Transtornos de Ansiedade- Luiz Alberto B. Hetem, Frederico G. Graef- CAP. 14 (Farmacoterapia)

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CAP˝TULO 14 • 329
Luiz Alberto B. Hetem
Mônica Zavaloni Scalco
Farmacoterapia
INTRODU˙ˆO
É consensual em psiquiatria e psicologia que em todo ser humano hÆ quantia
de ansiedade considerada normal e com funçªo adaptativa. Acredita-se mesmo
que, atØ certo ponto, variÆvel de pessoa para pessoa, o aumento do nível de ansie-
dade relaciona-se com melhora do desempenho.
Entretanto, quando ela se torna desproporcional às possíveis causas aparentes,
persistente e interfere significativamente no funcionamento global do indivíduo,
deve ser considerada patológica e alvo de intervençªo mØdica45.
PSICOTERAPIA OU PSICOFARMACOTERAPIA?
Por que nªo as duas? Afinal, nªo sªo abordagens necessariamente antagôni-
cas. Ao contrÆrio, sªo provavelmente complementares, atuando em dimensıes
diferentes dos transtornos de ansiedade. Na verdade, a clivagem, arbitrÆria e arti-
ficial, dos componentes psicológicos e biológicos dos transtornos de ansiedade,
como das doenças mentais em geral, retardou o progresso e confundiu mØdicos e
pacientes.
As diversas tØcnicas psicoterÆpicas — psicoterapia de apoio, de orientaçªo psi-
canalítica, cognitivo-comportamental, de grupo, exercícios de relaxamento e de
controle da respiraçªo (Capítulo 15) — podem ser utilizadas em conjunto com o
tratamento farmacológico, se o paciente assim o desejar e/ou se o clínico responsÆ-
vel julgar indicado.
330 • CAP˝TULO 14
TRANSTORNOS DE ANSIEDADE PASS˝VEIS DE TRATAMENTO
FARMACOLÓGICO EFICAZ
A primeira decisªo que o mØdico deve tomar diante do paciente e sua doença
Ø se vai ou nªo utilizar um medicamento. E, a este respeito, Ø preciso ter em mente
que nªo fazŒ-lo, quando se trata de quadro que em geral responde à abordagem
farmacológica, Ø considerado iatrogenia28.
Nem todos os transtornos de ansiedade sªo passíveis de tratamento farmacoló-
gico com os recursos existentes atualmente. As fobias simples, por exemplo, sªo
resistentes a esta abordagem. Nestes casos, o tratamento mais eficaz Ø a exposiçªo
sistemÆtica in vivo, tØcnica de terapia comportamental (Capítulo 10).
Desde jÆ Ø preciso ressaltar que o objetivo do tratamento dos transtornos de
ansiedade sensíveis à farmacoterapia Ø a remissªo do quadro, ou seja, a completa
eliminaçªo dos sintomas e recuperaçªo da capacidade funcional plena4, principal-
mente nos casos de transtorno de pânico, transtorno de ansiedade generalizada
(TAG) e transtorno de ansiedade social (TAS).
Neste capítulo serªo apresentados, após consideraçıes gerais sobre farmacote-
rapia, os medicamentos comprovadamente eficazes, por intermØdio de estudos
controlados, na abordagem terapŒutica dos diversos transtornos de ansiedade. Os
resultados preliminares — provenientes de relatos de casos e estudos abertos —
obtidos com novas drogas ou associaçıes de medicamentos, quando positivos e
promissores, serªo apresentados rapidamente.
CONSIDERA˙ÕES GERAIS
Diagnóstico
O sucesso da intervençªo terapŒutica depende da precisªo do diagnóstico. Daí
a importância da história clínica detalhada, dos exames físico e neurológico, bem
como de alguns exames subsidiÆrios que possibilitam a realizaçªo do processo
diagnóstico e a exclusªo de quadros que fazem diagnóstico diferencial com os trans-
tornos de ansiedade (Capítulo 8).
