Regulacao_Hormonal_do_Transporte_de_Glicose_e_Amin

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Regulação Hormonal do Transporte de Glicose e Aminoácido e Sua Relação
com as Funções e o Desenvolvimento das Células de Sertoli: Uma Revisão
Article · December 2011
DOI: 10.15602/1983-9480/cmbs.v13n27p85-98
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DE RATOS WISTAR IMATUROS View project
Gustavo Monteiro Escott
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Universidade Federal do Rio Grande do Sul
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Ciência em Movimento | Ano XIII | Nº 27 | 2011/2 
Regulação hormonal do transporte de 
glicose e aminoácido e sua relação com as 
funções e o desenvolvimento das células 
de Sertoli: uma revisão
Hormonal regulation of glucose and amino acid transport and its 
relation with functions and development of Sertoli cells: a review
Gustavo Monteiro Escott1 
Luciana Abreu da Rosa1
Eloísa da Silveira Loss1
RESUMO
Para que os testículos sejam capazes de exercer sua função essencial de produção de espermatozoides, é 
indispensável que as células de Sertoli se desenvolvam adequadamente durante o período fetal e pré-puberal. 
O desenvolvimento normal das células de Sertoli requer uma regulação fina, exercida por diferentes hormônios 
como FSH, insulina, fatores de crescimento e citocinas. Durante o período proliferativo das células de Sertoli, 
esses hormônios regulam diversas funções metabólicas como o transporte de aminoácidos e de glicose, subs-
tratos indispensáveis para proliferação, desenvolvimento e funcionamento adequado dessas células. Assim, 
esse trabalho realiza uma revisão sobre a regulação hormonal do transporte de aminoácidos e de glicose ao 
longo do desenvolvimento das células de Sertoli, tendo em vista sua importância para o desenvolvimento de 
testículos funcionais na idade adulta.
PALAVRAS-CHAVE
Célula de Sertoli – Testículo – Testosterona – FSH - IGF-I – Insulina.
1Laboratório de Endocrinologia Experimental e Eletrofisiologia Endócrina, Departamento de Fisiologia, Instituto de Ciências 
Básicas da Saúde, Universidade Federal do Rio Grande do Sul.
Artigo de revisão
Ciência em Movimento | Ano XIII | Nº 27 | 2011/2
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ABSTRACT
In order that testes to be capable of performing its essential function of sperm production, it is essential that 
the Sertoli cells develop properly during fetal and pre-pubertal periods. The normal development of Sertoli cells 
requires a fine regulation exerted by different hormones such as FSH, insulin, growth factors and cytokines. 
During the Sertoli cell proliferation, these hormones regulate various metabolic functions as the transport of 
amino acids and glucose, substrates necessary for proliferation, development and appropriate functioning of 
these cells. Thus, this study provides an overview of the hormonal regulation of transport of amino acids and 
glucose during the development of Sertoli cells due to their importance for the development of functional testes 
in adulthood.
KEYWORDS
Sertoli cell – Testis – Testosterone – FSH - IGF-I – Insulin.
Regulação hormonal do transporte de glicose e aminoácido e sua relação com as funções e o desenvolvimento das células
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Ciência em Movimento | Ano XIII | Nº 27 | 2011/2 
Introdução
Os testículos são órgãos pareados e encapsu-
lados cuja função básica é promover a produção de 
espermatozoides e de hormônios esteroides e pro-
teicos essenciais à função reprodutiva masculina 
(Fawcett et al., 1970). Esses órgãos são constituídos 
por uma rede de túbulos seminíferos que realizam 
a produção e transporte de espermatozoides e um 
tecido intersticial composto pelas células de Leydig, 
que produzem hormônios androgênios, vasos san-
guíneos e linfáticos responsáveis pelo movimento 
de hormônios e nutrientes para dentro e fora dos 
testículos (Skinner, 1991c; O’Donnell et al., 2006). 
Os túbulos seminíferos são revestidos pelas células 
mióides peritubulares, células germinativas primiti-
vas e células de Sertoli (Ganong, 2006).
Células de Sertoli
Os testículos promovem a produção de esperma-
tozoides e de hormônios essenciais à função repro-
dutiva masculina (Morris et al., 1991). Esses órgãos 
são constituídos por um tecido instersticial, formado 
principalmente por células de Leydig, e por uma rede 
de túbulos seminíferos os quais são revestidos pelas 
células mioides peritubulares, células germinativas 
primitivas e células de Sertoli (Ganong, 2006).
O desenvolvimento normal das células de Ser-
toli é fundamental para a formação de testículos fun-
cionais e expressão do fenótipo masculino. Tal é sua 
complexidade que as células de Sertoli apresentam 
estrutura e funções características em cada período 
do desenvolvimento, no processo de formação dos 
testículos ou diferenciação sexual e na espermatogê-
nese (Sharpe et al., 2003).
Durante o período fetal a diferenciação das célu-
las de Sertoli resulta na formação de cordões semi-
níferos, na diferenciação das demais células testicu-
lares, impede que as células germinativas entrem em 
meiose e garante a regressão dos ductos de Müller 
através de secreção do hormônio anti-mülleriano 
(AMH) (Sharpe et al., 2003; Silverthorn, 2010).
