção. 
A presença de hepatoesplenomegalia não é esperada, devendo sugerir outro diagnóstico (ex.: leucemia aguda). 
REFERÊNCIA: Tratado de hematologia – Função das células sanguíneas 
 Glóbulos vermelhos 
Embora em humanos as hemácias sejam células anucleadas, constituídas apenas por membrana plasmática e citoplasma, 
elas são bastante complexas. Originam-se na medula óssea pela proliferação e maturação dos eritroblastos, fenômeno 
chamado eritropoese. A eritropoese leva à produção de hemácias de modo a manter constante a massa eritrocitária do 
organismo, indicando que o processo é finamente regulado, sendo a eritropoetina o principal e mais bem conhecido fator 
de crescimento envolvido. 
As hemácias presentes no sangue periférico tomam a sua forma final anucleada após o eritroblasto ortocromático na 
medula óssea sofrer o fenômeno de enucleação. A hemácia originada deste fenômeno ainda contém grande quantidade 
de RNA em seu citoplasma, preservando a capacidade de síntese proteica e é chamada de reticulócito, que sai da medula 
óssea e é liberado para a corrente sanguínea. Geralmente, é uma célula maior que a hemácia madura e o seu volume é 
de cerca de 20% maior que o da hemácia. 
As funções primordiais dos glóbulos vermelhos são as de transportar oxigênio dos pulmões aos tecidos, mantendo a 
perfusão tissular adequada, e transportar CO2 dos tecidos aos pulmões. A hemoglobina, que constitui 95% das proteínas 
das hemácias, é a responsável por essas funções. 
 
 Glóbulos brancos 
Os glóbulos brancos formam o grupo mais heterogêneo de células do sangue, tanto do ponto de vista morfológico quanto 
fisiológico. Embora os leucócitos desempenhem papel de defesa do organismo, cada subtipo leucocitário detém funções 
bastante específicas e distintas entre si, que, em conjunto, estruturam o sistema imunológico. Os leucócitos são 
agrupados em duas categorias diferentes: os leucócitos mononucleares e os polimorfonucleares. Os primeiros incluem 
os linfócitos, plasmócitos e os monócitos, cuja característica peculiar é a de possuir um núcleo único e uniforme. Os 
últimos, também chamados de granulócitos, pela presença de granulação citoplasmática, incluem os neutrófilos, 
eosinófilos e basófilos e possuem um núcleo multiforme e segmentado.Plaquetas 
Embora pequenas, as plaquetas são as células do sangue, responsáveis por elaborados processos bioquímicos envolvidos 
na hemostasia, trombose e coagulação do sangue. São formadas na medula óssea a partir da fragmentação do citoplasma 
do seu precursor, o megacariócito, uma célula gigante e multilobulada presente na medula. 
 DIAGNÓSTICO – REFERÊNCIA: Cecil 
 História Clínica 
Os sintomas desta síndrome, a despeito das causas, quase sempre refletem baixas contagens sanguíneas. Os sintomas de 
apresentação mais comuns são aqueles associados à trombocitopenia e à anemia. Baixa contagem de plaquetas estão 
associadas a sangramento, muitas vezes com pouco ou nenhum trauma, epistaxe e sangramento gengival, hematomas e 
menorragia. A anemia é responsável por sintomas quase sempre presentes, de fadiga e dispneia aos pequenos esforços. 
Alguns pacientes com anemia aplástica podem apresentar infecções bacterianas ou fúngicas (devido à neutropenia 
grave), mas estes casos são menos comuns. 
Histórico familiar incluindo qualquer um dos aspectos listados na Tabela 168-3 deve levantar a suspeita de uma 
síndrome de falência medular hereditária. 
 Exame Físico 
Palidez e taquicardia em repouso são sinais comuns de anemia, mas podem estar ausentes ou não serem notados em 
pacientes mais jovens ou em pacientes cuja aplasia é de início recente. Frequentemente, as manifestações hemorrágicas 
clássicas da trombocitopenia são encontradas: petéquias (cutâneas ou palatinas), equimoses e epistaxe. A forma mais 
comum de anemia aplástica, a autoimune, raramente é associada a hepatoesplenomegalia ou linfadenopatia e, quando 
tais achados estão presentes, diagnósticos alternativos devem ser considerados e meticulosamente descartados. Da 
mesma forma, baixa estatura, endocrinopatias, osteopenia, achados de anomalias do desenvolvimento da pele, unhas, 
mãos ou braços, ou má formações do coração, fígado ou geniturinárias, devem levantar preocupações sobre uma doença 
de insuficiência medular hereditária. 
 Achados Laboratoriais Iniciais 
A pancitopenia (anemia, leucopenia e trombocitopenia) é um achado de apresentação universal. A morfologia de 
neutrófilos, plaquetas e eritrócitos no esfregaço de sangue periférico geralmente é normal, a não ser na presença de 
ferropenia decorrente de sangramentos. Diagnóstico Avaliação Diagnóstica Avaliação de pacientes pancitopênicos 
exige primeiro o exame do esfregaço de sangue periférico. Se houver sinais clínicos ou morfológicos de deficiência de 
vitamina B12 ou ácido fólico (p. ex., neutrófilos hipersegmentados e macrócitos ovais), estes distúrbios devem ser 
excluídos, já que o aspirado e a biópsia de medula óssea não são necessários nestas condições. Na anemia aplástica 
grave, o esfregaço de sangue periférico não mostra glóbulos vermelhos nucleados ou outros sinais de que a medula 
possa ter sido infiltrada com células anormais. Todos os pacientes nos quais a deficiência de vitamina B12 e folato foi 
descartada necessitam de um aspirado e de biópsia da medula óssea. A obtenção de ambos os tipos de amostras é 
importante. A biópsia avalia melhor a celularidade medular óssea global e fornece evidências mais sensíveis de alguns 
processos infiltrativos. O aspirado (mielograma) analisado microscopicamente pode revelar a presença de células 
anormais, e também fornece amostra para análise citogenética (que pode fornecer evidências no diagnóstico de 
mielodisplasia hipoplásica e leucemias agudas). Nos estágios iniciais da aplasia, a biópsia pode raramente ter, de alguma 
forma, celularidade presente. Uma repetição da biópsia em 1 a 2 semanas pode ser necessária para estabelecer o 
diagnóstico com clareza. Conforme resumido na Figura 168-2, uma vez que o diagnóstico de anemia aplástica foi feito, 
uma série de testes adicionais devem ser obtidos. Em luz da natureza dessa doença potencialmente fatal, os testes devem 
ser obtidos simultaneamente, e servem para três propósitos diferentes. 
 
 TERAPÊUTICA - incluindo as situações de emergência. 
 Excluindo as Variantes da Anemia Aplástica que São Tratadas Diferentemente 
A melhor opção terapêutica para muitas das causas de aplasia é o transplante de células-tronco de um irmão doador 
compatível, mas existem alguns estados aplásticos que são tratados de modo diferente. Por exemplo, uma criança com 
uma síndrome de insuficiência medular hereditária pode ter um irmão HLA- (antígeno leucocitário humano) idêntico, 
que também tenha o mesmo defeito genético. Se tal diagnóstico tiver sido negligenciado, o receptor provavelmente 
morrerá de complicações do regime de condicionamento (p. ex., os pacientes com AF são altamente intolerantes à 
radiação e aos agentes quimioterápicos usados nos de regimes de condicionamento convencional e pacientes com 
disceratose sofrem excessiva morbidade e mortalidade pós-transplante), ou possivelmente devido a células-tronco 
transplantadas (do doador irmão afetado não diagnosticado) serem igualmente inadequadas. Pacientes com disceratose 
congênita e crianças com a síndrome de Schwachman-Diamond também são intolerantes aos esquemas de transplantes 
convencionais e frequentemente sofrem grave toxicidade pulmonar e hepática. Embora os pacientes com anemia de 
Blackfan-Diamond sejam mais tolerantes aos esquemas de condicionamento-padrão, eles são mais suscetíveis a 
responder à terapia com glucocorticoide, e se forem transplantados com células-tronco de um irmão afetado não 
diagnosticado, também não obterão boa resposta ao tratamento. Por fim, pacientes com HPN devem ser identificados 
usando a quantificação de eritrócitos deficientes em CD55- e CD59 por citometria de fluxo, já que mais da metade dos 
pacientes com anemia aplástica grave pode ter clones de HPN; nestes casos, quando tratados com terapia 
imunossupressora, o clone HPN frequentemente se expande causando significativos sinais clínicos de HPN (hemólise e 
trombose). 
