Farmacologia Anti-Inflamatórios

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BPM 2 
FARMACOLOGIA 
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES (AINES) 
 
Introdução 
Essa classe de fármacos corresponde aos 
medicamentos mais vendidos e consumidos do 
mundo. Por consequência disso, são os que mais 
causam intoxicações e representam os 
medicamentos com maior índice de abuso. 
Conceitos básicos acerca da inflamação 
O processo inflamatório corresponde a um 
processo fisiológico indispensável. Por conta disso, 
um medicamento anti-inflamatório não combate 
todo o processo de inflamação. Os anti-
inflamatórios atuam diminuindo apenas os sinais e 
sintomas deletérios desse processo. 
 
O processo inflamatório contribui para que haja 
identificação, localização e resolução de possíveis 
agressões ao organismo, como infecções ou 
traumas. 
Exemplo de resposta vascular à inflamação: 
 
Em resposta inicial a uma injúria, é iniciado o 
processo de inflamação aguda na qual ocorre 
mudanças vasculares na região lesada, 
recrutamento de neutrófilos e produção de 
mediadores. Esse quadro pode rumar para vários 
caminhos diferentes como: 
• Resolução do problema: retorno da função 
normal, substituição de células danificadas, 
finalização do efeito de mediadores e 
finalização do estímulo da lesão 
• Cicatrização por fibrose: situação posterior 
à formação de um abscesso em que há cura, 
mas com certa perda de função 
• Inflamação crônica: ocorre quando a 
capacidade de resposta do organismo é 
menor que a capacidade de estímulo do 
trauma ou agente infeccioso. Pode durar 
muito tempo, até mesmo anos. 
Fisiopatologia da resposta inflamatória: 
 
BK: Bradicinina 
PGs: Prostaglandinas 
 
Mediadores inflamatórios 
 
 
Quando é iniciado o processo de inflamação, a 
enzima Fosfolipase A2 (PLA2) é ativada e cliva 
fosfolipídios da membrana plasmática de células 
afetadas, gerando o ácido araquidônico. 
O ácido araquidônico é substrato de duas enzimas, 
a Lipoxigenase (LOX) e a Ciclooxigenase (COX). 
Dessa forma, a degradação desse ácido pode 
seguir duas cascatas distintas. 
A atuação da LOX gera intermediários instáveis 
que rapidamente, por ação de diversas enzimas, 
são convertidos no grupo dos leucotrienos (LT), 
produzidos pelos leucócitos. 
• LTC4 e LTD4: Broncoconstrição, hiper-
reatividade da musculatura lisa 
bronquiolar, aumento da permeabilidade 
vascular 
• LTB4: Quimiotaxia, estimula quimicamente 
células para que estas migrem até a região 
Por outro lado, por atuação da COX, há a formação 
de Endoperóxidos cíclicos, as prostaglandinas 
(PGG2 e PGH2). 
• PGI2 (Prostaciclina): Vasodilatação, 
hiperalgesia e inibe a agregação 
plaquetária 
• PGE2: Vasodilatação, hiperalgesia 
(sensibilizam os nociceptores, diminuem o 
limiar de ativação) e febre. 
Apenas nas plaquetas, prostaglandinas 
intermediárias como PGG2 e PGH2 são convertidas 
pela enzima tromboxanosintetase, gerando o 
Tromboxano A2 (TXA2) 
• TXA2: Vasoconstrição, efeito agregante 
plaquetário 
 
 
 
Sinais clássicos da resposta inflamatória 
• Calor → Devido ao aumento do fluxo 
sanguíneo, vasodilatação 
• Rubor → Idem 
• Tumor → Há um aumento de 
permeabilidade vascular, o que acarreta 
em um extravasamento de plasma do leito 
vascular para o interstício, gerando o 
edema, o inchaço, a tumefação 
• Dor → Dor do trauma e o aumento da 
sensibilidade dos nociceptores devido a 
ação das prostaglandinas 
• Perda de função → Temporária ou 
duradoura em caso de inflamação crônica 
OBS: Termos relacionados à dor 
Hiperalgesia → Dor exacerbada frente a um 
estímulo que por natureza já causa dor 
Alodínia → É uma dor provocada por estímulos 
que normalmente não gerariam dor 
 