A proliferação das células de Sertoli é essencial 
para fornecer suporte estrutural e funcional para a di-
ferenciação e a proliferação das células germinativas 
(Sharpe et al., 2003). O período de proliferação varia 
de espécie para espécie. Em ratos, a proliferação 
ocorre até, aproximadamente, os 15 dias de vida do 
animal, enquanto que em humanos a proliferação 
se divide em dois momentos: da vida fetal até 12 
a 18 meses de vida e na puberdade, entre 10 e 13 
anos, entre esses períodos proliferativos as células 
entram num período quiescente, onde não há prolife-
ração (Steinberger e Steinberger, 1971; Sharpe et al., 
2003).O número de células de Sertoli irá determinar 
o número de células germinativas que serão supor-
tadas na espermatogênese e, portanto, a extensão 
numérica da produção de espermatozoides do indi-
víduo adulto (Steinberger e Steinberger, 1971; Sil-
verthorn, 2010).Células de Sertoli imaturas são muito 
ativas metabolicamente e apresentam uma variedade 
de capacidades funcionais distintas como atividade 
da aromatase, secreção de estrógeno, AMH e fator 
de crescimento semelhante à insulina do tipo I (IGF-I), 
enquanto que a expressão do receptor para hormônio 
folículo estimulante(FSH) aumenta e ocorre máxima 
responsividadea esse hormônio(Chemes, 2001). 
A maturação da célula de Sertoli, que ocorre du-
rante a puberdade, envolve mudanças radicais em 
sua morfologia e função. Elas passam a ser o prin-
cipal componente estrutural dos túbulos seminíferos 
cessando funções exclusivas da célula imatura, o que 
caracteriza uma transição da fase imatura/proliferati-
va para uma fase madura/não-proliferativa (Sharpe et 
al., 2003). As ações hormonais do FSH e da testoste-
rona promovem a formação das junções ocludentes 
(Mruk e Cheng, 2004) resultando na formação dabarreira hemato-testicular. A barreira hemato-testicu-
lar cria um compartimento exclusivo onde as células 
germinativas ficam isoladas em um ambiente espe-
cializado. Esta barreira protege as células germina-
tivas, impedindo à passagem de agentes nocivos 
e complexos imunológicos oriundos do tecido in-
tersticial (Skinner, 1991b; Sharpe et al., 2003; Loss 
et al., 2007). À medida que os espermatócitos vão 
amadurecendo e migrando em direção ao lúmen do 
túbulo novas junções entre as células de Sertoli se 
desenvolvem enquanto que as antigas se desfazem 
(Mruk e Cheng, 2004). Isoladas no ambiente tubu-
lar as células germinativas tornam-se dependentes 
de suporte físico e nutricional das células de Sertoli 
(Sharpe et al., 2003; Mruk e Cheng, 2004).
As células de Sertoli possuem a habilidade de 
Regulação hormonal do transporte de glicose e aminoácido e sua relação com as funções e o desenvolvimento das células
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receber sinais endócrinos da corrente sanguínea 
e transmiti-los de forma apropriada para as células 
germinativas em desenvolvimento (O’Donnell et al., 
2006). Além disso, as células de Sertoli suprem as 
células germinativas com fatores de crescimento, 
proteínas ligadoras (como proteínas ligadoras de an-
drogênios e transferrina) e garantem a principal fonte 
de energia de espermatócitos e espermátides: o lac-
tato (Froment et al., 2007; Galardo et al., 2008). A 
insulina e os fatores de crescimento também pos-
suem importante papel na diferenciação gonadal e na 
espermatogênese, um exemplo da atuação desses 
hormônios está relacionado com a estimulação do 
transporte de glicose e da produção e secreção do 
lactato pela célula de Sertoli (Oonk et al., 1989; Galar-
do et al., 2008).
Como já mencionado a célula de Sertoli desem-
penha um papel fundamental no desenvolvimento 
das células germinativas, porém o exato mecanismo 
envolvido na proliferação e na diferenciação des-
sas células ainda requer maior elucidação (Skinner, 
1991d). No entanto, sabe-se que diversos hormôni-
os – como o FSH, hormônio luteinizante (LH), tes-
tosterona, insulina e IGF-I – estão envolvidos nesse 
processo e que é necessário um controle hormonal 
hipofisário para que ele ocorra normalmente. O FSH 
e o LH, produzidos pela adeno-hipófise a partir de 
um estímulo hormonal hipotalâmico (realizado pelo 
hormônio liberador de gonadotrofinas), atuam no 
processo da espermatogênese e na produção de es-
teroides, respectivamente (Roberts e Skinner, 1991; 
Skinner, 1991b; Skinner, 1991d; Gnessi et al., 1997).
Dessa forma, esse trabalho se propõe a realizar 
uma revisão sobre o transporte de aminoácidos e de 
glicose estimulados por diferentes hormônios em 
células de Sertoli, os quais são indispensáveis para 
a proliferação, o desenvolvimento e as funções ade-
quadas dessas células.
Transporte de aminoácidos
O transporte de aminoácidos através da mem-
brana plasmática de células de mamíferos é um proc-
esso de fundamental importância fisiológica (Mc-
Givan e Pastor-Anglada, 1994) e está envolvido com 
funções celulares básicas como regulação do volume 
celular, síntese proteica e hormonal e metabolismo 
energético (Wagner et al., 2001). Para que o trans-
porte de aminoácidos pela membrana seja realizado 
é necessária a presença de proteínas transportado-
ras. A maioria das células de mamíferos expressa um 
conjunto de sistemas de transporte de aminoácidos 
comum, mas todas apresentam também grandes 
variações no número total, tipo e atividade desses 
sistemas de transporte. Como resultado, cada célula 
é única no que diz respeito aos processos disponíveis 
para a acumulação de aminoácidos, e, sem dúvida, 
adaptado ao seu papel fisiológico particular e às ne-
cessidades metabólicas (Kilberg et al., 1993).
