Spray Nasal para Epilepsia

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Um spray nasal para tratar a epilepsia
Os primeiros resultados para um medicamento anticonvulsivo administrado como um spray nasal
mostram uma abordagem mais direcionada para ajudar a controlar as convulsões.
A doença de Alzheimer é uma das causas mais comuns de demência. Além da perda de memória e
outras deficiências cognitivas, os pacientes com esse distúrbio neurológico também podem experimentar
convulsões recorrentes, mais conhecidas como epilepsia, causadas por atividade neuronal
descontrolada no cérebro que resulta em movimentos musculares involuntários e estados anormais de
consciência.
“A doença de Alzheimer afeta quase 50 milhões de pessoas em todo o mundo”, disse Qin Wang,
professor do Departamento de Neurociência e Medicina Regenerativa e diretor do Programa de
Descoberta Terapêutica de Alzheimer na Faculdade de Medicina da Geórgia da Universidade de
Augusta. “Nesses pacientes, a prevalência de convulsões chega a 64%.”
As convulsões também podem ser causadas como resultado de lesão ou então desencadeada por
medicação. Quando não tratados, esses eventos podem resultar na morte de neurônios, o que causa
consequências devastadoras para os pacientes e sua qualidade de vida a longo prazo.
Tratamentos clínicos que ajudam a controlar as convulsões estão disponíveis, mas infelizmente quase
um terço dos pacientes epilépticos não respondem a eles. Devido a mudanças específicas que ocorrem
nos neurônios de pacientes com Alzheimer, encontrar um tratamento adequado é ainda mais
problemático.
https://www.advancedsciencenews.com/ai-detects-protein-signatures-for-alzeihmers-disease-in-the-blood/
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“É altamente desafiador [trate convulsões na doença de Alzheimer], já que a maioria dos medicamentos
anticonvulsivos atuais tem efeitos adversos sobre a cognição ou o humor”, disse Wang. “Precisamos de
terapias diferentes e mais direcionadas para a interrupção das convulsões, o que também ajudaria
pacientes com convulsões resistentes a medicamentos”.
Alvo de um receptor no cérebro
Wang tem estudado como controlar a atividade de um receptor no cérebro chamado receptor de
adenosina 1 (ou A1R), que quando ativado, impede que os neurônios se tornem superexcitados e
progridam para um estado de convulsão.
Em um estudo recente, ela e sua equipe descreveram como uma molécula que eles criaram chamada
A1R-CT foi capaz de ativar indiretamente o A1R para reduzir os ataques epilépticos em modelos de
doenças. A equipe de pesquisa acredita que a A1R-CT poderia ser testada em humanos para tratar
eventos epilépticos no futuro.
“Nosso estudo abre uma nova direção para o desenvolvimento terapêutico do controle de convulsões”,
disse Wang. “Se desenvolvido com sucesso para uso humano, o peptídeo A1R-CT representaria a
primeira [droga] a oferecer uma terapia mais direcionada, facilitando a interrupção das convulsões”.
Como Wang diz, as drogas atuais têm como alvo mecanismos biológicos inespecíficos, que produzem
um silenciamento geral da atividade neuronal. Esta estratégia nem sempre é útil, uma vez que a
epilepsia pode ser causada por outras alterações no cérebro que são resistentes a este tipo de
medicação. É por isso que ela e a equipe decidiram criar A1R-CT, uma molécula que desencadeia um
mecanismo de defesa que ocorre naturalmente no cérebro.
Obtendo convulsões sob controle
Quando ocorrem convulsões, o cérebro tem uma maneira natural de encerrá-las ativando o A1R, que “se
transforma” em mecanismos celulares para acalmar a atividade dos neurônios. Mas simplesmente
desenvolver uma terapia para ativar diretamente o A1R seria inseguro porque esse receptor é
encontrado em órgãos e tecidos fora do cérebro. Essa terapia causaria uma miríade de efeitos colaterais
indesejados, como arritmias quando o A1R é ativado no coração.