 Testes Úteis no Tratamento de Suporte 
Em algum momento durante o curso da doença, transfusões de hemácias e plaquetas serão necessárias. Produtos 
sanguíneos irradiados e filtrados são usados para prevenir a doença do enxerto-versus-hospedeiro associada à transfusão 
(GVHD), para diminuir a aloimunização e reduzir a complicação de infecção por citomegalovírus (CMV). A tipagem 
ABO e HLA é necessária. As infecções podem ser de origem bacteriana, viral ou fúngica e devem ser rapidamente 
diagnosticadas e tratadas, não apenas porque os pacientes são muitas vezes neutropênicos, mas também porque, após o 
início da terapia definitiva, é provável que estejam recebendo terapia imunossupressora (através de fármacos 
imunossupressores ou por meio de transplante de células-tronco). Em pacientes gravemente infectados e neutropênicos, 
uma vez que as culturas e biópsias são obtidas, a terapia antibiótica empírica deve ser prescrita, mesmo antes dos 
resultados de cultura ficarem disponíveis. A infecção por CMV pós- transplante é melhor evitada em receptores 
soronegativos através da utilização de hemocomponentes CMV-negativos (Capítulo 180). Muitos centros 
rotineiramente administram produtos sanguíneos irradiados e filtrados (“CMV-seguros”) e, portanto, já não fazem 
triagem para a soronegatividade do CMV. 
 Avaliação do Paciente Candidato a Transplante de Células-Tronco 
O momento do tratamento depende da gravidade da anemia aplástica e da idade do paciente. Pacientes com hipoplasia 
medular leve e sem supressão de medula óssea importante podem ser acompanhados de perto para determinar qual o 
ritmo do aparecimento da aplasia. Em pacientes de até 40 anos de idade com anemia aplástica grave adquirida ou 
dependência de transfusão, providências devem ser tomadas para avaliá-los prontamente para a terapia de transplante 
de células-tronco HLA-idênticas, através da procura de doadores entre os irmãos e, em casos adequados, procurando 
doadores compatíveis não relacionados. 
REFERÊNCIA: MedcursoO prognóstico da anemia aplásica não tratada é bastante sombrio. Cerca de 25% evolui de forma agressiva e fulminante, 
com sobrevida média de quatro meses. Os demais casos evoluem progressivamente para o óbito, com uma sobrevida 
média em cinco anos de 30%. Apenas 10% apresenta uma evolução favorável, com recuperação completa ou parcial da 
função medular. Os principais determinantes do prognóstico são a idade e a contagem de células hematológicas. 
Considera-se aplasia grave quando pelo menos dois dos seguintes critérios são encontrados: (1) reticulocitopenia < 
20.000/mm3 ou < 1% na contagem corrigida; (2) plaquetas < 20.000/mm3; (3) neutrófilos < 500/mm3 . Considera-
se aplasia muito grave quando a neutropenia é inferior a 200/mm3. Felizmente, com a terapia atual, a sobrevida em 
cinco anos pode chegar a 90% em alguns casos, especificamente aqueles pacientes mais jovens (< 30 anos) e que são 
candidatos ao transplante de células-tronco hematopoiéticas. Esses pacientes podem atingir a cura! A suspensão do fator 
incriminado como causa da aplasia é obrigatória. Assim, suspensão de medicamentos, cessação imediata da exposição 
ao benzeno e interrupção da gravidez (por antecipação do parto ou abortamento) fazem parte da terapia na anemia 
aplásica! Podemos dividir o tratamento da anemia aplásica em duas partes: (1) terapia de suporte; e (2) terapia definitiva: 
 1- Terapia de Suporte 
Os pacientes se apresentam ao médico, como já descrito, com uma pancitopenia grave, com sintomas de anemia 
(fraqueza, cansaço), plaquetopenia (sangramento) e/ou neutropenia (infecção). A terapia de suporte, portanto, consiste 
fundamentalmente na transfusão de hemoderivados conforme a necessidade, bem como no tratamento da síndrome 
de neutropenia febril. Um estudo demonstrou que pacientes que recebem transfusão de concentrado de hemácias três 
dias antes do transplante de células-tronco hematopoiéticas têm sobrevida significativamente inferior aos que recebem 
transfusões após o transplante (80% versus 45%). A transfusão de hemácias ativa o sistema imunológico do receptor 
contra antígenos do grupo HLA. O uso do filtro de leucócitos reduziu a incidência desta complicação, pois são os 
leucócitos presentes na bolsa de hemácias as principais fontes para a aloimunização contra o HLA. 
Sendo assim, na suspeita de anemia aplásica (devido a uma possível necessidade de transplante de células-tronco 
hematopoiéticas) só devemos realizar a transfusão de hemácias quando for estritamente necessário, isto é, na presença 
de sintomas graves atribuídos à anemia! Medidas como a suspensão dos ciclos menstruais com anticoncepcionais nas 
mulheres em idade reprodutiva devem ser consideradas, visando uma menor necessidade de transfusões. 
 2- Terapia Definitiva Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas 
Diante do diagnóstico confirmado de anemia aplásica grave ou muito grave, devemos primeiramente nos perguntar: 
“este paciente é um potencial candidato ao transplante de células-tronco hematopoiéticas?”. 
Se o paciente for jovem (idade < 40 anos, especialmente < 30 anos) e tiver irmãos, a resposta é sim. O sangue do paciente 
e seus parentes de primeiro grau (pais, filhos, irmãos) devem ser colhidos para a tipagem sanguínea e HLA. Se houver 
um doador HLA compatível (a chance é de cerca de 30%), o tratamento de escolha é o transplante. A faixa etária ideal, 
isto é, com os melhores resultados, é < 30 anos. Nos pacientes entre 20-40 anos, primeiro se faz uma terapia 
“condicionante” com globulina antitimócito e ciclofosfamida, com o objetivo de “aplasiar por completo” a medula. Em 
seguida, com a M.O. Já despovoada, são “semeadas” as células-tronco (o transplante em si), que vão recolonizar “do 
zero” a medula. No pós-transplante, prescreve-se a associação ciclosporina + metotrexate para prevenir a doença do 
enxerto versus hospedeiro, uma das principais complicações do tratamento. As taxas de sobrevida a longo prazo 
ultrapassam 80% em condições ideais, especialmente nos pacientes com < 30 anos que não foram hemotransfundidos 
nos três dias prévios ao transplante! 
Acima de 40 anos, o transplante não está indicado, pois os riscos de complicações são muito grandes. As principais 
são: doença do enxerto versus hospedeiro, rejeição, má tolerância à terapia de ablação medular. 