Os transportadores de aminoácidos são um grupo 
de proteínas de membrana que transportam diversos 
tipos de aminoácidos através da membrana plasmáti-
ca, favorecendo o fornecimento de substratos para a 
biossíntese de proteínas e metabolismo de precur-
sores de neurotransmissores e hormônios (McGivan 
e Pastor-Anglada, 1994; Alberts et al., 2002).
Dentre os diversos sistemas de proteínas trans-
portadoras de aminoácidos, há características comuns 
a todos os sistemas como a alta estereoseletividade, 
onde aminoácidos levógiros (L-aminoácidos) são mais 
rapidamente transportados do que aminoácidos que 
desviam a luz polarizada para a direita, por exem-
plo. Os sistemas de transporte de aminoácidos tem 
baixa especificidade quando comparado com a maio-
ria das enzimas, ou seja, em uma mesma célula há 
diferentes tipos de transportadores e cada um pode 
transportar vários aminoácidos diferentes, porém, 
com características químicas e estruturais comuns 
entre eles. A configuração da estrutura química, bem 
como a carga líquida iônica do aminoácido, são fa-
tores que determinam o tipo de transportador desta 
molécula através da membrana (McGivan e Pastor-
Anglada, 1994). 
Os transportadores dividem-se em duas categori-
as gerais: transporte do tipo uniporte de aminoácidos 
e o transporte do tipo simporte acoplado ao íon sódio 
(Na+). Neste simporte, o gradiente de Na+ determina 
o transporte de aminoácidos através da membrana 
(O’Donnell et al., 2006). Há quatro principais siste-
mas de transporte de aminoácidos neutros (zwitter-
iônicos – com carga residual igual a zero) em células 
mamíferas.
O Sistema ASC transporta alanina, serina e cisteí-
Regulação hormonal do transporte de glicose e aminoácido e sua relação com as funções e o desenvolvimento das células
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na, mas pode reconhecer outros aminoácidos alifáti-
cos e é dependente de cotransporte com Na+ (Kilberg 
et al., 1993). O Sistema L reconhece e transporta 
aminoácidos de cadeias ramificadas e aminoácidos 
aromáticos, sendo independente de Na+. Além disto, 
ambos os sistemas citados podem atuar como tro-
cadores de aminoácidos (Mcgivan e Pastor-Anglada, 
1994). O Sistema N medeia a captação de glutamina, 
histidina e aspargina e também é um trocador dehid-
rogênio (H+), íon que atua no cotransporte com Na+ 
(Skinner, 1991b).O sistema A transporta aminoácidos 
neutros de forma dependente de Na+, particular-
mente alanina, serina e glutamina e é muito similar 
ao sistema N (Reimer et al., 2000).
Os sistemas A e N têm algumas características 
em comum, são inibidos em potencial hidrogeniôni-
co (pH) baixo, reconhecem aminoácidos N-meti-
lados, como o aminoácido metil aminoisobutírico 
(MeAIB), um análogo não metabolizável da alanina 
amplamente utilizado para o estudo destes sistemas 
(Baird et al., 2006). Estes dois sistemas têm suas 
atividades exercidas por estruturas pertencentes à 
família de proteínas transportadoras relacionadas ao 
gene SLC38. Foram descritas três diferentes isofor-
mas para os transportadores do sistema A (SNAT1, 
2 e 4), e duas isoformas do sistema N (SNAT 3 e 5) 
(Reimer et al., 2000; Baird et al., 2006). O sistema A 
apresenta uma estequiometria de 1:1 em relação ao 
cotransporte com Na+, sendo a isoforma SNAT2 a 
mais prevalente e principal responsável por mediar 
respostas aos estímulos endócrinos e nutricionais 
(Hyde et al., 2007).
A atividade dos transportadores de aminoácidos 
do sistema A (especialmente da isoforma SNAT2) 
pode ser modulada a partir de diferentes estímulos, 
como adaptação à disponibilidade de aminoácidos, 
choque osmótico e também estímulos hormonais 
(Hyde et al., 2002). Vários hormônios são hábeis na 
regulação do sistema A de transporteem diferentes 
tecidos (Hyde et al., 2002), por exemplo, insulina em 
glândula tireóide de tartaruga (Machado et al., 1991) 
e músculo esquelético (Hyde et al., 2002) e o FSH 
em células de Sertoli de ratos imaturos (Wasser-
mann et al., 1992; Jacobus et al., 2010). Em geral, 
a ação destes hormônios modifica a velocidade da 
captação dos aminoácidos neutros por esse trans-
portador e gera alterações em sua expressão gênica 
(Wassermann et al., 1992; Ling et al., 2001; Jacobus et 
al., 2010). Hormônios como a insulina (Escott et al., en-
viado para publicação) e o IGF-I estimulam o transporte 
de aminoácido pelo sistema A via PI3K (Hyde et al., 
2002; Froment et al., 2007; Jacobus et al., 2010). Di-
versos estudos têm sugerido a possível translocação 
desses transportadores para a membrana plasmática 
a partir de reservatórios endossomais intracelulares, 
de forma semelhante àquela descrita para a translo-
cação de GLUT4 (isoforma 4 dos transportadores de 
glicose) (Wassermann et al., 1989; Ferrer-Martinez et 
al., 1994; Ling et al., 2001; Hyde et al., 2002).