Principais grupos de AINEs 
Combatem a inflamação, mas não apresentam o 
núcleo esteroide em sua cadeia. 
Salicilatos 
• Ácido acetilsalicílico → Em doses baixas 
(100 mg) inibe preferencialmente a COX 
plaquetária (COX-1), sendo assim é um 
ótimo e seguro anticoagulante 
• Salicilato de sódio, diflunisal, salicilamida 
Derivados do para-aminofenol 
• Paracetamol → Quimicamente é 
classificado como AINE, mas sua atividade 
anti-inflamatória é muito fraca. Sua 
atuação é analgésica e antipirética 
• Fenacetina 
Derivados pirazolônicos 
• Dipirona 
• Fenilbutazona, Oxifenilbutazona, 
Propifenazona 
Derivados do ácido heteroarilcético 
• Diclofenaco 
• Cetorolaco, Aceclofenaco 
Derivados do oxicam 
• Piroxicam, Tenoxicam, Meloxicam, 
Droxicam 
Derivados arilpropiônicos 
• Naproxeno 
• Ibuprofeno 
• Cetoprofeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, 
pranoprofeno 
Derivados indólicos e indolacéticos 
• Indometacina 
• Sulindaco, Fentiazaco, Etodolaco, 
Glucametacina 
Derivados do ácido antranílico, fenamatos e 
isósteros 
• Ácido mefenâmico (Ponstan®, remédio 
contra cólicas), ácido flufenâmico, ácido 
tolfenâmico, etofenamato, clonixina, 
floctafenina 
Outros 
• Nimesulida, Nabumetona, Diacereína, 
Benzidamina (pastilha para garganta 
inflamada, também em forma de 
colutório), 
Colutório → Solução de gargarejo 
Mecanismo de ação 
Os AINEs atuam inibindo a COX de forma não 
seletiva, atuando tanto sobre COX 1 quanto sobre 
COX 2. Contudo, diferentes fármacos atuam sobre 
as isoformas da COX de formas diferentes. 
COX-1 (Fisiológica, constitutiva) → Essa isoforma é 
produzida a todo momento pelo organismo. 
Produz prostaglandinas de forma basal 
responsáveis pelos efeitos homeostáticos: 
• Proteção gástrica 
• Homeostasia renal 
• Função plaquetária 
COX-2 (Inflamatória, induzida) → Essa isoforma é 
produzida em maiores quantidades quando há um 
estímulo inflamatório. Gera prostaglandinas 
responsáveis pelos efeitos inflamatórios: 
• Inflamação 
• Dor 
• Febre 
 
OBS: A COX-1 atua até durante a homeostase 
produzindo prostaglandinas a um nível basal, ou 
seja, essas prostaglandinas estão sempre 
presentes. Contudo durante um processo 
inflamatório a COX-2 é induzida na região da lesão, 
aumentando a quantidade e a contração de 
prostaglandinas no local, ocasionando os sinais e 
sintomas da inflamação. 
COX-1 → PGI2 e TXA2 
COX-2 → PGD2, PGE2 e PGF2 alfa (PG de papel mais 
inflamatório produzidas preferencialmente pela 
COX-2, mas não exclusivamente) 
Papel dos eicosanoides 
 
 
SCV: As alterações de pressão arterial produzidas 
por esses mediadores se devem a alterações 
produzidas no leito vascular, como vasoconstrição 
e vasodilatação. 
Como as prostaglandinas produzidas por COX-1 
estão presentes em um nível basal em vários 
órgãos, mantendo a homeostasia, um bloqueio da 
atuação das PG manifestaria os efeitos contrários 
que antes eram balanceados pela atuação dessas 
moléculas. Sendo assim, a produção de ácido 
estomacal tende a aumentar, diurese tente a 
diminuir, etc. 
RINS: A ação dos AINEs bloqueia a função das 
prostaglandinas, diminuindo, então, a diurese e o 
fluxo renal. Por conta disso, em pacientes com 
função renal comprometida, a administração de 
AINEs diminuiria mais a função renal, podendo 
precipitar um grau maior de insuficiência renal. 
Além disso grande parte dos medicamentos é 
eliminada por via renal. Por conta disso, ao 
diminuir a diurese, os AINEs dificultariam a 
eliminação desses medicamentos, podendo 
aumentar o tempo de efeito deles. Inclusive, em 
fármacos com baixa margem de segurança é 
possível que essa excreção dificultada ocasione 
certa toxicidade. 
 