Em pacientes sem doadores totalmente compatíveis, para os quais a terapia imunossupressora (que veremos em seguida) 
não surtiu efeito, vem sendo empregado o transplante de células-tronco hematopoiéticas de doador parcialmente 
compatível, com relativo sucesso. As taxas de resposta giram em torno de 30-50%... Isso está longe do sucesso obtido 
com doadores totalmente compatíveis, mas é bem superior à sobrevida dos pacientes em terapia de suporte isolada. 
 Terapia Imunossupressora 
Nos pacientes não candidatos ao alotransplante, o tratamento deve ser iniciado com o esquema: 
 
A ATG, na verdade, é um anticorpo que se liga à superfície dos linfócitos T 
humanos, levando à sua destruição, enquanto a ciclosporina é um potente 
imunossupressor de linfócitos T (muito utilizada em transplantes de órgãos 
sólidos). Para reduzir os efeitos adversos da ATG (hipersensibilidade, 
doença do soro, anafilaxia), alguns hematologistas associam 
metilprednisolona no início do tratamento. 
 
 
Com a terapia imunossupressora otimizada, cerca de 60-70% apresentam boa resposta. Desses pacientes, 1/3 normaliza 
as contagens hematológicas, e neste grupo a sobrevida em cinco anos chega aos 90%. Os 2/3 restantes respondem apenas 
parcialmente e mantêm citopenias, embora sem necessidade transfusional. Nesse último grupo, a sobrevida é menor, da 
ordem de 50%. Nos pacientes não responsivos (30-40%), pode-se tentar o resgate com transplante de células-tronco 
hematopoiéticas de doador parcialmente compatível, mas o prognóstico, em geral, é muito ruim. 
2. Anemia megaloblástica – REFERÊNCIA: Harrison 
 DEFINIÇÃO 
As anemias megaloblásticas são um grupo de distúrbios que se caracterizam pela presença de aspectos morfológicos 
distintos dos eritrócitos em desenvolvimento na medula óssea. A medula óssea costuma ser hipercelular, e a anemia tem 
como base a eritropoiese ineficaz. Em geral, a causa consiste em deficiência de cobalamina (vitamina B12) ou de folato; 
todavia, pode ocorrer anemia megaloblástica devido a anormalidades genéticas ou adquiridas que afetam o metabolismo 
dessas vitaminas, ou devido a defeitos na síntese do DNA não relacionados com a cobalamina ou o folato. A absorção 
e o metabolismo da cobalamina e do folato são descritos, seguidos de uma discussão da base bioquímica, das 
características clínicas e laboratoriais, das causas e do tratamento da anemia megaloblástica. 
 
 ETIOLOGIA 
 COBALAMINA 
A cobalamina (vitamina B12) existe em diferentes formas químicas. Todas essas formas têm um átomo de cobalto no 
centro de um anel de corrina. Na natureza, a vitamina encontra-se principalmente na forma de 2-desoxiadenosil(ato), 
localizado nas mitocôndrias. É o cofator para a enzima metilmalonil-coenzima A-mutase. A outra principal cobalamina 
natural consiste na metilcobalamina, a forma existente no plasma humano e no citoplasma da célula, sendo o cofator 
para a metionina-sintase. Existem também quantidades mínimas de hidroxicobalamina, que são convertidas rapidamente 
em metil e adocobalamina por exposição à luz. 
 FONTES DIETÉTICAS E NECESSIDADES 
A cobalamina é sintetizada unicamente por microrganismos. Os ruminantes a obtêm a partir do intestino proximal, 
porém a única fonte para os humanos são os alimentos de origem animal, como a carne, os peixes e os laticínios. 
Legumes, verduras, frutas e outros alimentos de origem não animal não contêm cobalamina, a menos que estejam 
contaminados por bactérias. Uma alimentação ocidental normal contém 5 a 30 µg de cobalamina por dia. As perdas 
diárias em adultos (principalmente na urina e nas fezes) são de 1 a 3 µg (cerca de 0,1%das reservas corporais) e, como 
o corpo não tem a capacidade de degradar a cobalamina, as necessidades diárias também são de cerca de 1 a 3 µg. As 
reservas corporais são da ordem de 2 a 3 mg, suficientes para 3 a 4 anos se o fornecimento for completamente abolido. 
 ABSORÇÃO 
Existem dois mecanismos para a absorção da cobalamina. Um deles é passivo, ocorrendo igualmente nas mucosas bucal, 
duodenal e do íleo; é rápido, mas extremamente ineficiente, com absorção de < 1% de uma dose oral por esse processo. 
O mecanismo fisiológico normal é ativo, ocorre pelo íleo e mostra-se eficiente para pequenas doses orais (poucos 
microgramas) de cobalamina, sendo mediado pelo fator intrínseco (FI) gástrico. A cobalamina dietética é liberada a 
partir de complexos proteicos por enzimas existentes no estômago, no duodeno e no jejuno, combinando-se rapidamente 
com uma glicoproteína salivar pertencente à família das proteínas que se ligam à cobalamina, conhecidas como 
haptocorrinas (HCs). No intestino, a HC é digerida pela tripsina pancreática, e a cobalamina é transferida para o FI. 
O FI (gene localizado no cromossomo 11q13) é produzido nas células parietais gástricas do fundo e do corpo do 
estômago, e sua secreção acompanha paralelamente a do ácido clorídrico. Em condições normais, existe um grande 
excesso de FI. O complexo FI-cobalamina passa para o íleo, onde o FI se liga a um receptor específico (cubilina) na 
membrana da microvilosidade dos enterócitos. A cubilina também está presente no saco vitelino e no epitélio dos túbulos 
proximais renais. Ela parece transitar por meio de uma proteína receptora endocítica sem âmnio (AMN), que dirige a 
sublocalização e a endocitose da cubilina com seu complexo ligante FI-cobalamina. O complexo cobalamina-FI entra 
na célula ileal, onde o FI é destruído. Depois de cerca de 6 horas, a cobalamina aparece no sangue portal ligada à 
transcobalamina (TC) II. 
Entre 0,5 e 5 µg de cobalamina entram diariamente na bile. A cobalamina liga-se ao FI, e uma grande parte da 
cobalamina biliar normalmente é reabsorvida em conjunto com a cobalamina derivada das células intestinais 
descamadas. Devido à apreciável quantidade de cobalamina presente na circulação êntero-hepática, a deficiência de 
cobalamina desenvolve-se mais rapidamente em indivíduos que não a absorvem bem do que nos vegetarianos estritos 
(veganos), em que a reabsorção da cobalamina biliar se mantém intacta. 
 TRANSPORTE 
Existem duas proteínas principais de transporte da cobalamina no plasma humano; ambas ligam-se à cobalamina – uma 
molécula para uma molécula. Uma HC, também conhecida como TC I, está estreitamente relacionada com outras HCs 
que se ligam à cobalamina no leite, no suco gástrico, na bile, na saliva e em outros líquidos. O gene TCNL está localizado 
no cromossomo 11q11-q12.3. Essas HCs diferem entre si apenas no componente de carboidrato da molécula. A TC I é 
derivada primariamente dos grânulos específicos dos neutrófilos. Normalmente, tem cerca de 66% de saturação com a 
cobalamina, à qual se liga firmemente. A TC I não aumenta a entrada da cobalamina nos tecidos. Os receptores da 
glicoproteína nas células hepáticas estão envolvidos na remoção da TC I do plasma, e esta última pode desempenhar 
um papel no transporte de análogos da cobalamina (que se ligam mais efetivamente à TC I do que ao FI) para o fígado, 
de modo que sejam excretados na bile. 
