Fisiopatologia do Cancer e Cancer de colo de útero

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SP1 – PC
Câncer
- Câncer é o nome dado a um conjunto de mais de 100 doenças que possuem em comum o crescimento desordenado de células que tendem a invadir tecidos e órgãos.
- Células cancerosas possuem duas propriedades hereditárias: reproduzem-se desobedecendo aos limites normais da divisão celular; e invadem e colonizam regiões normalmente destinadas a outras células.
Principais termos da oncologia
- Tumor: aumento do volume de um órgão ou região.
- Neoplasia: distúrbio da proliferação celular em um clone, desencadeado por mutações adquiridas.
- Câncer: neoplasia maligna.
· Classificação das neoplasias
- Benignas ou tumores benignos: possui crescimento de forma organizada, geralmente lento e expansivo, e apresentam limites bem nítidos. Mas, podem comprimir os órgãos ou tecidos adjacentes.
- Tumores benignos são designados ligando o sufixo OMA ao nome do tipo de célula. Ex: fibroma; condroma.
- Lipoma: origem no tecido gorduroso.
- Adenoma: tumor benigno das glândulas.
- Mioma: origem no tecido muscular liso.
- Malignas ou tumores malignos: manifestam um maior grau de autonomia e são capazes de invadir tecidos vizinhos e provocar metástases, podendo ser resistente ao tratamento e causar a morte do hospedeiro.
- Tumores malignos que surgem em tecidos mesenquimais sólidos: sarcomas.
- Tumores que surgem de células sanguíneas: leucemias ou linfomas.
- Tumores malignos que se originam em células epiteliais: carcinomas.
Formação do Câncer
- Para que seja formado o câncer uma célula normal deve sofrer uma mutação genética ou uma alteração no DNA dos genes.
-As alterações podem ocorrer em genes especiais (proto-oncogenes) que são, normalmente, inativos em células normais. Quando ativados, os proto-oncogenes se transformam em oncogenes, sendo responsáveis pela malignização das células normais. Essas células serão denominadas cancerosas.
- O processo de formação do câncer é denominado oncogênese ou carcinogênese.
- Os efeitos cumulativos de diferentes agentes cancerígenos serão responsáveis pelo início, promoção, progressão e inibição do tumor.
- O processo de oncogênese tem três fases:
a) Iniciação: genes sofrem ação dos agentes cancerígenos. Nessa fase, as células se encontram geneticamente alteradas, porém ainda não é possível se detectar um tumor clinicamente. Elas encontram-se "preparadas", ou seja, "iniciadas" para a ação de um segundo grupo de agentes que atuará no próximo estágio.  A célula iniciada é transformada em célula maligna, de forma lenta e gradual.
b) Promoção: agentes oncopromotres atuam na célula já alterada.  A célula iniciada é transformada em célula maligna, de forma lenta e gradual. Para que ocorra essa transformação, é necessário um longo e continuado contato com o agente cancerígeno promotor. A suspensão do contato com agentes promotores muitas vezes interrompe o processo nesse estágio. Alguns componentes da alimentação e a exposição excessiva e prolongada a hormônios são exemplos de fatores que promovem a transformação de células iniciadas em malignas.
c) Progressão: multiplicação descontrolada e irreversível da célula. Nesse estágio, o câncer já está instalado, evoluindo até o surgimento das primeiras manifestações clínicas da doença. Os fatores que promovem a iniciação ou progressão da carcinogênese são chamados agentes oncoaceleradores ou carcinógenos.
- Dois tipos de genes controlam o crescimento celular normal e a replicação: genes reguladores promotores de crescimento – protoconcogenes – e genes reguladores inibidores de crescimento, denominados antioncogenes.
Ciclo Celular
- O desenvolvimento e progressão do câncer está normalmente ligado com alterações nas atividades dos reguladores do ciclo celular.
- A função básica do ciclo celular é duplicar a imensa quantidade de DNA nos cromossomos e, então, segregar as cópias em duas células-filhas geneticamente idênticas.
- Apresenta duas principais fases:
a) Interfase: célula cresce e faz uma cópia de seu DNA;
b) Fase mitótica: célula separa seu DNA e divide seu citoplasma, formando uma nova célula.
· INTERFASE
- 23 horas de duração em um ciclo de 24h;
- Composto pelas fases G1, S e G2.
- Célula não está se dividindo, mas está em intensa atividade se preparando para o processo de divisão celular.
- A síntese de DNA é periódica na interfase, ocupando exclusivamente o período S, as sínteses de RNA e proteínas ocorrem continuamente durante toda a interfase.