TGI: No estômago, tanto PGE2 quanto PGI2, atuam 
de forma fisiológica diminuindo a produção de 
ácido e aumentando a camada de muco protetora. 
Por conta disso, os AINEs, ao diminuírem a atuação 
dessas prostaglandinas, podem produzir o efeito 
adverso de dispepsia, desconforto gástrico. Esta é 
a principal queixa de quem faz uso dessa classe. 
Sabendo que isso acontece, a indústria 
farmacêutica lançou uma versão tamponada do 
AAS, o Bufferin®. A intenção é que a solução 
tampão impeça a alteração do pH gástrico, 
evitando a agressão ao estômago.Contudo, na 
prática, isso não funciona, pois a solução tampão 
atua no estômago apenas tempo o suficiente para 
proteger uma variação de pH gerada pelo contato 
do medicamento com a mucosa estomacal. Esse 
efeito não adianta de nada, uma vez que o 
aumento da produção de ácido e diminuição da 
camada de muco, não é um efeito direto do 
contato do medicamento com a mucosa 
estomacal, mas sim um efeito gerado apenas após 
absorção e atuação do AAS no organismo. 
Da mesma forma, ingerir alimentos antes da 
administração de um medicamento para “forrar o 
estômago” também não traz nenhum benefício no 
controle dos sintomas dispépticos. Inclusive, a 
presença de alimento no estomago pode diminuir 
a velocidade de absorção de vários 
medicamentos. Como tal efeito pode variar de 
medicamento para medicamento, não se deve 
generalizar. 
COAGULAÇÃO: Existe um equilíbrio entre as 
diversas ações dos eicosanoides. Dependendo da 
fase do processo inflamatório e do local do 
organismo em que ocorre, podendo haver um 
predomínio de um dos efeitos sobre o outro 
Em casos de cirurgia é necessário suspender o uso 
de anti-inflamatórios, isso por que, quando atuam 
inibindo a ação das plaquetas, inutilizam-nas 
irreversivelmente. A inibição da coagulação 
aumenta o risco de hemorragias. Por conta disso, 
é necessário esperar o tempo de renovação de 
novas plaquetas, cerca de 7 a 10 dias. 
Sendo assim qualquer doença hemorrágica 
(dengue, por exemplo) não pode ser tratada com 
qualquer AINE. Nesses casos o fármaco de 
primeira escolha para controle dos sintomas febris 
e de dores é o paracetamol. 
Paracetamol → Atividade antipirética e analgésica 
com baixíssima atividade anti-inflamatória 
(fraquíssima inibição da COX), não atuando, então, 
sobre a agregação plaquetária. 
 
Como foi mostrado na imagem acima, os AINEs 
possuem uma ação geral de inibição da atividade 
das ciclooxigenases. Contudo, cada família de 
AINE possui mecanismos acessórios que 
modificam a ação final o uso clínico desses 
medicamentos. 
OBS: Hemofilia é a deficiência genética dos fatores 
de coagulação 
Relação de afinidade de alguns AINEs com as 
diferentes ciclooxigenases: 
 
Exemplo: A razão apresentada no Nimesulida é de 
0,1 o que significa que a ação desse fármaco é 10 
vezes maior sobre COX-2 do que COX-1. Por conta 
disso, é possível administrar doses baixas de 
Nimesulida a pacientes para o alívio de dor ou 
febre, sem que haja manifestações de efeitos 
anticoagulantes. Ou seja, é um fármaco seguro 
para ser administrado a pacientes com dengue ou 
com outras doenças hemorrágicas. 
Quanto maior a atividade de um fármaco sobre 
COX-1, maior a probabilidade de manifestações de 
reações adversas (TGI, tromboembólicas e 
gástricas), contudo, varia entre pacientes. 
AINEs e dor 
Após lesão tecidual, há uma liberação de diversas 
substâncias algogênicas (que causam dor) na 
região, como Bradicinina, Serotonina, Histamina, 
Prostaglandinas, Substância P, TNF- α, Íon K+, 
enzimas intracelulares, etc. 
OBS: Diversos venenos contêm grande quantidade 
de K+, além de neurotoxinas, que possuem a 
capacidade de ativar nociceptores, contribuindo 
para a sensação de dor. Presente no veneno de 
aranhas, escorpiões e cobras. 
Nesse contexto, as prostaglandinas facilitam a 
despolarização dos nociceptores, diminuem o seu 
limiar de ativação, aumentando a sensibilidade à 
dor. Com isso pode ocorrer o fenômeno de 
hiperalgesia ou de alodínia. Logo, ao diminuir a 
atuação de prostaglandinas, os AINEs 
dessensibilizam os nociceptores, diminuindo a 
dor. 
 