Regras Gerais para Prescriçªo de PsicofÆrmacos
Sªo orientaçıes clÆssicas, que devem ser respeitadas em qualquer situaçªo. Em
primeiro lugar, identificar o sintoma (ou grupo de sintomas)-alvo e utilizar o medi-
camento recomendado para seu controle. Em seguida iniciar a medicaçªo com
dose baixa e aumentÆ-la progressivamente com base nos efeitos terapŒuticos e co-
laterais. Por dose baixa entenda-se a dose mínima que seja eficaz e nªo a menor
possível, que pode atØ nem ocasionar efeito terapŒutico algum. Finalmente, subor-
dinar a manutençªo do tratamento medicamentoso ao controle e à persistŒncia dos
sintomas-alvo. Em outras palavras, especificar antecipadamente os objetivos do trata-
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mento, em termos de eficÆcia mínima e toxicidade aceitÆvel, e avaliar regularmen-
te a necessidade da farmacoterapia, sempre considerando a relaçªo risco/bene-
fício. Neste sentido, continua vÆlido afirmar que todo plano terapŒutico Ø e deve
ser tratado como um experimento, no sentido de que deve ser acompanhado de
modo sistemÆtico19.
Sªo os conhecimentos de farmacocinØtica e farmacodinâmica, efeitos colate-
rais e tempo de latŒncia para o início de açªo terapŒutica dos medicamentos utili-
zados que orientam as decisıes tomadas nas primeiras semanas de tratamento. É
exatamente a formaçªo do clínico, aliado à sua experiŒncia, que o capacita, por
exemplo, a nªo aumentar sistematicamente a dose do fÆrmaco se a resposta dese-
jada nªo for obtida de pronto.
Duraçªo
Os transtornos de ansiedade tŒm, com raras exceçıes, curso crônico. Disso
decorre que seu tratamento Ø prolongado, em geral estendendo-se por meses, nªo
raramente anos. Se o objetivo do tratamento Ø a remissªo, um cÆlculo rÆpido per-
mite que tenhamos uma idØia de quanto tempo, no mínimo, dura o tratamento.
Basta somar o tempo necessÆrio para que se obtenha a remissªo (dois a trŒs meses)
com o tempo necessÆrio para que o paciente retome seu desempenho habitual
depois de eliminados os sintomas (aproximadamente trŒs meses)4. Isto nos dÆ um
total de seis meses, duraçªo mínima da farmacoterapia antes de se pensar em redu-
çªo da dose. Se esta reduçªo for feita lenta e gradualmente, como se preconiza,
teremos mais um período de dois a trŒs meses, totalizando de oito a nove meses.
Evidentemente, se nªo foi atingida a remissªo, o tratamento se prolonga inde-
finidamente — se com a dose X houve 80% de melhora, Ø difícil acreditar que com
X/2 haverÆ algum ganho terapŒutico. Nestes casos, de tempos em tempos hÆ que se
fazer acrØscimos ou modificaçıes com o intuito de se obter a remissªo ou o mÆxi-
mo de melhora possível nos casos em que a remissªo Ø objetivo muito ambicioso.
Causas de Resposta Insatisfatória
Elas podem ser nªo-farmacológicas e farmacológicas. Entre as primeiras temos,
por exemplo, o diagnóstico malfeito, os casos de comorbidade (principalmente
com depressªo, abuso de substâncias e transtornos de personalidade) e a nªo-ade-
sªo do paciente. JÆ as causas farmacológicas mais comumente associadas à ausŒn-
cia de resposta ao tratamento sªo efeitos colaterais, dose e/ou administraçªo
inadequadas e duraçªo insuficiente.
MEDICAMENTOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DOS TRANSTORNOS
DE ANSIEDADE
Nesta seçªo serªo apresentadas as classes de medicamentos empregados no
manuseio farmacológico dos transtornos de ansiedade, seus principais representan-
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tes e as suas características gerais. As particularidades do uso de cada um destes
compostos nos casos de transtornos de ansiedade específicos, como tambØm os
medicamentos cujo uso Ø restrito a apenas um tipo de transtorno de ansiedade,
serªo apresentados posteriormente.