A) FASE G1 (GAP – INTERVALO)
- Não ocorre duplicação do DNA, nessa fase a célula está se preparando para entrar na fase de duplicação.
- Síntese de RNA que irão para o citoplasma para que ocorra síntese de proteínas.
- Célula cresce em volume e torna-se grande, possuindo quase o dobro das proteínas iniciais.
- Relevância da fase: controle celular – célula continua se proliferando ou retira-se do ciclo e entra em G0. Essa decisão depende de sinais extracelulares.
B) FASE S (síntese)
- Início da síntese do DNA.
- Autoduplicação do DNA, dobrando a quantidade de DNA no interior do núcleo.
C) FASE G2
- Após terminar a síntese do DNA reinicia a produção de RNA.
- A célula se obriga a iniciar um processo de divisão, pois entra em desequilíbrio entre a superfície e o volume que abriga.
- Presença de outro ponto de checagem.
- Sintetizados proteínas que darão início ao processo de condensação do cromossomo.
· MITOSE
- Célula dará origem a duas outras células, com a mesma quantidade de cromossomos da célula inicial.
- Inclui dois processos: partilha exata do material nuclear ou cariocinese e divisão citoplasmática ou citocinese.
- Dividida em quatro fases: prófase, metáfase, anáfase e telófase.
A) PRÓFASE
- Cromossomos começam a se condensar;
- Centríolos já duplicados afastam-se para os polos;
- Formam-se as fibras do áster e as fibras do fuso mitótico.
- Nucléolo se desintegra;
- Cromossomos começam a se prender nas fibras do fuso.
B) METÁFASE
- Cromossomos estão alinhados na placa equatorial;
- Ponto de checagem do fuso – garante que as cromátides irmãs se dividiram corretamente entre as duas células filhas.
- Ao final, as cromátides se separam por encurtamento das fibras do fuso.
C) ANÁFASE
- Cromátides irmãs se separam em direção às extremidades opostas da célula.
D) TELÓFASE 
- A célula já está quase dividida e começa a restabelecer sua estrutura normal.
- Os cromossomos se desespiralizam – descondensam.
- Reaparecimento da membrana nuclear e dos nucléolos.
- Ocorre a cariocinese e a citocinese.
· PONTOS DE CHECAGEM
- Estágio do ciclo celular em que a célula examina sinais internos e externos para analisar se vai continuar ou não a divisão celular.
- Os três mais importantes são:
a) Ponto G1 – transição G1/S 
- Principal ponto de checagem
- Checa se as condições internas e externas são favoráveis a ela.
- Avalia: tamanho, nutrientes, sinais moleculares, integridade do DNA.
b) Ponto G2 – transição G2/M
- Analisa: integridade do DNA e replicação do DNA.
- Caso a célula tenha problemas no DNA, o ciclo é interrompido e a célula tenta recuperar. Se ela não conseguir, poderá sofrer apoptose ou morte celular programada.
b) Ponto de checagem do fuso – transição metáfase e anáfase.
- Célula examina se todas as cromátides irmãs estão completamente ligadas ao microtúbulos do fuso.
HPV
- O HPV (sigla em inglês para Papilomavírus Humano) é um vírus que infecta pele ou mucosas (oral, genital ou anal), tanto de homens quanto de mulheres, provocando verrugas anogenitais (região genital e no ânus) e câncer, a depender do tipo de vírus.
- IST.
- Os HPV são espécies específicas, podendo infectar anfíbios, pássaros e mamíferos. São epiteliotrópicos, causando proliferação epitelial em pele e mucosas. Em seres humanos infectam conjuntivas, cavidade oral, laringe, árvore traqueobrônquica, esôfago, bexiga, ânus, canal anal e trato genital inferior. Localizam-se no núcleo das células do hospedeiro.
· FISIOPATOLOGIA
- A infecção se dá por acesso do vírus à membrana basal do epitélio no epitélio escamoso estratificado, por meio de microtraumas que podem ocorrer na relação sexual, ou entradado mesmo na zona de transformação do colo uterino. A infecção estimula a replicação das células epiteliais e resulta na formação de várias lesões proliferativas causadas pelo vírus.
- Após a exposição ao vírus, iniciam-se os eventos do ciclo viral, juntamente com a atividade específica coordenada por fatores que regulam a resposta imune do hospedeiro, dependendo da diferenciação das células do epitélio infectado.
- O ciclo biológico do vírus tem início quando as partículas virais penetram nas células da camada profunda.
- Como o vírus depende da maquinária celular para se multiplicar, ele induz a duplicação celular, que começa a expressar a manifestação da infecção viral nas camadas mais superficiais do epitélio e assim passa a liberar cada vez mais partículas virais no ambiente infectado.