 
Escala de ação analgésica de diferentes AINEs: 
 
O gráfico mostra a variação de escala de dor após 
cirurgia odontológica. O ponto 0 demonstra escala 
máxima de dor. Maior variação significa maior 
eficiência na ação analgésica. 
AINEs e febre 
 
A PGE2, cuja produção é secundária a um processo 
de infecção ou de trauma, passa a ser produzida 
no hipotálamo, o centro termostato do 
organismo. Essa prostaglandina então eleva a 
temperatura basal média do organismo, gerando 
a febre. Por conta disso, os AINEs, ao impedirem a 
formação dessa prostaglandina, controlam a febre 
 
Farmacocinética e doses usuais 
 
MID = 1 vez ao dia 
BID = 2 vezes ao dia 
TID = 3 vezes ao dia 
QID = 4 vezes ao dia 
Efeitos adversos dos AINEs 
• Náuseas, vômitos, dispepsia 
• Irritação gástrica, dor epigástrica, úlceras com 
possibilidade de sangramento oculto 
• Lesão renal 
• Reações de hipersensibilidade 
• Síndrome de Reye (AAS) 
• Agranulocitose (Dipirona) 
Toxicidade dos AINEs 
 
Toxicidade, a partir da incidência de lesões 
gastroduodenais, após 6 meses de terapia com 
AINEs em doses usuais. 
Ácido acetilsalicílico (AAS, Aspirina) 
Em doses baixas (100 mg) inibe preferencialmente 
a COX plaquetária. Sendo assim, esse fármaco é 
um ótimo e seguro anticoagulante, pois não 
desencadeia sintomas gastrointestinais nessas 
doses menores. Em doses maiores, porém, o AAS 
atua sobre COX-2, interferindo no funcionamento 
da PGI2 (Prostaciclina), possuindo agora efeito pró-
coagulante e demais ações anti-inflamatórias 
O ASS é um inibidor irreversível da Ciclooxigenase. 
Indicações e usos clínicos: 
• Dor (cefaleia, osteoartrite, mialgia) 
• Febre 
• Inflamação 
• Prevenção de eventos tromboembólicos e 
doenças cardiovasculares ateroscleróticas 
• Prevenção de câncer colorretal (ainda 
discutido) 
Novas diretrizes estadunidenses (American 
College of Cardiology): 
• Recomenda-se que baixas doses de AAS 
sejam consideradas como forma de 
prevenção de doenças cardiovasculares 
ateroscleróticas apenas em pacientes 
entre 40-70 anos que não tenham risco de 
doença hemorrágica 
• O AAS não deve ser administrado 
rotineiramente para prevenção de 
doenças cardiovasculares ateroscleróticas 
em pacientes com mais de 70 anos, com 
risco de doença hemorrágica, com 
histórico de sangramento no TGI, com 
trombocitopenia, com coagulopatia, com 
doença renal crônica ou em uso de AINEs, 
esteroides e outros anticoagulantes 
Efeitos colaterais em doses antitrombóticas: 
Desconforto gástrico e úlceras gastroduodenais. 
Síndrome de Reye: Síndrome rara e 
frequentemente fatal em crianças, caracterizada 
por falência hepática e encefalopatia ocorrendo 
após tratamento de viroses (influenza ou varicela) 
utilizando salicilatos (AAS, por exemplo), 
principalmente em infecções pelo vírus da 
influenza. 
Coxibes 
São inibidores seletivos de COX-2. Na teoria, 
acabariam com todos os sintomas inflamatórios 
deletérios sem afetar o equilíbrio homeostático 
estabelecido por ação da COX-1. A indústria 
farmacêutica anunciou essa classe de 
medicamentos como sendo altamente eficazes e 
seguros, principalmente em relação a toxicidade 
gástrica. As vendas do Rofecoxibe renderam à 
Merck 2,5 bilhões de dólares em 2003. 
 