A escolha do medicamento deve ser feita considerando-se a eficÆcia, relaçªo
riscos/benefícios, custo, preferŒncias do mØdico e do paciente, incluindo-se entre
estas œltimas os planos de gravidez e aleitamento. Na prÆtica, entretanto, quando as
alternativas terapŒuticas sªo igualmente eficazes, a decisªo sobre qual utilizar ba-
seia-se no perfil de efeitos colaterais e no custo.
Benzodiazepínicos
Apesar de terem surgido hÆ mais de 40 anos, os benzodiazepínicos (BZD) con-
tinuam sendo muito usados no tratamento dos transtornos de ansiedade, em alguns
casos como terapŒutica principal e em outros como coadjuvante. Os BZD sªo am-
plamente utilizados por pessoas de todas as faixas etÆrias, homens e mulheres,
embora com mais freqüŒncia pelos pacientes do sexo feminino71. Seu uso Ø consi-
deravelmente mais alto entre os idosos, fato que exige algumas reflexıes, que serªo
feitas mais adiante.
Todos os representantes desta classe possuem as mesmas açıes farmacológicas,ou seja, sªo ansiolíticos, sedativo-hipnóticos, anticonvulsivantes e miorrelaxantes,
dependendo da dose utilizada7. No que concerne ao efeito ansiolítico nªo hÆ evi-
dŒncia consistente indicando superioridade de um em relaçªo a outro43.
Os BZD sªo divididos em dois grupos de acordo com a duraçªo de seus efeitos:
de açªo prolongada (maior que 24 horas — diazepam, clordiazepóxido, clonazepam
e bromazepam), e de açªo curta (alprazolam, lorazepam e oxazepam). Curiosamen-
te, em funçªo de diferenças na farmacocinØtica, nem sempre hÆ relaçªo linear entre
a duraçªo de efeito e a meia-vida de eliminaçªo (tempo necessÆrio para que metade
da droga administrada seja eliminada) dos BZD. Com relaçªo a este parâmetro, eles
podem ser divididos em: de meia-vida longa (maior que 24 horas — diazepam e
clordiazepóxido), mØdia (entre 12 e 24 horas — clonazepam) e curta (menor que 12
horas — alprazolam, bromazepam, cloxazolam e lorazepam).
É tambØm feita a distinçªo entre os BZD de acordo com sua potŒncia em mili-
gramas. Assim, fala-se de BZD de alta potŒncia (alprazolam, clonazepam e loraze-
pam) e de baixa potŒncia (clordiazepóxido e diazepam).
Os efeitos colaterais dos BZD sªo dose-dependentes. Os principais sªo sedaçªo,
diminuiçªo da coordenaçªo motora, sensaçªo de fraqueza e instabilidade. Pacientes
que dirigem ou que lidam com mÆquinas devem ser alertados quanto à possibilidade
de limitaçıes no seu desempenho em virtude destes efeitos indesejÆveis.
Seus efeitos deletØrios sobre algumas funçıes cognitivas, principalmente con-
centraçªo e memória, começam a ser mais estudados. Sabe-se, por exemplo, que
em voluntÆrios sªos, uma œnica dose de BZD perturba o processo normal de aqui-
siçªo de informaçıes em testes de memória explícita e implícita, e que este efeito Ø
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variÆvel entre os representantes da classe13. AlØm disso, contrariamente ao que se
pensava, nªo parece ocorrer desenvolvimento de tolerância aos efeitos cognitivos e
psicomotores destas drogas23,24.
A prescriçªo de um BZD, da mesma forma que de outros medicamentos, deve
ser feita levando-se em conta a idade, o estado clínico e o uso concomitante de
outras drogas7.
A possibilidade de desenvolvimento de Síndrome de DependŒncia aos medica-
mentos desta classe talvez seja o temor mais comum entre os clínicos e, principal-
mente, entre os pacientes e seus familiares (Tabela 14.1).