A outra proteína de transporte importante da cobalamina no plasma é a TC, também conhecida como TC II. O gene 
encontra-se no cromossomo 22q11-q13.1. À semelhança do FI e da HC, existem nove éxons. As três proteínas 
provavelmente têm origem ancestral comum. A TC II é sintetizada pelo fígado e por outros tecidos, como os macrófagos, 
o íleo e o endotélio vascular. Normalmente, transporta apenas 20 a 60 ng de cobalamina por litro de plasma e 
imediatamente fornece cobalamina para a medula óssea, a placenta e outros tecidos, onde ela entra por meio do processo 
de endocitose mediada por receptor, envolvendo o receptor de TC II e a megalina (codificada pelo gene LRP-2). O 
complexo TC II-cobalamina é internalizado por endocitose por meio de depressões recobertas por clatrina. O complexo 
é então degradado, porém o receptor é provavelmente reciclado para a membrana celular, como no caso da transferrina. 
A exportação de cobalamina “livre” ocorre pelo transportador de fármacos de ligação ao cassete de ATP, a proteína 1 
de resistência a múltiplos fármacos. 
 
 
 
 FOLATO 
 FOLATO DIETÉTICO 
O ácido fólico (pteroilglutâmico) é uma substância hidrossolúvel, amarela e cristalina. Trata-se do composto original de 
uma grande família de compostos de folato naturais, que diferem dele em três aspectos: (1) sofrem redução parcial ou 
completa para derivados di ou tetra-hidrofolatos (THF), (2) em geral contêm uma única unidade de carbono, e (3) 70 a 
90% dos folatos naturais são folato-poliglutamatos. 
A maioria dos alimentos contém algum folato. As maiores concentrações são encontradas no fígado, nas leveduras, no 
espinafre, em outras verduras e nas nozes (> 100 µg/100 g). O conteúdo total de folato de uma dieta ocidental média é 
de cerca de 250 µg diários, mas a quantidade varia muito de acordo com o tipo de alimento ingerido e o método de 
cozimento. O folato é facilmente destruído pelo calor, em particular em grandes volumes de água. A quantidade total 
de folato no corpo dos adultos é de cerca de 10 mg, estando a maior reserva no fígado. As necessidades diárias para os 
adultos são de cerca de 100 µg, de modo que as reservas são suficientes por apenas 3 a 4 meses nos adultos normais, 
que podem vir a ter deficiência grave rapidamente. 
 ABSORÇÃO 
Os folatos são absorvidos rapidamente na parte superior do intestino delgado. A absorção dos folatos poliglutamatos é 
menos eficiente que a dos monoglutamatos; em média, são absorvidos cerca de 50% do folato contido nos alimentos. 
As formas poliglutamato são hidrolisadas em derivados monoglutamatos no lúmen ou na mucosa do intestino. Todos os 
folatos dietéticos são convertidos em 5-metil-THF (5-MTHF) dentro da mucosa do intestino delgado antes de entrar no 
plasma portal. Os monoglutamatos são transportados ativamente através do enterócito por um transportador de folato 
acoplado a prótons (PCFT [de proton-coupled folate transporter], SCL46A1). Esse transportador localiza-se na borda 
em escova apical e demonstra maior atividade em pH de 5,5, que é aproximadamente o pH da superfície duodenal e 
jejunal. A ocorrência de mutações genéticas dessa proteína está na base da má absorção hereditária de folato (ver 
adiante). O ácido pteroilglutâmico, em doses > 400 µg, é absorvido praticamente inalterado e convertido em folatos 
naturais no fígado. Doses menores são convertidas em 5-MTHF durante a absorção pelo intestino. Cerca de 60 a 90 µg 
de folato entram na bile a cada dia e são excretados no intestino delgado. A perda desse folato, em conjunto com o folato 
das células intestinais descamadas, acelera o surgimento de deficiência de folato em condições de má absorção. 
 TRANSPORTE 
O folato é transportado no plasma; cerca de 33% se ligam frouxamente à albumina, e o restante não se liga. Em todos 
os líquidos corporais (plasma, líquido cerebrospinal, leite, bile), grande parte do folato, se não todo, é 5-MTHF na forma 
de monoglutamato. Três tipos de proteína de ligação do folato estão envolvidos. O transportador de folato reduzido 
(RFC, SLC19A1) constitui a principal via de aporte de folato plasmático (5- MTHF) às células. Dois receptores de 
folato, FR2 e FR3, fixados na membrana celular por uma âncora de glicosil fosfatidilinositol, transportam o folato dentro 
da célula por meio de endocitose mediada por receptor. A terceira proteína, PCFT, transporta o folato em pH baixo da 
vesícula até o citoplasma da célula. O transportador de folato reduzido também medeia a captação de metotrexato pelas 
células. 
 FUNÇÕESBIOQUÍMICAS 
Os folatos (na forma dos derivados de poliglutamato intracelulares) atuam como coenzimas na transferência de unidades 
de carbono único. Duas dessas reações estão envolvidas na síntese das purinas e uma na síntese das pirimidinas, 
necessárias à replicação do DNA e do RNA. O folato também é uma coenzima para a síntese da metionina, em que a 
metilcobalamina igualmente é envolvida, e o THF regenerado. O THF é o aceptor das unidades de um único carbono 
que acabaram de entrar no compartimento ativo via conversão da serina em glicina. A metionina, o outro produto da 
reação da metionina-sintase, é o precursor da S-adenosilmetionina (SAM), o doador metil universal envolvido em > 100 
reações com a metiltransferase. 
Durante a síntese do timidilato, o 5,10-metileno-THF é oxidado a DHF (di-hidrofolato). A enzima DHF-redutase o 
converte em THF. Os fármacos metotrexato, pirimetamina e (principalmente em bactérias) trimetoprima inibem a DHF-
redutase e, assim, impedem a formação de coenzimas THF ativas a partir do DHF. Uma pequena fração da coenzima 
folato não é reciclada durante a síntese do timidilato, porém é degradada na ligação C9-N10. 
REFERÊNCIA: MedCurso 
 Bioquímica do Ácido Fólico e da Vitamina B12 
 1- Ácido Fólico 
O folato tem como função primordial transferir “fragmentos de 1 carbono” (metileno) para aceptores, que darão origem 
a bases nitrogenadas (purinas e pirimidinas), constituintes do DNA. O folato “doador” é o tetraidrofolato – THF (na 
forma de poliglutamato) – Não é difícil imaginar que, sem a metilação adequada do DNA, os precursores 
hematopoiéticos começam a ter dificuldades na maturação do núcleo. É exatamente o que ocorre na deficiência de ácido 
fólico! Ao doar grupamentos metileno, o THF é convertido em diidrofolato – DHF. Para regenerar novamente o THF, 
a partir do DHF, é necessária a ação de uma importante enzima celular, denominada diidrofolato redutase. 
 2- Vitamina B12 
A cobalamina (vit. B12) é cofator de duas importantes reações. 
A primeira reação é extremamente ligada ao metabolismo do folato. O Metiltetraidrofolato (MTHF) é a forma circulante 
do folato que precisa ser convertida na forma celular, o Tetraidrofolato (THF), ou “folato ativo”. Isso é feito pela enzima 
metionina sintase, utilizando a cobalamina (vitamina B12) como cofator. Perceba, portanto, que a deficiência de B12 
impede a formação de THF a partir do MTHF, logo, reduz a forma ativa, intracelular, do folato. Em outras palavras: a 
deficiência de B12 provoca um “estado de deficiência celular de folato”. É através deste mecanismo que a deficiência 
de B12 prejudica a síntese de DNA, e isso explica porque a reposição de altas doses de ácido fólico pode resolver 
parcialmente a anemia megaloblástica por carência de B12! Todavia, conforme veremos adiante, mesmo que altas doses 
de ácido fólico amenizem parcialmente as alterações hematológicas da carência de B12, as alterações neurológicas 
persistem se a reposição de B12 não for realizada, pois tais alterações dependem de uma reação bioquímica diferente, 
que não tem qualquer relação com o metabolismo do folato. 