Wang e sua equipe se concentraram em encontrar uma maneira de promover a ativação do A1R
especificamente no cérebro com uma estratégia que não afetasse outros órgãos.
Em um estudo anterior, sua equipe identificou um grupo de proteínas que se ligam ao receptor A1R para
formar um aglomerado de várias moléculas comumente conhecidas como um complexo de proteínas.
Sob condições normais, a formação deste complexo bloqueia a ativação contínua de A1R.
Eles descobriram que uma das proteínas no complexo é uma proteína sináptica chamada neurabina e
explorou os efeitos da remoção dela. Quando trataram os neurônios com um ativador A1R, observaram
que a função receptora aumentava se a neurabina estivesse ausente.
Wang e sua equipe, portanto, decidiram tentar obstruir a formação desse complexo proteico, impedindo
a ligação da neurabina ao A1R, deixando a A1R “livre” para acabar com as convulsões, acalmando a
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9220929/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28954816/
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atividade celular.
Para fazer isso, eles criaram duas proteínas curtas (comumente conhecidas como peptídeos) chamadas
A1R-CT e A1R-3iloop, cada uma das quais imita diferentes seções de A1R que se ligam à neurabina.
Após o teste, eles observaram que o A1R-CT interrompeu melhor a ligação A1R-neurabin e, quando
testada em camundongos, as convulsões reduziram em frequência e duração.
“Esta [descoberta] é baseada em muitos anos de pesquisa sobre este receptor [A1R] e seus
reguladores”, disse Wang. “Estamos muito felizes em ver o potencial de tradução deste peptídeo. No
geral, nossa pesquisa mostra um exemplo de partir da descoberta básica para o desenvolvimento de um
potencial reagente terapêutico.
Além de ajudar a desligar as convulsões, a ativação natural da A1R também evita danos neuronais, que
ocorrem durante um evento epiléptico, onde a atividade neuronal descontrolada induz a morte de
algumas células e pode deteriorar a cognição.
Em controles em que os camundongos não receberam a terapia A1R-CT, a equipe observou danos após
uma convulsão. No entanto, os cérebros de camundongos tratados com A1R-CT mostraram uma
redução pronunciada na morte dos neurônios. O resultado indica que o peptídeo A1R-CT tem um efeito
neuroprotetor no cérebro.
Nado para o cérebro, sem parar
Outra vantagem da terapia proposta por Wang é que ela foi projetada como um spray nasal.
Durante uma convulsão, um indivíduo é incapaz de engolir, o que significa que uma pílula para ajudar a
trazer o evento sob controle é impraticável. Há também o obstáculo adicional de biodisponibilidade,
como quando uma droga é dada como uma pílula ou por injeção atinge o sangue antes de chegar ao
cérebro. Isso significa que uma alta concentração é necessária para garantir que ela chegue ao local
desejado em quantidade significativa o suficiente para ter um efeito.
Administrar uma droga anticonvulsivante no nariz permite que ele ignore a circulação, já que o nariz e o
cérebro estão conectados através dos nervos olfativo e trigêmeo.
Até o momento, apenas dois medicamentos para convulsões nasais estão disponíveis: diazepam
(Valtoco) e midazolam (Nayzilam). Ambos silenciam a atividade neuronal de maneira ampla e não
direcionada e, embora útil, causam alguns efeitos colaterais indesejados.
Wang espera que o peptídeo A1R-CT de sua equipe forneça uma terapia melhor e direcionada para
controlar a epilepsia. “Ainda é preciso fazer muita pesquisa”, disse Wang. “Mas estamos trabalhando
para trazer o agente para testes em humanos.”
Referência: Shalini Saggu, et al, Um peptídeo que bloqueia a interação ADORA1-neurabina é
anticonvulsivante e inibe a epilepsia em um modelo de Alzheimer, JCI Insight (2022). DOI:
10.1172/jci.insight.155002
Crédito da imagem: Gerd Altmann em Pixabay
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9220929/
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