· CLASSIFICAÇÃO 
-Existem cerca de 200 tipos de HPV descritos, sendo aproximadamente 40 habitantes da região anogenital. 
- Metade dos casos apresenta potencial oncogênico, estes podem promover a transformação celular, desenvolvendo lesões precursoras ou mesmo o câncer. 
- Quando existe menos de 50% de semelhança do genoma entre tipos virais, define-se como sendo um novo tipo de HPV.
- Os HPV são divididos em dois grupos de acordo com o potencial oncogênico: baixo risco, são os tipos 6, 11, 40, 42, 43, 54, 61, 70, 72, 81, CP6 108, os quais desenvolvem os condilomas e lesões de baixo grau. Os de alto risco são os tipos 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82.
- O HPV-16 e o HPV-18 são os que mais causam câncer.
· TRANSMISSÃO 
- A transmissão do HPV se dá por contato direto com a pele ou mucosa infectada.
- A principal forma de transmissão é pela via sexual, que inclui contato oral-genital, genital-genital ou mesmo manual-genital. Portanto, o contágio com o HPV pode ocorrer mesmo na ausência de penetração vaginal ou anal. Também pode haver transmissão durante o parto.
- Como muitas pessoas infectadas pelo HPV não apresentam sinais ou sintomas, elas não sabem que têm o vírus, mas podem transmiti-lo.
· SINAIS E SINTOMAS
- O período de incubação das verrugas genitais induzidas pelo HPV varia de 6 semanas a 8 meses, embora com intervalo médio de 2 a 3 meses.
- A infecção pelo HPV não apresenta sintomas na maioria das pessoas. Em alguns casos, o HPV pode ficar latente de meses a anos, sem manifestar sinais (visíveis a olho nu), ou apresentar manifestações subclínicas (não visíveis a olho nu).
- A diminuição da resistência do organismo pode desencadear a multiplicação do HPV e, consequentemente, provocar o aparecimento de lesões. A maioria das infecções em mulheres (sobretudo em adolescentes) tem resolução espontânea, pelo próprio organismo, em um período aproximado de até 24 meses.
- As manifestações costumam ser mais comuns em gestantes e em pessoas com imunidade baixa.
- Existem dois tipos de lesões:
a) Lesões clínicas
- Se apresentam como verrugas na região genital e no ânus (denominadas tecnicamente de condilomas acuminados e popularmente conhecidas como "crista de galo", "figueira" ou "cavalo de crista"). 
- Podem ser únicas ou múltiplas, de tamanhos variáveis, achatadas ou papulosas (elevadas e solidas). Em geral, são assintomáticas, mas podem causar coceira no local. 
- Essas verrugas, geralmente, são causadas por tipos de HPV não cancerígenos.
b) Lesões subclínicas
 - Não visíveis ao olho nu.
- Podem ser encontradas nos mesmos locais das lesões clínicas e não apresentam sinal/sintoma. 
- As lesões subclinas podem ser causadas por tipos de HPV de baixo e de alto risco para desenvolver câncer.
- Podem acometer vulva, vagina, colo do útero, região perianal, ânus, pênis (geralmente na glande), bolsa escrotal e/ou região pubiana. Menos frequentemente, podem estar presentes em áreas extragenitais, como conjuntivas, mucosa nasal, oral e laríngea.
· DIAGNÓSTICO
- O diagnóstico do HPV é atualmente realizado por meio de exames clínicos e laboratoriais, dependendo do tipo de lesão, se clínica ou subclínica.
- Lesões clínicas: podem ser diagnosticadas, por meio do exame clínico urológico (pênis), ginecológico (vulva/vagina/colo uterino) e dermatológico (pele).
- Lesões subclínicas: podem ser diagnosticadas por exames laboratoriais, como: o exame preventivo Papanicolaou (citopatologia), colposcopia, peniscopia e anuscopia, e também por meio de biopsias e histopatologia para distinguir as lesões benignas das malignas.
· PREVENÇÃO
A) Vacina contra o HPV: 
- É a medida mais eficaz para prevenção contra a infeção. A vacina é distribuída gratuitamente pelo SUS e é indicada para:
· Meninas de 9 a 14 anos e meninos de 11 a 14 anos;
· Pessoas que vivem HIV;
· Pessoas transplantadas na faixa etária de 9 a 26 anos;
- Mas, ressalta-se que a vacina não é um tratamento, não sendo eficaz contra infecções ou lesões por HPV já existentes.