Transporte de Glicose e Produção de Lactato
A capacidade de transportar glicose através da 
membrana plasmática é uma característica comum 
a quase todas as células, desde a bactéria mais 
simples até o neurônio altamente especializado de 
mamíferos (Mueckler, 1994). Em células de Sertoli o 
transporte de glicose através da membrana celular é 
um evento essencial para a produção de lactato. Este 
último é o substrato energético preferencial de esper-
matócitos e espermátides e sua produção se con-
figura como uma das mais importantes funções das 
células de Sertoli. A produção de lactato parece ocor-
rer mesmo em condições adversas, como a redução 
das concentrações de glicose extracelular, e o trans-
porte de glicose é uma das várias etapas necessárias 
para que haja uma produção adequada. O transporte 
passivo de glicose pela membrana é mediado pelos 
transportadores de glicose (GLUTs), que podem ser 
modulados por hormônios. Até então já foram identi-
ficados 14 genes que codificam diferentes isoformas 
de GLUTs, sendo os transportadores denominados 
de GLUT1 a GLUT14. Essas isoformas apresentam 
sequências similares, mas diferem em sua regulação 
e em sua distribuição pelos tecidos (Mueckler, 1994; 
Joost et al., 2002; Riera et al., 2009).
O GLUT1 parece ter a mais ampla distribuição en-
tre as isoformas. A expressão de GLUT1, em geral, 
é induzida por aumento da necessidade de energia e 
biossíntese requeridas para processos de divisão e 
crescimento celulares. Nesse contexto, foi demons-
trada que a expressão desse transportador é alterada 
por diversos estímulos diferentes, entre eles prov-
Regulação hormonal do transporte de glicose e aminoácido e sua relação com as funções e o desenvolvimento das células
Ciência em Movimento | Ano XIII | Nº 27 | 2011/2
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enientes da ação do IGF-I e da insulina, hormônios 
reconhecidamente envolvidos em processo de prolif-
eração e crescimento celular(Mueckler, 1994). 
A isoforma 3 dos transportadores de glicose 
(GLUT3) é bastante expressa em células parenqui-
mais de cérebros adultos (Mueckler, 1994) e tam-
bém em células testiculares (Kokk et al., 2007). Este 
transportador também aparenta ser regulado por 
hormônios, porém, aparentemente em menos inten-
sidade que o GLUT1. O GLUT4, apesar de ser o mais 
sensível à ação da insulina, está presente apenas em 
músculos e tecido adiposo que, por esse motivo, 
são chamados classicamente de tecidos sensíveis à 
insulina(Mueckler, 1994).
Em células de Sertoli foi descrita a expressão de 
três isoformas de transportadores de glicose (Tabe-
la 1), GLUT1, GLUT3 e GLUT8 (Carosa et al., 2005; 
Kokk et al., 2007; Galardo et al., 2008; Riera et al., 
2009). Sendo que o GLUT8 não foi localizado na 
membrana plasmática dessas células, o que exclui 
a possibilidade desses transportadores participarem 
do transporte de glicose do meio extracelular para o 
intracelular. Por outro lado, GLUT1 e GLUT3 já foram 
descritos na membrana plasmática de células de Ser-
toli e, possivelmente, esses transportadores estão 
envolvidos com a incorporação de glicose por essas 
células (Riera et al., 2009).
Apesar de o transporte de glicose ser extensi-
vamente estudado principalmente em células ditas 
sensíveis a insulina, diversos autores têm descrito a 
ação de hormônios sobre o transporte deste subs-
trato em diferentes células, como podócitos renais 
humanos (Iwahara et al., 1991) e células de Sertoli 
de ratos (Oonk et al., 1989; Mullaney et al., 1994; 
Galardo et al., 2008; Riera et al., 2009). Foi demons-
trado em células de Sertoli de ratos que hormônios 
intimamente relacionados com o controle hormo-
nal das funções testiculares, como o FSH, o IGF-I 
e a Insulina, são capazes de estimular o transporte 
de glicose nessas células. Além disso, esses três 
hormônios, envolvidos especificamente na regulação 
das funções das células de Sertoli, também as es-
timulam a produzir lactato (Oonk et al., 1989; Galardo 
et al., 2008). Tais eventos desencadeados por essas 
moléculas podem representar um ponto chave no 
entendimento da regulação hormonal da esperma-
togênese (Galardo et al., 2008).
Foi demonstrado que o transporte de glicose es-
timulado por insulina em podócitos renais humanos 
é dependente de reorganização dos filamentos de 
actina e dos transportadores de glucose GLUT1 e 
GLUT4. Outros componentes das vias de sinaliza-
ção desencadeadas pela insulina na translocação 
de GLUT4 nos tecidos sensíveis a insulina também 
são semelhantes nesse processo desencadeado em 
podócitos. Assim, acredita-se que os mecanismos 
que desencadeiam o transporte de glicose nesses 
dois tipos celulares sejam semelhantes (Iwahara et 
al., 1991). De forma similar, embora células de Ser-
toli não expressem GLUT4, a ação hormonal sobre o 
transporte de glicose em células de Sertoli de ratos 
pode envolver a translocação de GLUTs ou a alte-
ração da atividade de enzimas da via glicolítica (Oonk 
et al., 1989; Galardo et al., 2008).
Regulação Hormonal 
Testosterona
Os hormônios androgênios são hormônios este-
roides envolvidos primariamente no desenvolvimen-
to do fenótipo masculino durante o desenvolvimento 
embrionário, no desenvolvimento da maturação se-
xual na puberdade, na manutenção da função repro-
dutiva, na espermatogênese e no comportamento 
sexual (Skinner, 1991a).
A testosterona é o principal androgênio produzi-
do pelas células de Leydig em resposta ao hormônio 
luteinizante (LH), e sua produção é absolutamente 
essencial para a regulação da espermatogênese 
(Malark et al., 1991; Counis et al., 2005). Após ser 
secretada pelas células de Leydig, a testosterona 
Tabela 1: Expressão das isoformas dos transportadores de glicose em células testiculares 
de ratos. 