Funções fisiológicas da COX-2: 
• A COX-2 parece estar envolvida também 
com a produção de Prostaciclina no 
endotélio do vaso que é importante para 
contrabalancear os efeitos vasocons-
tritores da Noradrenalina (NA), da 
Angiotensina II e da Vasopressina 
• Além disso, a COX-1 parece ser a única 
isoforma presente nas plaquetas. 
Portando, os coxibes não impedem a 
produção do Tromboxano, que é 
agregante plaquetário 
• A produção de PGs a partir da COX-2 
parece ser importante para a cicatrização 
de úlceras 
Então os coxibes impedem uma maior produção 
de antiagregante plaquetários (PGI2), sem 
interferir na produção de agregantes (TXA2). Com 
isso, esses medicamentos geram altos riscos de 
eventos tromboembólicos. 
A utilização desses fármacos gerou um alto 
número de casos de IAM, vários óbitos foram 
ocasionados pelo seu uso crônico. Ainda hoje há 
processos contra a Merck relacionados ao 
lançamento desses medicamentos. Especula-se 
que o laboratório e seus pesquisadores já 
conheciam os altos riscos dessa classee mesmo 
assim bancaram o lançamento. 
No Brasil, o Celecoxibe (Celebra®) foi o primeiro 
coxibe a chegar no mercado nacional e ainda é 
comercializado com retenção de receita. O outro 
medicamento desse grupo ainda vendido no Brasil 
é o Etoricoxibe (Arcoxia®). 
 
 
 
 
Paracetamol ou Acetaminofeno (Tylenol®) 
Mecanismo de ação 
• É classificado como um AINE, mas seu 
poder inibitório sobre a COX é muito fraco 
• Possui baixa atividade anti-inflamatória e, 
então, causa menor desconforto gástrico, 
não atua sobre a coagulação 
• Ação analgésica e antipirética 
• Seus efeitos se devem a ativação de 
mecanismos de opioides endógenos 
Reações adversas: 
• Náuseas, vômitos 
• Dor abdominal 
• Hepatotoxicidade → Não exceder 4g/dia 
• 6g/ dia → Hepatotoxicidade 
• 15g/dia → Necrose hepática progressiva e 
letal 
• Nefrotroxicidade em altas doses 
O metabólito intermediário do paracetamol é 
hepatotóxico, sua presença no organismo que 
gera toxicidade. 
OBS: Não deve ser utilizado para tratar sintomas 
febris e de cefaleia em pacientes que fizeram o uso 
exagerado de álcool. Isso porque o álcool consome 
as reservas orgânicas de Glutationa, composto 
necessário para interagir com o intermediário 
tóxico e cessar sua toxicidade. 
Antídoto da toxicidade: N-acetilcisteína (Presente 
em vários xaropes contra tosse). Este antídoto age 
sobre o metabólito tóxico do Paracetamol, não 
sobre o Paracetamol em si. Com isso, esses 
fármacos podem ser administrados juntos sem 
perda de eficácia do Paracetamol. 
Dipirona ou Metamizol 
Mecanismo de ação: 
• Inibe fracamente a COX 
• Seus efeitos se devem à produção de 
opioides endógenos 
• Baixa atividade anti-inflamatória, menor 
desconforto gástrico, não atua sobre a 
coagulação 
• Ação analgésica e antipirética 
Reações adversas 
• Reações de hipersensibilidade 
• Redução da PA? (NÃO) 
• Agranulocitose → Diminuição do número 
de leucócitos granulócitos → Rara, mas 
potencialmente fatal → Foi retirada do 
mercado em dezenas de países 
A agranulocitose consiste numa redução da 
contagem de leucócitos a um número inferior a 
2000/mm3. Essa diminuição da resposta imune 
acarreta um aumento da susceptibilidade a 
infeções oportunistas, como infecções 
orofaríngeas, lesões orais, dor de garganta, edema 
de gânglios, etc. 
Incidência: 1,7 a 7 casos/milhão/ano 
Contraindicações: 
• Hipersensibilidade a pirazolônicos 
• Gravidez 
• Pacientes com discrasias sanguíneas