B) Exame preventivo contra o HPV
- O papanicolau é um exame ginecológico preventivo mais comum para identificar de lesões precursoras do câncer do colo do útero. Esse exame ajuda a detectar células anormais no revestimento do colo do útero, que podem ser tratadas antes de se tornarem câncer. O exame não é capaz de diagnosticar a presença do vírus, no entanto, é considerado o melhor método para detectar câncer de colo do útero e suas lesões precursoras.
- Quando essas alterações que antecedem o câncer são identificadas e tratadas, é possível prevenir 100% dos casos, por isso é muito importante que as mulheres façam o exame de Papanicolaou regularmente.
C) Preservativo
- O uso do preservativo (camisinha) masculino ou feminino nas relações sexuais é outra importante forma de prevenção do HPV. Contudo, seu uso, apesar de prevenir a maioria das IST, não impede totalmente a infecção pelo HPV, pois, frequentemente as lesões estão presentes em áreas não protegidas pela camisinha (vulva, região pubiana, perineal ou bolsa escrotal). 
- A camisinha feminina, que cobre também a vulva, evita mais eficazmente o contágio se utilizada desde o início da relação sexual.
Câncer de colo de útero
- Câncer de colo de útero ou câncer cervical 
EPIDEMIOLOGIA
- Em todo o mundo, é o terceiro câncer mais comum em mulheres.
- Representa cerca de 23% das neoplasias ginecológicas malignas.
- Acomete em média mulheres de 40 a 50 anos.
FATORES DE RISCO
- Infecção pelo vírus HPV.
- Início precoce da atividade sexual – maior risco de exposição aos diversos subtipos de HPV.
- Multiparidade – múltiplos mecanismos de lesão e reparação/cicatrização do colo uterino.
- Elevados parceiros sexuais – chance de contrair IST.
- Tabagismo – alteração da resposta imune genital, levando à diminuição da capacidade de combate ao HPV e dos mecanismos de reparação celular.
- Imunossupressão.
- Deficiência de alfa-1-antritripsina.
FISIOPATOLOGIA
- Origina-se de lesões pré- neoplásicas, que começam com o desenvolvimento de células cervicais atípicas. 
- As células atípicas diferem das células do epitélio escamoso normal do colo do útero. Essas células têm alterações do núcleo e do citoplasma celulares e mais variações de tamanho e conformação.
- Essas alterações pré-neoplásicas formam um contínuo de anormalidades morfológicas com limites bem demarcados, que aos poucos podem evoluir para carcinoma in situ e depois câncer invasivo, ou podem regredir espontaneamente.
· HPV E CÂNCER CERVICAL
- HPV de alto risco são o fator mais importante no desenvolvimento do câncer.
- A capacidade o HPV agir como carcinógeno depende das proteínas virais E6 e E7 que interferem na atividade das proteínas supressoras de tumores que regulam o crescimento e a sobrevivência das células.
- A replicação viral do HPV ocorre durante a maturação das células escamosas, normalmente essas células são detidas na fase G1 do ciclo celular, mas quando são infectadas pelo HPV continuam a progredir ativamente através do ciclo celular, pois usa maquinaria de síntese de DNA da célula hospedeira para replicar seu próprio genoma.
- A proteína viral E7 que está no HPV consegue remover os controlados do ciclo celular, a remoção desses controles não somente aumenta a progressão dociclo celular, mas também atrapalha a capacidade das células de reparar o dano ao DNA.
-Esses defeitos na reparação do DNA é exacerbado pelas proteínas virais E6 dos subtipos de alto risco do HPV, as quais vão se ligar à proteína supressora de tumores p53 e promovem sua degradação pelo proteossomo.
- A E6 aumenta a expressão da telomerase que leva à imortalização celular.
- O efeito disso é o aumento da proliferação das células com propensão a adquirir mutações que podem resultar no desenvolvimento do câncer.
- Outro fator que contribui para a transformação maligna pelo HPV é o estado físico do vírus. O DNA viral está integrado no genoma da célula hospedeira na maioria dos cânceres. 
- Essa configuração aumenta a expressão dos genes E6 e E7, e também pode desregular os oncogenes próximos aos locais de inserção viral, como o MYC. 
- Em contraste, o DNA viral é extracromossômico (epissomal) nas lesões precursoras associadas com os HPVs de alto risco e nos condilomas associados com os HPVs de baixo risco.