Tabela 14.1
Síndrome de DependŒncia aos Benzodiazepínicos
Clinicamente, observa-se diminuiçªo do repertório de comportamentos do paciente, com
preponderância daqueles associados à busca, aquisiçªo e consumo do BZD9. A síndrome
de abstinŒncia, um dos componentes do quadro de dependŒncia aos BZD, caracteriza-se por
manifestaçıes autonômicas (tremores, taquicardia, sudorese), insônia, agitaçªo, irritabilidade,
tensªo muscular, parestesias e anorexia e emagrecimento9,28. Devido à similaridade, nem
sempre Ø fÆcil a diferenciaçªo deste quadro do recrudescimento dos sintomas do transtorno
de ansiedade original, que pode ocorrer após interrupçªo do tratamento (ou reduçªo da
posologia).
Nªo hÆ diferença entre os diversos BZD com relaçªo à incidŒncia de reaçıes de abstinŒncia
mas os de meia-vida mØdia e longa provocam sintomas de abstinŒncia mais brandos.
Algumas medidas simples contribuem para diminuir a incidŒncia de sintomas de abstinŒncia:
1) Prescrever BZD somente para casos de ansiedade moderada ou grave, persistente e
associada à prejuízo do desempenho funcional (familiar, social e/ou ocupacional);
2) Dar preferŒncia aos medicamentos com meia-vida mØdia ou longa, principalmente
quando seu uso estÆ previsto para vÆrios meses;
3) Programar sua utilizaçªo por tempo definido previamente (em geral 4 a 6 meses);
4) Fazer revisıes periódicas da dose, sempre tentando utilizar a menor possível; e
5) Reduzir as doses lenta e gradualmente.
Os pacientes idosos sªo particularmente vulnerÆveis aos efeitos colaterais dos
BZD, principalmente sonolŒncia, perturbaçıes cognitivas e falta de coordenaçªo
motora, em funçªo de mudanças na farmacocinØtica destas substâncias que levam
ao seu acœmulo nos tecidos corporais59. Especificamente, a absorçªo torna-se mais
lenta devido à diminuiçªo do fluxo sangüíneo esplâncnico, ao aumento do pH
gÆstrico e a mudanças no transporte ativo e passivo. O aumento da proporçªo de
gordura corporal com a idade afeta a distribuiçªo de compostos lipofílicos como os
BZD tanto nos tecidos quanto atravØs da barreira hematencefÆlica. A reduçªo da
albumina sØrica, causada por alimentaçªo deficiente ou doença consumptiva, im-
plica maior quantidade de droga livre (ativa) no plasma, conseqüentemente au-
mentando a ocorrŒncia de efeitos colaterais. A diminuiçªo do metabolismo hepÆtico
Ø tambØm causa de aumento dos níveis plasmÆticos de drogas, especialmente dos
BZD que dependem da oxidaçªo para serem inativados. Finalmente, a diminuiçªo
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gradual da taxa de filtraçªo glomerular e do fluxo sangüíneo renal no idoso causa
reduçªo e alentecimento da eliminaçªo das drogas.
Em funçªo dos pontos levantados acima o mais lógico, quando se trata de paci-
entes idosos, seria utilizar os BZD cuja farmacocinØtica Ø menos afetada pelo pro-
cesso de envelhecimento. Assim sendo, preferŒncia deve ser dada aos BZD menos
lipofílicos e com metabolizaçªo mais simples, como o lorazepam, o oxazepam e o
temazepam26.
Antidepressivos Tricíclicos
Fazem parte desta categoria a imipramina, amitriptilina, clomipramina e nor-
triptilina. AlØm de agir bloqueando a recaptaçªo de serotonina e de noradrenalina,
em proporçıes variÆveis de composto para composto, interagem com receptores
histaminØrgicos, alfa-adrenØrgicos, muscarínicos e dopaminØrgicos, responsÆveis
pelos efeitos colaterais anticolinØrgicos, cardiovasculares — apresentados com mais
detallhe no próximo parÆgrafo, neurológicos (sedaçªo, tremores, facilitaçªo de con-
vulsıes e mioclonias); disfunçıes sexuais (anorgasmia, retardo ou inibiçªo da eja-
culaçªo) e ganho de peso28.