Na reação da metionina sintase, o grupamento metil do MTHF é transferido para a homocisteína (um aminoácido), 
formando a metionina. Por isso, tanto na deficiência de folato, como na deficiência de cobalamina, esta reação fica 
prejudicada, aumentando os níveis celulares e plasmáticos de homocisteína. A hiper-homocisteinemia é lesiva ao 
endotélio, podendo aumentar o risco de aterosclerose. 
A segunda reação não é ligada ao folato. É a conversão do metilmalonil CoA em succinil CoA. Na deficiência de B12 
(mas não na de ácido fólico), os níveis séricos e urinários de ácido metilmalônico aumentam significativamente e isso 
pode ser utilizado para fins diagnósticos. 
O quadro neurológico, próprio da carência de B12, deve-se provavelmente a dois mecanismos: (1) os níveis aumentados 
de metilmalonilCoA promoverão a síntese de ácidos graxos não fisiológicos, que irão se incorporar aos lipídios 
neuronais; (2) a metionina, quando não formada adequadamente, promove uma diminuição da produção de fosfolipídios 
contendo colina, que são elementos fundamentais na formação da bainha de mielina. 
 ORIGEM DAS DEFICIÊNCIAS VITAMÍNICAS 
 1- Causas de Deficiência de Ácido Fólico 
A deficiência de ácido fólico é vista em indivíduos que não se alimentam adequadamente, alcoólatras, gestantes e 
portadores de síndromes disabsortivas no jejuno proximal, como a doença celíaca e o espru tropical. O alcoolismo 
predispõe à deficiência de folato por dois mecanismos: (1) como o álcool tem alto valor calórico, o alcoólatra geralmente 
consome poucos alimentos, inclusive os ricos em folato; (2) o álcool dificulta a absorção e recirculação de folato através 
do ciclo êntero-hepático. Anticonvulsivantes (fenitoína, ácido valproico, primidona) e barbitúricos prejudicam a 
absorção, enquanto pirimetamina, trimetoprim em altas doses e metotrexate inibem o metabolismo da vitamina. 
Condições como gestação, anemia hemolítica crônica (qualquer causa), câncer e doenças cutâneas esfoliativas (ex.: 
psoríase) predispõem à carência de ácido fólico simplesmente por aumentarem a utilização desta vitamina. 
 
 FISIOPATOLOGIA 
REFERÊNCIA: MedCurso 
 FISIOLOGIA DO ÁCIDO FÓLICO E VITAMINA B12 
 Ácido Fólico 
O ácido fólico (folato ou ácido pteroilglutâmico) tem como principal fonte natural os vegetais verdes frescos (fonte mais 
importante), fígado, aveia e algumas frutas, nas quais ele se encontra sob a forma de poliglutamato (o cozimento 
prolongado pode destruir até 90% do folato alimentar). A necessidade mínima diária da vitamina gira em torno de 50-
200 µg, entretanto, durante períodos de demanda metabólica, como gravidez, lactação ou hemólise, as necessidades 
podem aumentar para 200-800 µg/dia. O folato da dieta é absorvido pelo duodeno e jejuno proximal (mesmo local da 
absorção do ferro) que contêm enzimas em suas microvilosidades, chamadas carboxipeptidases, capazes de converter o 
poliglutamato em mono ou diglutamato, permitindo assim uma pronta absorção. 
Logo após ser absorvido, o folato circula no plasma como Metiltetraidrofolato (MHTF) sob a forma de monoglutamato, 
ligado a proteínas. Ao penetrar nas células, o grupamento metil é retirado por uma enzima dependente da vitamina B12 
(metionina sintase), liberando no citoplasma o Tetraidrofolato (THF), já na forma de poliglutamato – a forma ativa da 
vitamina. O maior reservatório corpóreo de folato é o fígado, responsável por metade das reservas. O folato é secretado 
na bile, para ser reabsorvido no jejuno (ciclo êntero-hepático do folato), além de ser excretado na urina. 
O balanço negativo de folato geralmente é decorrente de uma dieta inadequada, da má absorção ou da utilização 
exagerada da vitamina. O estoque de folato dura pouco (como na maioria das vitaminas hidrossolúveis). Na maioria das 
vezes, os sinais clínicos de deficiência de folato se desenvolvem cerca de 4-5 meses após o início das perdas. 
A má absorção de folato pode ser consequência de um distúrbio primário da mucosa duodenojejunal (ex.: doença celíaca, 
espru tropical), ou do uso de determinados fármacos que interferem com o processo de absorção como a sulfasalazina e 
alguns anticonvulsivantes. A hemodiálise também causa perda excessiva do folato através da membrana do dialisador. 
Existe uma interdependência do metabolismo do ácido fólico e da cobalamina, uma vez que a vitamina B12 é necessária 
para a manutenção do folato no meio intracelular (conversão do monoglutamato metiltetraidrofolato em poliglutamato 
tetraidrofolato). 
 Vitamina B12 
A vitamina B12 ou cobalamina tem uma estrutura semelhante ao heme, mas, ao contrário deste último, não consegue 
ser sintetizada no corpo humano, devendo fazer parte da dieta (por isso, é uma vitamina). 
A cobalamina não é encontrada em plantas, e as únicas fontes dietéticas são os compostosde origem animal, como 
carnes, ovos e laticínios. Dessa forma, vegetarianos estritos, que não ingerem nenhum tipo de carne ou outros compostos 
animais (como leite, ovos e queijo), acabarão desenvolvendo deficiência de cobalamina caso não utilizem suplementos 
multivitamínicos. 
A necessidade mínima de vitamina B12 (que corresponde às perdas) é de cerca de 2,5 µg/ dia (2,5 unidades/dia), e a 
quantidade corpórea total dessa vitamina é de aproximadamente 2-4 mg, com metade das reservas presentes no fígado. 
O estoque corporal de cobalamina é bastante duradouro. Seriam precisos: 10-15 anos com dieta pobre em cobalamina 
para haver sinais clínicos de deficiência, caso a absorção não se encontre prejudicada; e 3-6 anos, caso a absorção da 
vitamina esteja prejudicada. 
A cobalamina está amplamente presente (e em quantidades elevadas) nos vários alimentos de origem animal. Esse fato, 
somado aos requerimentos mínimos dessa vitamina, nos faz concluir que a deficiência de vitamina B12 tem como 
etiologia mais frequente a má absorção, em vez da pobre ingestão alimentar. 
Como acontece a absorção da vitamina B12? A cobalamina da dieta vem sempre ligada às proteínas alimentares, 
precisando sofrer a ação do ácido gástrico e da pepsina para se desprender. Durante a digestão gástrica, a vitamina B12 
é liberada e imediatamente se liga a uma glicoproteína: o ligante R, secretado na saliva e na mucosa gástrica. 
No duodeno, o complexo vitamina B12-Ligante R é dissolvido sob a ação das proteases secretadas pelo pâncreas. Dessa 
forma, a vitamina B12 é liberada, sendo então captada pelo Fator Intrínseco (FI). O FI é uma glicoproteína produzida 
pelas células parietais do fundo e corpo gástricos, secretada em paralelo com o ácido clorídrico. 
O complexo vitamina B12-FI é resistente à degradação proteolítica e prossegue até o íleo distal, onde receptores 
específicos situados na borda em escova da mucosa ligam o complexo e possibilitam finalmente a absorção da vitamina. 
Além de evitar a degradação, o FI também funciona como um verdadeiro “guia” para a vitamina B12 alcançar o epitélio 
ileal. Cerca de 99% da absorção da vitamina B12 só se dá ligada ao FI. Uma pequena parcela (1%) é absorvida sem o 
FI, por difusão passiva por entre as células da mucosa intestinal. 