Isoforma Célula que expressa Função 
GLUT1 
Sertoli, 
mioideperitubular 
Transporte constitutivo de glicose através 
da membrana plasmática e possível 
transporte regulado por hormônios 
GLUT2 
Sertoli, 
mioide peritubular 
Transporte constitutivo de glicose através 
da membrana plasmática 
GLUT3 
Sertoli, 
mioideperitubular 
Transporte constitutivo de glicose através 
da membrana plasmática e possível 
transporte regulado por hormônios 
GLUT8 
Sertoli, 
Leydig 
Transporte por membrana de organelas 
(Mueckler, 1994; Joost et al., 2002; Riera et al., 2002; Chen et al., 2003; Kokk et al., 2007; 
Galardo et al., 2008) 
Regulação hormonal do transporte de glicose e aminoácido e sua relação com as funções e o desenvolvimento das células
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se difunde para o interior dos túbulos seminíferos 
onde se liga a receptores específicos presentes nas 
células adjacentes (Walker, 2010). Nos testículos, 
apenas células de Leydig, células de Sertoli e célu-
las peritubulares expressam receptor intracelular de 
androgênios (iAR), sendo que não há expressão de 
iAR em células germinativas de testículos maduros 
(Weaver et al., 1991). Dessa forma, as células de Ser-
toli são as principais mediadoras dos sinais da tes-
tosterona necessários para a sobrevivência e desen-
volvimento das células germinativas (Walker, 2010).
Devido à produção local de testosterona e a 
produção de proteínas ligadoras de androgênio 
(ABP) pelas células de Sertoli, o nível de testoste-
rona intratesticular é cerca de 10 vezes maior do que 
no sangue em ratos e 25-125 vezes maior em hu-
manos. A finalidade dessa elevada concentração de 
testosterona nos testículos ainda é desconhecida. 
No entanto, sabe-se que essa concentração é muito 
maior do que a necessária para desencadear os efei-
tos da testosterona indispensáveis na regulação da 
espermatogênese através de seu receptor intracelu-
lar. Acredita-se, portanto, que a alta concentração de 
testosterona esteja relacionada com a necessidade 
de sua atuação através de mecanismos não clássicos 
(Walker, 2009).
A ação clássica descrita para hormônios este-
roides ocorre através da sua ligação com receptores 
intracelulares e requer pelo menos 30 a 45 minutos 
para alterar a expressão gênica e horas para produzir 
novas proteínas. Entretanto, recentemente diversos 
estudos tem descrito a capacidade desses hormôni-
os lipofílicos de desencadearem respostas rápidas at-
ravés da ligação com receptores de membrana (mAR) 
com efeitos observáveis em segundos a minutos 
(Walker, 2010). Diversos estudos relatam respostas 
rápidas de diferentes esteroides, tais como estra-
diol, testosterona, epitestosterona, progesterona, 
aldosterona, 1,25-dihiroxivitamina D3, retinol e tri-
iodotironina (T3) (Silva et al., 2002; von Ledebur et 
al., 2002; de Castro et al., in press).
Uma série de resultados tem demonstrado que 
a testosterona pode atuar através de outros meca-
nismos que não a via clássica para suportar a esper-
matogênese (von Ledebur et al., 2002; Walker, 2010). 
Estudos anteriores do nosso grupo de pesquisa têm 
demonstrado que em células de Sertoli a testostero-
na desencadeia diversas respostas rápidas, as quais 
não se enquadram na descrição das ações clássicas. 
von Ledebur et al. (1992) demonstraram que a tes-
tosterona induz a uma despolarização da membrana 
das células de Sertoli em 30 segundos e se mantém 
por até 5 minutos, mesmo em concentrações abaixo 
das fisiológicas (0,1-10nM). Estudos subsequentes 
obtiveram resultados que sugerem um modelo em 
que a estimulação de testosterona provoca a ati-
vação de um tipo ainda não identificado de receptor 
acoplado à proteína G,do tipo Gq, e consequente ati-
vação da fosfolipase C.A qual. em seguida, hidrolisa 
PIP2 (fosfatidil inositol-4,5-bisfosfato) na membrana 
plasmática para produzir IP3 (inositol-3,4,5-trifosfato) 
e diacilglicerol (DAG) (Loss et al., 2004). A diminu-
ição nos níveis de PIP2 reduz as cargas negativas 
na membrana, o que inibe a condutânciados canais 
de potássio sensíveis à adenosina trifosfato (KATP) 
por permitir a aproximação e ligação do ATP a esse 
canal.O fechamento dos canais KATP causa um au-
mento na resistência da membrana e despolarização 
da célula,como resultado, abrem-se canais de íons 
cálcio (Ca2+) dependentes de voltagem permitindo o 
influxo de Ca2+(von Ledebur et al., 2002; Loss et al., 
2011). Além dessa ação sobre o potencial de mem-
brana das células de Sertoli, sabe-se também que a 
testosterona pode estimular vias de segundos men-
sageiros como Src, MAPK (proteína cinase associada 
a mitógenos) e CREB (Proteína ligada ao elemento 
de resposta aAMPc)(Walker, 2010).
Entretanto, aparentemente a testosterona não 
participa do processo de proliferação das células de 
Sertoli e suas ações sobre a espermatogênese di-
ferem daquelas atribuídas ao FSH, uma vez que este 
hormônio não estimula o transporte de aminoácidos 
(von Ledebur et al., 2002) nem o transporte de gli-
cose (Mullaney et al., 1994).
