Tratamento da Leucemia Linfoblástica

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Leucemi� Linfóid� A�ud� (LLA):
Tratamento da leucemia linfoblástica aguda:
● Quimioterapia sistêmica;
● Quimioterapia do SNC;
● Profilática e às vezes radioterapia do SNC
● Para leucemia linfoblástica aguda Ph+ também um inibidor da tirosina quinase;
● Cuidados de suporte;
● imunoterapia, terapia direcionada, transplante de células-tronco e/ou radioterapia. (Às vezes).
O tratamento da leucemia linfoblástica aguda recém-diagnosticada geralmente consiste em 3 a 4 ciclos de
blocos de quimioterapia resistente não cruzada nos primeiros 9 a 12 meses, seguidos por 2,5 a 3 anos de
quimioterapia de manutenção.
Quimioterapia: As 4 fases gerais da quimioterapia para leucemia linfoblástica aguda incluem:
Indução da remissão - Consolidação pós-remissão - Manutenção e intensificação temporárias -
Manutenção
O objetivo do tratamento de indução é a remissão completa, definida como < 5% de blastócitos na medula
óssea, uma contagem absoluta de neutrófilos > 1000/mcL (> 1 × 10 9 /L), uma contagem de plaquetas >
100.000/mcL (> 100 × 10 9 /L), e não necessidade de transfusão de sangue. Em pacientes com remissão
completa, uma doença residual baixa mensurável (também conhecida como doença residual mínima ou DRM) é
o fator prognóstico mais importante. A doença residual mensurável ou mínima é uma doença microscópica que
não é detectada por exames convencionais, mas pode ser medida por exames mais sensíveis. Define-se doença
residual mensurável baixa (negatividade para DRM) de forma variável (de acordo com o exame utilizado) como
< 0,01 a 0,1% de células leucêmicas na medula óssea.
Componentes da terapia de indução incluem:
● Um corticoide em alta dose (p. ex., dexametasona, prednisona)
● Uma antraciclina (p. ex., daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina)
● Vincristina.
Alguns regimes usam um corticoide para reduzir a carga da doença antes da indução intensiva. Em adultos mais
jovens, um regime que inclua asparaginase e/ou ciclofosfamida para indução, semelhante aos protocolos de
tratamento usados em crianças, pode aumentar as taxas de resposta e alcançar uma doença residual mínima
indetectável. Se a remissão completa não é alcançada após a indução, alguns regimes recomendam um segundo
curso de indução para tentar fazer com que mais pacientes alcancem a remissão completa antes da consolidação.
Para pacientes com leucemia linfoblástica aguda positiva para o cromossomo Filadélfia (Ph+), pode-se
acrescentar um inibidor da tirosina quinase (p. ex., imatinibe, dasatinibe) ao regime medicamentoso. Para
pacientes com leucemia linfoblástica B positiva para CD20, pode-se acrescentar o rituximabe.
O objetivo da consolidação é prevenir um novo crescimento leucêmico. A terapia de consolidação geralmente
dura alguns meses e combina cursos específicos do regime de fármacos sem reatividade cruzada que têm
diferentes mecanismos de ação. Para adultos com leucemia linfoblástica aguda Ph+, recomenda-se transplante
alogênico de células-tronco como a terapia de consolidação.
Utilizam-se manutenção temporária e terapia de intensificação tardia/retardada após a terapia de consolidação.
Essas fases da terapia incorporam uma variedade de agentes quimioterapêuticos com doses e cronogramas
diferentes que são menos intensos do que a indução e consolidação.
A maioria dos regimes inclui terapia de manutenção com vincristina semanal, metotrexato semanal,
mercaptopurina diária e 5 dias/mês de corticoide. A duração da terapia geralmente é 2½ a 3 anos.