No interior da célula da mucosa ileal, a cobalamina (vit. B12) se liga a uma proteína transportadora, a transcobalamina 
II (TC-II), que a transporta para o plasma. Entretanto, a meia-vida da TC-II é muito curta, e a cobalamina que se 
desprende do carreador recém-destruído passa a ser carreada pela TC-I (quantitativamente, o maior carreador de 
vitamina B12 no plasma) e TC-III. 
 
 
 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
 1- Deficiência de Vitamina B12 
Grande parte dos pacientes afetados pela carência de B12 apresenta manifestações hematológicas, na mucosa 
gastrointestinal e, principalmente, neuro-psiquiátricas. 
 Manifestações Hematológicas 
Decorrem de queixas referentes à anemia, como palpitações, fraqueza, cefaleia, irritabilidade etc. É interessante 
notarmos que estes pacientes são capazes de tolerar baixíssimos níveis de hemoglobina, pois a anemia megaloblástica é 
uma anemia de instalação insidiosa... Eventualmente, notamos petéquias e púrpuras devido à presença de 
trombocitopenia. 
 Manifestações Digestivas 
Podemos observar diarreia e perda ponderal, ambos decorrentes de má absorção. Os pacientes muitas vezes queixam-se 
de uma sensação dolorosa na língua, que se mostra avermelhada e com atrofia de papilas. A queilite angular, semelhante 
à observada na anemia ferropriva, também pode ser encontrada. 
 Manifestações Neurológicas 
Estas podem ocorrer com o hemograma absolutamente normal e somente com a vitamina B12 sérica baixa. 
Entretanto, na maioria dos casos, existe anemia megaloblástica associada. Os achados neurológicos ou, melhor dizendo, 
neuropsiquiátricos, incluem: (1) parestesia em extremidades (alteração mais precoce) decorrente de uma polineuropatia; 
(2) diminuição da sensibilidade profunda (proprioceptiva e vibratória); (3) desequilíbrio, marcha atáxica, sinal de 
Romberg, refletindo a perda da propriocepção inconsciente nos membros inferiores; (4) fraqueza e espasticidade nos 
membros inferiores, com sinal de Babinski, hiperreflexia profunda, refletindo uma síndrome piramidal nos membros 
inferiores; (5) déficits cognitivos, demência e psicoses. O acometimento da sensibilidade profunda (cordão posterior da 
medula espinhal) associado ao comprometimento dos feixes piramidais dá o nome de “síndrome dos sistemas 
combinados” ou “mielinose funicular” ao déficit neurológico da carência de B12. 
Obs.: Propriocepção = noção de posição segmentar (pode ser consciente ou inconsciente). A propriocepção consciente 
é testada pedindo-se para o paciente, de olhos fechados, dizer qual a posição do hálux (para cima ou para baixo). A 
propriocepção inconsciente é monitorada pelo teste de Romberg: o paciente coloca os pés juntos, os braços junto ao 
corpo e fecha os olhos – se ele cair, o teste é positivo, denotando a falta de “informação” da posição segmentar 
inconsciente para o cerebelo pelas fibras do cordão posterior da medula. 
Fica claro que em todo paciente que abre um quadro demencial, a dosagem de vitamina B12 deve fazer parte da 
investigação laboratorial inicial. 
É importante termos em mente que as manifestações neuropsiquiátricas só respondem à reposição de cobalamina se esta 
for iniciada de maneira precoce, de preferência dentro dos primeiros seis meses após o início dos sintomas! Reposições 
iniciadas mais tardiamente costumam apresentar uma resposta parcial ou ausência de resposta. No entanto, mesmo nos 
pacientes que não apresentam melhora clínica, a vitamina B12 deve sempre ser reposta, já que evita a progressão da 
doença. 
 1.1- Anemia Perniciosa 
A anemia perniciosa é uma doença caracterizada pelo desenvolvimento de autoanticorpos que atacam as células do 
corpo e fundo gástricos (células parietais), reduzindo tanto a produção de ácido e pepsina quanto de Fator Intrínseco. O 
resultado é o desenvolvimento de hipocloridria e anemia megaloblástica por má absorção de B12. 
A anemia perniciosa é a causa mais comum de deficiência de cobalamina descrita na literatura. Afeta indivíduos entre 
45-65 anos, sendo rara antes dos 30 anos. É ligeiramente mais comum em mulheres (1.6:1) de origem nórdica, com 
olhos azuis e que possuem cabelos brancos precocemente. A anemia perniciosa é fator de risco para o adenocarcinoma 
gástrico. 
Os anticorpos anticélulas parietais estão presentes em 90% dos pacientes, enquanto os anticorpos anti-Fator Intrínseco 
são encontrados em 60%, inibindo a ligação do FI com a vitamina B12. Alguns apresentam uma outra variedade de 
anticorpo, que age bloqueando a molécula de fator intrínseco em seu sítio de ligação ileal. A anemia perniciosa está 
associada a outras afecções autoimunes, como a tireoidite de Hashimoto (hipotireoidismo), o vitiligo, a insuficiência 
suprarrenal idiopática (doença de Addison), o hipoparatireoidismo e a doença de Graves. 
Além dos fenômenos imunológicos, a própria hipocloridria resultante dificulta a liberação de vitamina B12 da proteína 
alimentar para união com o Ligante R, etapa anterior à sua captação pelo fator intrínseco. 
 2- Deficiência de Ácido Fólico 
Os pacientes com deficiência de folato geralmente estão mais desnutridos do que aqueles deficientes em cobalamina. 
As manifestações clínicas são semelhantes às da anemia por deficiência de vitamina B12, exceto por dois fatores 
importantes: (1) os achados do aparelho digestivo são mais exuberantes; e (2) não ocorrem manifestações 
neurológicas. A deficiência de folato (e a deficiência de cobalamina também) pode cursar com hiperpigmentação difusa 
da pele, ou somente das pregas cutâneas. 
 DIAGNÓSTICO 
- LABORATÓRIO 
Dividiremos os achados laboratoriais da anemia megaloblástica como referentes ao hemograma e sangue periférico,à 
medula óssea e à bioquímica e imunologia. 
 1- Hemograma 
O VCM está caracteristicamente aumentado, podendo atingir valores de até 140 fL. Embora existam outras causas de 
macrocitose que não a anemia megaloblástica, quando nos deparamos com um VCM superior a 110 fL, o 
diagnóstico é bem provável, quando além de 120 fL, praticamente não há outro diagnóstico. O CHCM encontra-
se com valores normais, uma vez que a síntese da hemoglobina continua e muitas vezes preenche toda a célula. É comum 
a anisocitose, com aumento do RDW. Uma análise dos hemogramas anteriores frequentemente revela aumento 
progressivo do VCM ao longo de meses ou anos. 
É importante salientarmos que o VCM pode permanecer elevado por um longo período (meses a anos), sem que 
tenhamos anemia propriamente dita. Por outro lado, é possível também que um paciente com anemia megaloblástica 
apresente VCM normal (entre 80-100 fL). Este último fenômeno pode ser observado na coexistência de deficiência 
de ferro com deficiência de vit. B12 e/ou ácido fólico, ou então na associação entre anemia megaloblástica e 
talassemia. A neutropenia e a trombocitopenia podem se associar à anemia (pancitopenia), mas geralmente são de 
intensidade leve a moderada. 
 2- Sangue Periférico 
A alteração mais característica de anemia megaloblástica no esfregaço de sangue periférico é a chamada 
hipersegmentação do núcleo dos neutrófilos, que pode ser definida pelos seguintes critérios: (1) achado de apenas um 
neutrófilo contendo seis ou mais lobos; e (2) presença de pelo menos 5% de neutrófilos com cinco lobos. O achado 
desses neutrófilos plurissegmentados é quase patognomônico de anemia megaloblástica. 