Possivelmente o efeito da testosterona sobre a 
captação de cálcio esteja relacionada com sua ação 
sobre o citoesqueleto, seja estimulando a formação 
das junções apertadas entre células adjacentes 
(Mruk e Cheng, 2004), seja na estimulação da movi-
mentação das células da linhagem espermatogênica 
(Walker, 2010).
Talvez as ações conjuntas da testosterona so-
Regulação hormonal do transporte de glicose e aminoácido e sua relação com as funções e o desenvolvimento das células
Ciência em Movimento | Ano XIII | Nº 27 | 2011/2
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bre o citoesqueleto das células de Sertoli e as inte-
rações entre Sertoli e células germinativas através de 
junções que associam uma célula à outra seja um 
ponto de cooperatividadeentre testosterona e FSH, 
uma vez que a associação entre células de Sertoli 
e células germinativas depende da ação conjunta da 
testosterona e do FSH (O’Donnell et al., 2006).
FSH
O Hormônio Folículo Estimulante (FSH) desem-
penha um papel primário no controle hormonal da 
espermatogênese e das funções da célula de Sertoli. 
Esta gonadotrofina determina o número de células 
de Sertoli que estarão presentes em machos adultos 
através de sua ação sobre o controle da proliferação 
destas células durante a fase proliferativa (até 15 dias 
de idade em ratos) (Sharpe et al., 2003).
Após a ligação com seu receptor de membrana, 
do tipo acoplado a proteína G (GPCR), o FSH esti-
mula várias vias de sinalização intracelulares através 
da dissociação da subunidade α da proteína G, das 
subunidades βγ, sendo que cada subunidade pode 
deflagrar vias independentes. Já foi demonstrado 
que o FSH pode ativar diferentes vias de sinalização, 
como a via clássica de ativação daadenilatociclase 
(AC), aumentando os níveis de monofosfato cíclico 
de adenosina (AMPc) e ativando, por sua vez, a pro-
teína cinase A (PKA)(Skinner, 1991b); além de estar 
envolvido em outras vias, ligadas ao aumento de 
cálcio intracelular como: MAPK, ERK (cinase regu-
lada por sinal extracelular) (Crépieux et al., 2001) e 
PI3K (fosfoinositol3 cinase)/AKT (proteína cinase B) 
(Jacobus et al., 2010). A diversidade de sinalização 
deflagrada pelo FSH ilustra a variedade de efeitos 
que esse hormônio pode desencadear nas células 
de Sertoli, e sua importância na regulação hormonal 
dessas células (Skinner, 1991d).
Muitos dos efeitos desencadeados pela ação do 
FSH sobre a membrana das células de Sertoli são 
rápidos, exemplificado pelo efeito eletrofisiológico 
caracterizado por ser bifásico, apresentando uma 
rápida hiperpolarização (menos de 5 segundos) 
seguida de uma despolarização prolongada (mais 
de 6 minutos) (Jacobus et al., 2010). Outros efeitos 
rápidos do FSH incluem o estímulo da captação de 
Ca2+ em 2 minutos, através de canais de cálcio de-
pendentes de voltagem (CCDV) (Jacobus et al., 2010) 
e do transporte de aminoácidos pelo sistema A em 
células de Sertoli de ratos imaturos (da Cruz Curte e 
Wassermann, 1985; Loss et al., 2007).
O transporte de aminoácidos neutros pelo Sis-
tema A é estimulado por FSH em células de Sertoli 
de ratos de 5e 15 dias de idade, não sendo mais ob-
servado após esse período(Perez-Sanches e Wasser-
mann, 1981). Esta ação do FSH, portanto, coincide 
com a fase proliferativa dessas células em ratos (até 
os 15dias de idade). Evidências demostram que 
este é um mecanismo dependente de Na+, uma 
vez que a ausência de Na+ no meio de incubação 
inibe a estimulação do FSH sobre esse transporte, 
embora a síntese de proteínas e a ação FSH sobre 
esse mecanismo esteja inalterado (da Cruz Curte e 
Wassermann, 1985; Loss et al., 2007). Além disso, 
a estimulação do FSH sobre o transporte de amino 
ácido nessas células foi evidente após 120 segun-
dos, sendo o efeito máximo observado próximo a 15 
min. Estas observações pressupõem a ativação de 
transportadores de aminoácidos pré-existentes na 
célula como consequência do rápido efeito bifásico 
do FSH sobre a membrana celular (Silva et al., 2002). 
Por outro lado o bloqueio observado pela ação do ve-
rapamil (um bloqueador dos canais de Ca2+ depen-
dentes de voltagem do tipo L) demonstrando que 
este mecanismo também é dependente do influxo 
de cálcio (Wassermann et al., 1989; Jacobus et al., 
2010) e que possa existir um mecanismo de trans-
locação destes transportadores para a membrana 
(Hyde et al., 2002).
Além de sua reconhecida importância no período 
de proliferação das células de Sertoli, o FSH tam-
bém está envolvido na regulação hormonal da espe-
rmatogênese atuando via células de Sertoli (Walker, 
2010). O estímulo do FSH sobre transporte de glicose 
e a produção de lactato pelas células de Sertoli tem 
sido descritos por diversos autores (Oonk et al., 1989; 
Roberts e Skinner, 1991; Meroni et al., 2004). Riera 
e colaboradores (2001) demonstraram que o FSH es-
timula rapidamente (30 minutos) o transporte de gli-
cose bem como a produção de lactato pela célula de 
Sertoli. Esses autores também observaram um au-
mento na atividade da enzima lactato desidrogenase 
(LDH) estimulado pelo FSH. Essa enzima, portanto, 
Regulação hormonal do transporte de glicose e aminoácido e sua relação com as funções e o desenvolvimento das células
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Ciência em Movimento | Ano XIII | Nº 27 | 2011/2 
pode estar envolvida no aumento da produção de lac-
tato estimulado por esse hormônio. Possivelmente 
a estimulação da produção de lactato exercida pelo 
FSH em células de Sertoli se dá pela via da PI3K, 
como descrito por Meroni et al. (2004).