Por sua açªo anticolinØrgica, os tricíclicos freqüentemente provocam secura de
boca, turvaçªo da visªo — devido à midríase e constipaçªo intestinal. Podem ainda
causar comprometimento cognitivo. O mais comum Ø prejuízo da memória de
curta duraçªo. Em pacientes idosos e com dØficits cognitivos preexistentes, este
efeito pode piorar sensivelmente o desempenho cognitivo. Em superdosagens, os
tricíclicos podem causar delirium, tambØm mais freqüente em idosos44. Efeitos an-
ticolinØrgicos tambØm podem causar complicaçıes em pacientes com glaucoma de
ângulo estreito, ou desencadear retençªo urinÆria em pacientes com prostatismo.
Dos efeitos colaterais, os cardiovasculares sªo os mais temidos e mais estudados:
retardo da conduçªo cardíaca intraventricular, com aumento dos intervalos PR e QRS
no eletrocardiograma, arritmias em superdosagens ou quando associados a outros
antiarrítmicos, aumento da freqüŒncia cardíaca em repouso, e hipotensªo ortostÆti-
ca, que Ø seu efeito colateral mais perigoso, por suas possíveis conseqüŒncias, como
quedas, síncopes, infarto do miocÆrdio ou acidentes vasculares cerebrais57.
Inibidores Seletivos da Recaptura de Serotonina (ISRS)
Os diversos membros desta classe (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertra-
lina e citalopram) sªo eficazes no tratamento de alguns transtornos de ansiedade,
como descrito na próxima seçªo.
Por nªo apresentarem efeitos sobre a estabilidade de membranas e terem peque-
na afinidade por receptores adrenØrgicos, colinØrgicos e histaminØrgicos, os ISRS sªo
geralmente bem tolerados e praticamente isentos de risco. Seus efeitos adversos mais
comuns resultam do próprio bloqueio da recaptaçªo de serotonina: nÆuseas, vômi-
tos, diarrØia, insônia, ansiedade, agitaçªo, acatisia, tremor, cefalØia e disfunçªo sexual63.
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As superdosagens sªo menos perigosas que as dos tricíclicos e seus sintomas incluem
agitaçªo, nervosismo,nÆuseas, vômitos, convulsıes e hipomania.
Eles tŒm sido preferidos aos tricíclicos, devido ao perfil mais vantajoso de efei-
tos colaterais. HÆ alguns efeitos colaterais, contudo, que podem comprometer a
adesªo ao tratamento. Pode haver diminuiçªo de apetite levando a emagrecimento
e efeitos extrapiramidais, como parkinsonismo, reaçıes distônicas e acatisia. Pode
ocorrer ainda síndrome serotoninØrgica, em geral devido ao uso de mais de duas
medicaçıes que aumentam a atividade serotoninØrgica no sistema nervoso central.
Esta síndrome cursa com alteraçıes cognitivas (confusªo mental), autonômicas (nÆ-
useas, diarrØia) e neuromusculares (ataxia, mioclonias, tremor), que sªo mais pro-
longadas e mais graves que os efeitos adversos habituais37. Os sintomas da
descontinuaçªo dos ISRS, mais evidentes com paroxetina, incluem alteraçıes de
humor, apetite e sono12.
Hiponatremia por síndrome de secreçªo inapropriada de hormônio antidiurØ-
tico após introduçªo de ISRS foi tambØm relatada, sendo mais comum em idosos.
Trata-se de efeito potencialmente grave, se nªo identificado e corrigido. HÆ tam-
bØm alguns relatos de efeitos cardiovasculares: síncope, bradicardia, arritmias e
hipotensªo ortostÆtica associados a uso de fluoxetina11.
Entre os ISRS hÆ muitas diferenças quanto à farmacocinØtica. A maior parte
deles tem meia-vida de aproximadamente um dia, com exceçªo da fluoxetina,
com meia-vida de quatro dias, e seu metabólito ativo, a norfluoxetina, com meia-
vida de sete a 15 dias.