CLASSIFICAÇÃO
· NEOPLASIA INTRAEPITELIAL CERVICAL
- Sistema de graduação elaborado para descrever as anormalidades histopatológicas das alterações displásicas dos precursores do câncer.
a) NCI – BAIXO GRAU
- Anormalidades do epitélio no 1/3 proximal da membrana.
b) NCII – ALTO GRAU
- Desordenação avança 2/3 proximais da membrana.
c) NCIII – ALTO GRAU
- Desarranjo observado em todas as camadas, sem romper a membrana basal.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
- As lesões podem ser assintomáticas ou oligossitomáticas.
- Em seus estágios inicias, o câncer se evidencia por uma lesão mal definida na endocérvice. Mulheres com esse tipo de câncer podem referir sangramento vaginal anormal, manchas de sangue nas roupas íntimas e secreção vaginal.
- Sintomas na forma invasiva: dor pélvica ou lombar; hematúria; fístulas; sinusorragia; corrimento fétido; caquexia; dispareunia.
- Tríade clínica que revela acometimento da parede pélvica: edema unilateral do membro inferior, lombociatalgia e hidronefrose.
DIAGNÓSTICO
- Exame pélvico e história clínica: exame da vagina, colo do útero, útero, ovário e reto através de avaliação com espéculo, Papanicolau, toque vaginal e toque retal.
- Exame Preventivo (Papanicolau).
- Colposcopia – exame que permite visualizar a vagina e o colo de útero com um aparelho chamado colposcópio, capaz de detectar lesões anormais nessas regiões. 
- Biópsia – se células anormais são detectadas no exame preventivo (Papanicolau), é necessário realizar uma biópsia, com a retirada de pequena amostra de tecido para análise no microscópio. 
· DETECÇÃO PRECOCE
- A detecção precoce do câncer é uma estratégia para encontrar um tumor numa fase inicial e, assim, possibilitar maior chance de tratamento.
- A detecção pode ser feita por meio da investigação com exames clínicos, laboratoriais ou radiológicos, de pessoas com sinais e sintomas sugestivos da doença (diagnóstico precoce), ou com o uso de exames periódicos em pessoas sem sinais ou sintomas (rastreamento) mas pertencentes a grupos com maior chance de ter a doença.
- Existe uma fase pré-clínica (sem sintomas) do câncer do colo do útero, em que a detecção de lesões precursoras (que antecedem o aparecimento da doença) pode ser feita através do exame preventivo (Papanicolaou). Quando diagnosticado na fase inicial, as chances de cura do câncer cervical são de 100%. A doença é silenciosa em seu início e sinais e sintomas como sangramento vaginal, corrimento e dor aparecem em fases mais avançadas da doença. 
a) Exame preventivo
- O exame preventivo do câncer do colo do útero (Papanicolau) é a principal estratégia para detectar lesões precursoras e fazer o diagnóstico precoce da doença. O exame pode ser feito em postos ou unidades de saúde da rede pública que tenham profissionais capacitados. Sua realização periódica permite reduzir a ocorrência e a mortalidade pela doença.
- O exame preventivo é indolor, simples e rápido. Pode, no máximo, causar um pequeno desconforto. Para garantir um resultado correto, a mulher não deve ter relações sexuais (mesmo com camisinha) no dia anterior ao exame; evitar também o uso de duchas, medicamentos vaginais e anticoncepcionais locais nas 48 horas anteriores à realização do exame.
- É importante também que não esteja menstruada, porque a presença de sangue pode alterar o resultado. 
- Mulheres grávidas também podem se submeter ao exame, sem prejuízo para sua saúde ou a do bebê.
- Toda mulher que tem ou já teve vida sexual e que estão entre 25 e 64 anos de idade. 
- Devido à longa evolução da doença, o exame pode ser realizado a cada três anos. 
- Para maior segurança do diagnóstico, os dois primeiros exames devem ser anuais. Se os resultados estiverem normais, sua repetição só será necessária após três anos.
REFERÊNCIAS:
· MATTSON PORTH, CAROL. Fundamentos de fisiopatología. Madrid: Wolters Kluwer Health, 2011.
· https://www.inca.gov.br/tipos-de-cancer/cancer-do-colo-do-utero
· https://www.febrasgo.org.br/pt/noticias/item/120-hpv#:~:text=Os%20HPV%20s%C3%A3o%20divididos%20em,%2C%2068%2C%2073%2C%2082.
· http://www.saude.gov.br/saude-de-a-z/hpv#:~:text=O%20HPV%20(sigla%20em%20ingl%C3%AAs,Infec%C3%A7%C3%A3o%20Sexualmente%20Transmiss%C3%ADvel%20(IST). 
· ALBERTS, Bruce et al. Biologia molecular da célula. Artmed Editora, 2010.
· INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER. ABC do câncer: abordagens básicas para o controle do câncer. 2011.