A célula de Sertoli ao longo de sua diferenciação 
assume funções diferenciadas inexistentes na célula 
imatura (Sharpe et al., 2003). Ao estudar o efeito de 
hormônios sobre a produção de lactato por células 
de Sertoli de ratos em diferentes idades (10, 20 e 
30 dias de idade), Mullaney et al. (1994), verificaram 
que há um aumento progressivo na produção basal 
de lactato por essas células ao longo de seu desen-
volvimento. Por conseguinte, o efeito dos hormônios 
estudados pelos autores sobre esse parâmetro, en-
tre eles o FSH, diminui à medida que a célula se di-
ferencia.
Possivelmente o aumento da produção de lac-
tato durante o desenvolvimento da puberdade cor-
responde a sua importância na manutenção do 
desenvolvimento das células germinativas. Em ratos, 
a iniciação da espermatogênese ocorre entre 10 e 
15 dias e a primeira onda espermatogênica se com-
pleta com 35 dias, o que demonstra a importância 
de aumentar a produção basal de lactato. E, ainda, 
a redução ou perda da responsividade da célula de 
Sertoli a hormônios ao final do período púbere pode 
estar relacionada ao fato da célula ter atingido um 
estado ideal de diferenciação e um aumento basal 
de funções específicas, com diminuição das neces-
sidades metabólicas da célula de Sertoli (Mullaney et 
al., 1994).
A variedade de ações descritas para o FSH 
demonstra sua importância no período de prolifer-
ação e maturação das células de Sertoli, mas tam-
bém retratam seu papel indispensável na regulação 
das funções dessas células na fase adulta para ga-
rantir o suporte nutricional das células germinativas.
Fator de crescimento semelhante à insulina do 
tipo I
Diversos estudos vêm demonstrando a influência 
de diferentes fatores de crescimento sobre o desen-
volvimento, a diferenciação e as funções gonadais, 
os quais são capazes de atuar também através de 
ações parácrinas e autócrinas. Entre os fatores de 
crescimento envolvidos nestas ações encontram-
se o fator de crescimento epidermal (EGF), Fator de 
Crescimento de Fibroblastos (FGF), o fator de cresci-
mento tumoral (TGF-α) e os fatores crescimento se-
melhantes à insulina dos tipos I e II (IGF-I e IGF-II) 
(McLachlan et al., 2002; Riera et al., 2002; Skinner et 
al., 2005; Froment et al., 2007).
Sabe-se que o IGF-I está envolvido na regulação 
hormonal de funções gonadais, como proliferação, 
diferenciação e apoptose de células germinativas. 
Este fator de crescimento também é essencial para 
o desenvolvimento sexual, sendo que o receptor 
de membrana de IGF-I (IGF-IR) é indispensável para 
o surgimento dos testículos e, portanto, para a ex-
pressão de um fenótipo masculino (Nef et al., 2003; 
Froment et al., 2007).
O IGF-I é produzido principalmente pelo fígado 
em resposta ao hormônio do crescimento (GH), no 
entanto, se sabe que este fator de crescimento pode 
também ser produzido de forma local, atuando na 
própria célula onde foi produzido. Esta ação localiza-
da do IGF-I, bem como o estímulo para sua produção 
e de suas proteínas ligadoras, originou um conceito 
chamado de sistema IGF (Ritzén, 1983; Khan et al., 
2002).
As células de Sertoli possuem um sistema autó-
crino completo de IGF-I com a presença de IGF-I secre-
tado pela própria célula por estimulação do FSH, de 
receptor de IGF-I (IGF-IR) e ainda com a produção de 
proteínas ligadoras de IGF-I, principalmente IGFBP3, 
que inibe os efeitos de IGF-I exógeno ao sistema tu-
bular (Chatelain et al., 1991; Skinner, 1991d; Rappa-
port e Smith, 1995; Khan et al., 2002). Dessa forma, a 
célula de Sertoli possui os componentes necessários 
para a síntese e a transdução de sinal do IGF-I, bem 
como para a modulação desse sistema, que pode ser 
regulado pelo FSH em células de Sertoli de ratos ima-
turos (Skinner, 1991d; Khan et al., 2002).
Atuando sobre os testículos, o IGF-I regula a pro-
liferação e sobrevivência das células germinativas, a 
produção de testosterona pelas células de Leydig, e 
regula o crescimento, a diferenciação, a proliferação 
e as diversas funções das células de Sertoli de acor-
do com o estágio do seu desenvolvimento(Froment 
et al., 2007). O IGF-I também é capaz de estimular 
o transporte de glicose e a produção e secreção de 
Regulação hormonal do transporte de glicose e aminoácido e sua relação com as funções e o desenvolvimento das células
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lactato por essas células em cultura, possivelmente 
contribuindo para o controle das ações das células e 
Sertoli sobre a espermatogênese (Oonk et al., 1989; 
Meroni et all., 2004).