A profilaxia do SNC começa durante a indução e continua ao longo de todas as fases do tratamento. Como os
linfoblastos geralmente se infiltram no líquido cerebrospinal e nas meninges, todos os regimes incluem
profilaxia do SNC e tratamento com metotrexato, citarabina e hidrocortisona intratecal em combinação ou como
monoterapia. Altas doses de metotrexato sistêmico e/ou citarabina penetram no SNC, proporcionando profilaxia
extra do SNC se os regimes incluírem esses fármacos. A irradiação dos pares cranianos ou de todo o cérebro
costumava ser feita para pacientes de alto risco de doença do SNC (p. ex., alta contagem de leucócitos,
desidrogenase láctica (LDH) sérica alta, fenótipo de células B), mas tem sido usada com menos frequência
atualmente.
Leucemia linfoblástica aguda recidivada ou refratária: As células leucêmicas podem reaparecer na
medula óssea, no sistema nervoso central, nos testículos ou em outros locais. A recidiva na medula
óssea é particularmente perigosa. Embora um novo ciclo de quimioterapia possa induzir uma segunda
remissão na maioria das crianças e cerca de um terço dos adultos, as remissões subsequentes tendem a
ser breves. A quimioterapia faz com que apenas alguns pacientes com recidiva precoce de câncer da
medula óssea alcancem a cura ou remissões secundárias prolongadas livres da doença.
As imunoterapias disponíveis para leucemia linfoblástica aguda recidivada ou refratária
incluem:
Blinatumomabe, um ligante bioespecífico de linfócitos T CD3 direcionado ao CD19, prolonga a
sobrevida geral em crianças e adultos com leucemia linfoblástica aguda precursora de linfócitos B
recidivada ou refratária, seja Ph+ ou Ph-. A síndrome de liberação de citocinas e as intoxicações
neurológicas (p. ex., convulsões, encefalopatia com consciência alterada, alterações na fala, na
coordenação e/ou no equilíbrio) são as toxicidades potencialmente fatais. Pode ser necessária a
interrupção do blinatumomabe com ou sem o uso de altas doses de dexametasona. Os sintomas
neurológicos mais comuns após o uso de blinatumomabe são cefaleia e tremor.
Inotuzumabe ozotamicina, um conjugado anticorpo-fármaco com caliqueamicina direcionado ao
CD22, também está disponível para adultos com leucemia linfoblástica aguda precursora de linfócitos
B recidivada ou refratária. Um estudo encontrou taxas de remissão significativamente mais altas após
1 a 2 ciclos de terapia com inotuzumabe ozogamicina do que com quimioterapia convencional (4). O
inotuzumabe pode causar hepatotoxicidade, incluindo doença veno-oclusiva fatal e com risco de morte
e está associado a maior mortalidade não associada à recidiva pós-transplante.
Tisagenlecleucel, uma imunoterapia de linfócitos T autóloga geneticamente modificada direcionada ao
CD19, está disponível para o tratamento de pacientes de até 25 anos com leucemia linfoblástica aguda
precursora de linfócitos B que é refratária ou apresentou 2 ou mais recidivas. Podem ocorrer síndrome
de liberação de citocinas e toxicidade neurológica fatal ou com risco de morte
Outros agentes disponíveis, mas para os quais não foram demonstrados resultados clinicamente
significativos de maneira convincente, incluem:
* Vincristina lipossômica (um alcaloide da vinca): para adultos com leucemia linfoblástica aguda Ph-
com pelo menos 2 recidivas ou que progrediu apesar de ≥ 2 terapias antileucêmicas
* Clofarabina (um análogo de nucleosídeo purina): para pacientes de 1 a 21 anos com leucemia
linfoblástica aguda recidivada ou refratária após ≥ 2 regimes prévios
* Pró-fármaco análogo à nelarabina (um nucleosídeo purina) de guanosina arabinosídeo: para leucemia
linfoblástica aguda de linfócitos T que não respondeu ou recidivou após ≥ 2 regimes prévios
Transplante de células-tronco: Depois de quimioterapia ou imunoterapia de reindução oferece a
maior esperança de remissão ou cura a longo prazo se houver um irmão com HLA idêntico. Células de
outros parentes ou de doadores compatíveis sem parentesco, às vezes, são usadas. O transplante
raramente é realizado em pacientes com > 65 anos porque a probabilidade de sucesso é muito pequena
e os efeitos adversos provavelmente serão fatais. O tratamento de recidiva do SNC inclui metotrexato
intratecal (com ou sem citarabina ou corticoides) 2 vezes/semana até o desaparecimento de todos os
sinais e sintomas. O papel do uso contínuo do fármaco intratecal ou da irradiação do sistema nervoso
central não é claro.