Outras alterações incluem presença de anisocitose e poiquilocitose e dos macroovalócitos, que são eritrócitos grandes e 
ovais, completamente hemoglobinizados. Os macrócitos das outras anemias não possuem essa característica. 
Quando o hematócrito está muito baixo, frequentemente podemos encontrar hemácias nucleadas no sangue periférico. 
Nesses casos, a morfologia nuclear megaloblástica pode ser evidenciada sem o aspirado ou a biópsia de medula óssea. 
 
 3- Medula Óssea (mielograma) 
A medula geralmente é hipercelular, com uma diminuição da relação mieloide/eritroide. Podemos identificar ferro 
corável em teores expressivos. As alterações morfológicas megaloblásticas (nucleares) costumam ser vistas em todos 
os tipos celulares, porém são mais intensas e frequentes na linhagem vermelha. Os eritroblastos estão aumentados de 
volume, com importante assincronia núcleo/citoplasma, isto é, um atraso na maturação do núcleo quando comparado ao 
citoplasma. O núcleo imaturo apresenta uma cromatina granulada, ou com aspecto “em peneira”, enquanto que o 
citoplasma encontra-se desproporcionalmente hemoglobinizado (“avermelhado”). Observamos também alterações nos 
precursores dos granulócitos e plaquetas. 
 4- Dosagem de Cobalamina e Folato Séricos 
Os teores de vitamina B12 e folato no sangue devem ser solicitados. Níveis normais de vitamina B12 encontram-se entre 
200 e 900 pg/ml. Uma B12 sérica acima de 300 pg/ml torna improvável o diagnóstico de carência da vitamina, enquanto 
que uma dosagem abaixo de 200 pg/ml praticamente o confirma. Entre 200-300 pg/ml (normal baixa) é a faixa de 
incerteza. A dosagem da B12 pode sofrer influência de artefatos provocados pelo radioimunoensaio e por hepatopatia 
crônica – valores falsamente elevados. A presença de mieloma, gravidez, deficiência concomitante de folato, anemia 
aplástica e altas doses de vitamina C nos fornecem valores falsamente baixos. 
O folato sérico apresenta níveis de 2,5 a 20 ng/ml. Um folato sérico abaixo de 2 ng/ml torna provável o diagnóstico de 
carência de folato, enquanto que acima de 4 ng/ml, em termos práticos, exclui este diagnóstico. O folato sérico deve ser 
colhido sempre em jejum e em pacientes sem história de anorexia, caso contrário, não é um exame confiável (o folato 
sérico varia agudamente com a alimentação). Mais uma vez há uma faixa de incerteza: entre 2-4 ng/ml. Neste caso, 
dosamos o folato eritrocitário (mais confiável). 
Devemos lembrar, também, que a deficiência de vitamina B12 pode levar a aumentos do folato no sangue: como 
a cobalamina é necessária para a manutenção do folato no interior das células, em sua ausência, este se “desvia” 
para o soro. É importante que seja realizada a dosagem sérica das duas vitaminas, pois não é incomum haver carência 
concomitante de ambas (25% dos casos). 
 5- Dosagem de Ácido Metilmalônico e Homocisteína 
Estas dosagens laboratoriais, ainda pouco empregadas em nosso meio, são o melhor parâmetro para o diagnóstico e 
diferenciação entre as deficiências de vitamina B12 e ácido fólico. 
O ácido metilmalônico encontra-se elevado apenas na deficiência de cobalamina. Seus valores normais situam-se entre 
70 e 270 nmol/L. Em pacientes deficientes em cobalamina, podemos encontrar níveis de 3.500 até 2.000.000 nmol/L. 
Os valores podem estar falsamente baixos em pacientes com carência de vitamina B12, quando são utilizados 
antibióticos de amplo espectro. 
A homocisteína (n = 5-14 nmol/L) tem seus valores elevados tanto na deficiência de cobalamina quanto na de folato. 
Níveis de até 50 a 250 nmol/L podem ser encontrados em estados de carência dessas vitaminas. A insuficiência renal e 
a depleção do volume intravascular podem ocasionar elevação nos valores de homocisteína e ácido metilmalônico. 
Lembramos que as elevações da homocisteína e do ácido metilmalônico só fazem o diagnóstico de deficiência de ácido 
fólico e vitamina B12 na vigência de manifestações clínicas e/ou hematológicas compatíveis! A homocisteína, por 
exemplo, também pode estar elevada no hipotireoidismo e em distúrbios primários de seu metabolismo. 
 6- Outros Achados 
Os níveis de LDH e bilirrubina indireta encontram-se aumentados, pois estamos diante de uma destruição aumentada 
de precursores das células vermelhas no interior da medula óssea (eritropoiese ineficaz). Devemos tomar cuidado na 
interpretação desses dados e não os confundir com aqueles da anemia hemolítica, já que esta última pode ser também 
macrocítica, caso a medula lance muitas formas jovens de hemácia (reticulócitos) na periferia. 
Por incrível que pareça, a anemia megaloblástica é aquela que mais eleva os níveis de LDH, mais do que a própria 
hemólise periférica. Enquanto nas anemias hemolíticas a média está em torno de 580 U/ml, na megaloblastose encontra-
se um LDH ao redor de 3.800 U/ml (normal = até 240 U/ml). Embora tenha níveis elevados de LDH e de bilirrubina 
indireta, a anemia megaloblástica possui contagem de reticulócitos normal ou baixa, diferenciando-a definitivamente 
das anemias hemolíticas macrocíticas. 
 7- Orientação para o Diagnóstico (Por onde começar?) 
Sempre que suspeitamos de anemia megaloblástica, seja pelos achados no hemograma e no esfregaço do sangue 
periférico, ou pelas manifestações clínicas descritas acima, devemos solicitar a dosagem sérica de vitamina B12 e folato. 
Se o sangue periférico não for diagnóstico, um mielograma deve ser providenciado (padrão-ouro para confirmar a 
megaloblastose...). 
Uma B12 sérica inferior a 200 pg/ml e um folato sérico inferior a 2 ng/ml confirmam, em termos práticos, o diagnóstico 
de carência de B12 e o de folato, respectivamente. Uma B12 sérica entre 200-300 pg/ml não afasta a deficiência da 
vitamina, ao mesmo tempo que um valor do folato sérico entre 2-4 ng/ml também não exclui a carência de ácido fólico. 
Nesses casos, a confirmação deve ser realizada pela dosagem do ácido metilmalônico no soro ou urina e pela pesquisa 
do folato eritrocitário. Só para lembrar: o ácido metilmalônico só aumenta na deficiência de B12 e não na de folato!!! 
Este é considerado o exame de maior acurácia diagnóstica para tal carência vitamínica. A homocisteína sérica pode 
também ser solicitada, mas estará elevada nas duas deficiências (mais na de folato).Como os baixos níveis séricos de folato podem gerar uma “falsa queda” da vitamina B12 nos exames laboratoriais, o 
achado concomitante de baixos níveis séricos de cobalamina e folato indicam a solicitação da dosagem do ácido 
metilmalônico. A presença de níveis aumentados do ácido metilmalônico confirmaria a deficiência de B12 (simultânea 
à de ácido fólico), enquanto o achado de níveis normais fala a favor de uma “falsa queda” da vitamina B12 provocada 
pelos baixos níveis de ácido fólico. 
Esses exames bioquímicos têm substituído, na maioria dos casos, o aspirado de medula óssea, por possuírem uma 
elevada especificidade para o diagnóstico. 