Foi demonstrado por Jacobus et al. (2010), uti-
lizando testículos inteiros de ratos imaturos, que 
o IGF-I estimula a captação de cálcio – um impor-
tante íon envolvido com a sinalização intracelular e 
diversos processos celulares. No mesmo estudo foi 
também descrita a ação estimulante do IGF-I sobre 
o transporte de aminoácidos, atuando com maior in-
tensidade sobre essas células durante sua fase de 
proliferação, portanto, contribuindo principalmente 
para seu desenvolvimento, como descrito por Oonk 
e Grootogoed (1988). Oonk e Grootegoed (1988) des-
crevem que, aparentemente, as ações do IGF-I estão 
intensificadas durante a fase de proliferação da célula 
de Sertoli (em ratos até os 15 dias de vida) e à me-
dida que o desenvolvimento progride este fator de 
crescimento atuacom menor intensidade sobre os 
receptores tirosina-cinase dessas células.
Insulina
A insulina é um hormônio produzido pelo pân-
creas que ao se ligar ao seu receptor de superfície 
celular (IR), o qual está virtualmente presente em 
todas as células do organismo, ativa diferentes 
eventos de sinalização intracelular, os quais regulam 
múltiplos processos biológicos como metabolismo 
glicídico e lipídico, expressão gênica e síntese pro-
teica, além de crescimento, divisão e sobrevivência 
celular (Entingh-Pearsall e Kahn, 2004; Agbaje et al., 
2007; Gauguin et al., 2007).
Especialmente conhecida por seus efeitos am-
plamente difundidos sobre a regulação do metabo-
lismo energético, a insulina também exerce um pa-
pel fundamental na formação dos testículos, sendo 
seu receptor, a exemplo do IGF-IR, indispensável 
para o surgimento das gônadas e, portanto, para 
a diferenciação sexual masculina (Nef et al., 2003; 
Kokk et al., 2005). Em células de Sertoli, a insulina 
também é capaz de estimular o transporte de gli-
cose e a produção e secreção de lactato, contribuin-
do para a espermatogênese (Oonk et al., 1989). 
Sabe-se que a insulina desencadeia uma resposta 
despolarizante sobre a membrana das células de 
Sertoli, e que este efeito é dependente da entrada 
de cálcio através de canais de cálcio dependentes 
de voltagem do tipo L. Outros efeitos da insulina 
descritos em a célula de Sertoli incluem a estimu-
lação do transporte de aminoácido, de glicose e de 
cálcio em células de ratos imaturos (Escott et al., 
enviado para publicação).
As vias de sinalização decorrentes da ligação da 
insulina com seu receptor são complexas e demons-
tram a diversidade de efeitos que esse hormônio 
pode gerar sobre uma determinada célula (Saltiel e 
Kahn, 2001; Carvalheira et al., 2002). A sinalização 
desse hormônio se inicia com a ativação dos sub-
stratos do receptor de insulina (IRS). Atualmente, 
dez substratos do receptor de insulina já foram 
identificados, quatro desses pertencem à família 
dos substratos do receptor de insulina, as proteínas 
IRS (Kokk et al., 2007; Belfiore et al., 2009).
Em testículos de ratos, Kokk et al. (2007) de-
monstraram a presença de IRS-1 e IRS-2, inclusive 
em células de Sertoli. Possivelmente essas duas 
proteínas estejam envolvidas no processo de trans-
porte de glicose pela célula. Outros hormônios e 
citocinas, como o IGF-I, que utilizam os IRS, tam-
bém poderiam valer-se da presença dessas proteí-
nas para estimular o transporte de glicose (Kokk et 
al., 2007).
A falha na sinalização da insulina ou a deficiência 
na sua produção caracterizam os dois tipos de uma 
doença denominada Diabetes Mellitus (DM). Estu-
dos demonstraram uma redução acentuada da fe-
cundidade de machos diabéticos, o que sugere for-
temente que a DM prejudica a fertilidade masculina 
(Ballester et al., 2004; Agbaje et al., 2007). De fato, a 
DM pode afetar a função reprodutiva masculina seja 
devido a seus efeitos sobre o controle endócrino da 
espermatogênese ou prejudicando a ereção peni-
ana e ejaculação (Agbaje et al., 2007).
Os mecanismos que estão envolvidos na diminu-
ição da fertilidade ainda requer maior elucidação. No 
entanto, Agbaje et al. (2007), mesmo não encontran-
do alterações em parâmetros normais de avaliação 
do sêmen, como o volume, observaram danos no 
DNA de espermatozoides de homens diabéticos. 
Conforme descrito pelos autores, essa deficiência 
na produção dos gametas poderia comprometer a 
Regulação hormonal do transporte de glicose e aminoácido e sua relação com as funções e o desenvolvimento das células
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Ciência em Movimento | Ano XIII | Nº 27 | 2011/2 
fertilidade masculina.
Dessa forma, fica claro que a insulina está inti-
mamente relacionada com a produção e o desen-
volvimento espermatogênico, embora mais estu-
dos sejam necessários para compreender o real 
papel desempenhado por esse hormônio na função 
testicular (Agbaje et al., 2007).
Considerações finais
É indiscutível a importância de uma regulação 
fina realizada por diferentes hormônios sobre as 
funções testiculares. No entanto, como exata-
mente os diferentes hormônios agem sobre as 
células de Sertoli para regular suas funções, que 
vias metabólicas são modificadas e exatamente 
através de quais mecanismos de sinalização intrac-
elular a ação desses hormônios interfere sobre a 
célula de Sertoli, a fim de regular a sua proliferação 
e a espermatogênese são pontos que requerem 
maior elucidação.
Regulação hormonal do transporte de glicose e aminoácido e sua relação com as funções e o desenvolvimento das células
Ciência em Movimento | Ano XIII | Nº 27 | 2011/2
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