Cuidados de suporte: O cuidado de suporte é similar nas leucemias agudas e pode incluir:
● Transfusões;
● Antimicrobianos;
● Hidratação e alcalinizaçãoda urina;
● Suporte psicológico.
Administram-se transfusões de eritrócitos e, às vezes, plaquetas conforme necessário a pacientes com
sangramento ou anemia. Realiza-se a transfusão plaquetária profilática quando as plaquetas caem para
< 10.000/mcL (< 10 × 10 9 /L). A anemia (hemoglobina < 7 ou 8 g/dL [< 70 a 80 g/L]) é tratada com
transfusões de papa de hemácias. A transfusão de granulócitos não é rotineiramente feita.
Antimicrobianos são muitas vezes necessários para profilaxia e tratamento porque os pacientes são
imunodeprimidos; nesses pacientes, as infecções podem evoluir rapidamente com breve pródromo
clínico.
Hidratação, alcalinização da urina com bicarbonato de sódio IV, e alopurinol ou rasburicase podem
prevenir e tratar a hiperuricemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia e hiperpotassemia (i. e., síndrome da
lise tumoral) causadas pela rápida lise das células leucêmicas durante a terapia inicial na leucemia
linfoblástica aguda. Minimiza-se a hiperuricemia reduzindo a conversão da xantina em ácido úrico
administrando alopurinol (um inibidor da xantina oxidase) ou rasburicase (uma enzima recombinante
de urato oxidase) antes de começar a quimioterapia.
Radioterapia para Leucemia Linfoide Aguda (LLA): O tratamento radioterápico utiliza radiações
ionizantes para destruir ou inibir o crescimento das células anormais que formam um tumor. A
radioterapia não é normalmente utilizada como uma das componentes terapêuticos principais em
pacientes com leucemia linfoide aguda, mas é usada em determinadas situações:
● Para tratar a disseminação para o cérebro, fluído espinhal ou para os testículos.
● Para irradiar o corpo todo antes de um transplante de células tronco.
● Raramente é usada para reduzir o tumor que pressiona a traqueia, causando problemas
respiratórios.
● Pode ser usada para diminuir dores ósseas.
A radioterapia externa é o tipo de tratamento utilizado com mais frequência para a leucemia linfoide
aguda. O procedimento é indolor. Cada tratamento dura apenas alguns minutos.
Os efeitos colaterais dependem do local irradiado e da dose de radiação, podendo incluir:
· Fadiga.
· Reações cutâneas.
· Perda de cabelo.
· Náuseas e vômitos.
· Diarreia.
· Aftas e problemas de deglutição.
· Dor de cabeça.
· Diminuição das taxas sanguíneas.
Estes efeitos tendem a desaparecer com o término do tratamento.
Apoio psicológico pode ajudar os pacientes e seus familiares a superar o choque da doença e os
rigores do tratamento para condição potencialmente fatal.
Tratamento Paliativo: Em algum momento, pode tornar-se claro que continuar com o tratamento,
mesmo em estudos clínicos, não é mais passível de curar a leucemia. Nesse momento, o foco do
tratamento pode ser alterado para o controle dos sintomas provocados pela doença, em vez de tentar
curar a leucemia. Isto é denominado de tratamento paliativo ou de suporte. Por exemplo, o médico
pode prescrever uma químio menos intensa para retardar o desenvolvimento da doença em vez de
tentar curá-la.