A distinção entre a deficiência de cobalamina e de folato é de capital importância, porque o uso de folato pode corrigir 
as anormalidades hematológicas, mas não as neurológicas da deficiência de cobalamina, podendo até agravá-las. 
Uma vez estabelecido o diagnóstico de anemia megaloblástica por carência de vitamina B12, o diagnóstico de anemia 
perniciosa deve ser pesquisado através da dosagem do anticorpo antifator intrínseco. A sensibilidade deste marcador é 
de 50-70%, e sua especificidade beira os 100% (quer dizer, quando positivo essencialmente confirma o diagnóstico). O 
anticélula parietal é mais sensível (presente em 90% dos pacientes), porém, menos específico (isoladamente não 
confirma o diagnóstico). 
A biópsia gástrica não é obrigatória (por possuir pouca especificidade), mas quando realizada revela a existência de uma 
gastrite atrófica tipo A (atrofia acentuada da mucosa do corpo e do fundo gástrico). O famoso teste de Schilling não é 
mais empregado de rotina (trabalhoso, pouco disponível, não-padronizado). Seu valor é mais histórico do que prático, 
uma vez que nos ajudou a compreender a fisiologia da absorção de vitamina B12. A título de curiosidade, segue abaixo 
sua descrição. 
 Teste de Schilling 
O primeiro passo consiste na administração de 1.000 µg de cianocobalamina intramuscular, a fim de saturar os sítios 
receptores no organismo. Isso se torna necessário, pois em indivíduos com reservas baixas de vitamina B12, se 
administrássemos somente a cobalamina marcada (1a fase do teste), esta poderia ser incorporada para suprir as próprias 
deficiências corpóreas, não sendo excretada na urina e dando a falsa impressão de não ter sido absorvida. Alguns autores 
recomendam que se inicie o tratamento dois meses antes do teste. 
Duas horas após, administra-se de 0,5 a 2 µg de cianocobalamina por via oral marcada radioativamente. A radioatividade 
é avaliada e medida na urina de 24 ou de 72 horas. Se, após a ingestão de cianocobalamina marcada por via oral, 
obtivermos cerca de pelo menos 34% da dose em análise urinária, consideramos o teste normal. Em casos associados à 
baixa radioatividade excretada na urina (0,5 a 8%), devemos afastar a possibilidade de má absorção intestinal, 
insuficiência pancreática exócrina, hiperproliferação bacteriana e, principalmente, de anemia perniciosa (deficiência de 
FI), sempre a etiologia mais provável para a carência de B12. 
Para isso, prosseguimos a 2ª fase do teste, que é dividida em três etapas: na primeira, administramos vitamina B12 
marcada ligada ao FI. Se a vitamina B12 marcada for detectada na urina, diagnostica-se anemia perniciosa, e o teste está 
concluído. Se, mesmo com a administração de FI, obtivermos contagens urinárias de vitamina B12 radioativa baixa, o 
problema não deve ser a carência desse fator. Devemos então realizar a segunda etapa, que consiste na ingestão de 
vitamina B12 marcada junto com extrato pancreático (seis a oito comp. ou três caps. com cobertura entérica). Se a 
vitamina B12 marcada for detectada na urina, estamos diante de um caso de insuficiência pancreática exócrina, mas, 
caso ela ainda não consiga ser detectada na urina, não se trata nem de anemia perniciosa nem de insuficiência 
pancreática... Nesse ponto, para afastarmos a suspeita de hiperproliferação bacteriana, partimos para a terceira etapa e 
iniciamos tratamento empírico com metronidazol (250 mg, de 8/8h) + cefalexina (250 mg de 6/6h), e o teste com a 
vitamina B12 oral marcada deve ser repetido depois de quatro dias de antibioticoterapia. Se a contagem urinária baixa 
a indetectável de vitamina B12 radioativa persistir, devemos finalmente suspeitar de lesão dos receptores ileais, como 
ocorre na doença de Crohn, linfoma, ressecção ileal, tuberculose extensa do íleo, etc. 
O teste de Schilling, no entanto, só é solicitado quando a origem da deficiência de cobalamina não é esclarecida nas 
avaliações iniciais, o que é raro. A dosagem dos anticorpos antifator intrínseco e anticélulas parietal costuma esclarecer 
o diagnóstico de anemia perniciosa. 
 TRATAMENTO 
 Deficiência de Cobalamina 
Na grande maioria dos pacientes com deficiência de cobalamina o problema está na má absorção dessa vitamina. Assim, 
a via de administração tradicional é a parenteral. A vitamina B12 é prescrita sob a forma de cianocobalamina ou 
hidroxicobalamina. 
Existem vários esquemas de reposição parenteral, todos eles muito parecidos. O mais clássico consiste numa dose 
intramuscular de 1.000 µg (1.000 unidades), inicialmente uma vez ao dia durante sete dias, seguida da mesma dose uma 
vez por semana por quatro semanas, e daí em diante uma dose mensal para o resto da vida do paciente. 
Já foi descrito também um tratamento bem sucedido com a forma oral de cobalamina, a vitamina B12 cristalina, 2 mg 
(2.000 µg) por dia, baseando-se no princípio de que 1% da vitamina é absorvido mesmo na ausência do FI. Estudos 
recentes demonstraram respostas satisfatórias. 
Quando a carência de vitamina B12 e anemia megaloblástica são decorrentes de supercrescimento bacteriano, devemos 
indicar a antibioticoterapia. Nos pacientes com diagnóstico de anemia perniciosa, deve ser feito acompanhamento 
regular com endoscopia, pelo risco de desenvolvimento de Ca de estômago a partir da gastrite atrófica. 
A resposta ao tratamento é fantástica! Logo após seu início e, mesmo alguns dias antes de uma resposta hematológica 
evidente, o paciente sente-se melhor disposto. 
 Deficiência de Folato 
A deficiência de folato é tratada com terapia de reposição, na dose usual de 1-5 mg/dia por via oral. Se o problema 
estiver na absorção, doses de até 15 mg/dia podem ser utilizadas, sendo rara a necessidade do folato parenteral. A 
duração da terapia depende do grau de deficiência. A dieta deve ser corrigida, para que não haja recidiva do quadro 
carencial após o fim do tratamento. 
Os pacientes com necessidades continuamente aumentadas (anemia hemolítica ou má absorção) devem continuar 
recebendo ácido fólico oral indefinidamente, juntamente com uma dieta rica em folato. 
 
 Resposta ao Tratamento 
Qual é o acompanhamento laboratorial da resposta à reposição de vitamina B12 ou de folato? Assim como na anemia 
ferropriva, em indivíduos que respondem à reposição observamos um pico reticulocitário dentro de 5-7 dias. O pico 
varia de 10-50% (sendo maior quanto mais grave for a anemia), comparado a um discreto pico de 5-10% no tratamento 
da anemia ferropriva. A anemia começa a melhorar após dez dias da reposição e regride completamente após 1-2 meses. 
Os níveis elevados de ácido metilmalônico (na carência de B12) e de homocisteína (na carência de ambos) começam a 
reduzir em 48h e retornam ao normal dentro de 5-10 dias do início da terapia. Caso o aumento dos reticulócitos não 
ocorra, ou se ele for pouco expressivo, devemos pesquisar outras causas capazes de contribuir para a anemia, como 
infecções, deficiência simultânea de folato ou hipotireoidismo. 
O quadro neurológico possui uma resposta mais lenta, melhorando após 4-6 meses. Como já dito, podem ocorrer 
sequelas neurológicas irreversíveis se o tratamento for tardio! 
 Complicações do Tratamento 
A hipocalemia é um achado laboratorial que sobrevém durante a reposição, devido ao consumo de potássio pelas células