Inibidores da Monoaminaoxidase (IMAO)
A inibiçªo da MAO pode ser nªo-seletiva e irreversível (tranilcipromina e fenel-
zina) ou reversível e seletiva para MAO-A (moclobemida). Em alguns transtornos de
ansiedade a eficÆcia dos IMAOs estÆ bem documentada, principalmente dos origi-
nais, nªo-seletivos e irreversíveis. Destes, o œnico comercializado em nosso meio Ø
a tranilcipromina. O maior problema com esta classe de medicamentos, mais co-
mum com os IMAOs nªo-seletivos e irreversíveis, Ø o risco de crise hipertensiva
devido à interaçªo com a tiramina, presente em alguns alimentos, ou de interaçªo
medicamentosa com simpatomimØticos (descongestionantes nasais e antitussíge-
nos) e com os ISRS2,8. Outros efeitos colaterais sªo: hipotensªo ortostÆtica, diarrØia,
edema perifØrico, taquicardia, ansiedade, impotŒncia sexual, ganho de peso e alte-
raçıes do ciclo sono-vigília8.
O desenvolvimento dos inibidores de MAO-A, reversíveis e seletivos, ofereceu
alternativa mais segura e bem tolerada, com resposta pressórica mínima à tiramina,
minimizando a necessidade de restriçıes dietØticas.
Venlafaxina
A venlafaxina Ø um inibidor de recaptura de serotonina e noradrenalina, com
baixa afinidade por outros receptores. Nªo tem efeitos anticolinØrgicos, histami-
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nØrgicos ou alfa-adrenØrgicos. Os principais efeitos colaterais sªo: nÆuseas, sono-
lŒncia, tontura, boca seca, sudorese e insônia. Alguns poucos pacientes apresentam
elevaçªo transitória da pressªo arterial, dose-dependente, o que implica a sua mo-
nitorizaçªo durante o tratamento.
Buspirona
É a œnica droga da classe das azapironas comercializada na atualidade. Nªo se
relaciona quimica ou farmacologicamente com os BZD, possui mecanismo de açªo
diferente mas mostrou-se eficaz no tratamento do TAG. Seus efeitos colaterais mais
freqüentes, às vezes tªo limitantes que impedem a continuidade do tratamento,
sªo tonturas, nÆuseas, irritabilidade/agitaçªo e dor de cabeça.
Mirtazapina
Trata-se de antidepressivo que atua por via noradrenØrgica e serotonØrgica,
com propriedades sedativas às custas de seu efeito histaminØrgico, cuja eficÆcia no
transtorno de pânico estÆ em estudo. Seus efeitos colaterais mais comuns sªo sono-
lŒncia e ganho de peso. Pode tambØm causar aumento transitório das enzimas
hepÆticas, mais raramente icterícia colestÆtica.
bb
bb
b -bloqueadores
Sªo muito utilizados em cardiologia como antiarrítmicos e anti-hipertensivos. Como
atenuam as manifestaçıes perifØricas da ansiedade (taquicardia, tremores, sudorese)
Ø lógico supor que poderiam auxiliar na sua terapia farmacológica. Sabe-se atualmen-
te que alØm da açªo perifØrica eles agem no sistema nervoso central. Os ensaios
clínicos nªo mostraram, entretanto, resultados animadores: as manifestaçıes autonô-
micas sªo realmente atenuadas mas eles nªo tŒm açªo nos componentes cognitivos
da ansiedade33,36. Por conta disso, sªo considerados agentes de segunda ou terceira
escolha, usados em casos selecionados, nos quais existe hiperatividade autonômica
acentuada. Mesmo nos casos de transtorno de ansiedade social, nos quais foram
inicialmente considerados promissores, sua eficÆcia tem sido questionada.
Hidroxizina
É um anti-histamínico, quimicamente relacionado com as fenotiazinas, que
parece ter alguma utilidade em ansiedade generalizada17 mas precisa ser mais bem
avaliado.
Kava kava
Na Alemanha, este extrato da planta Piper methysticum, Ø bastante utilizada
em casos de ansiedade generalizada e em estudos controlados tem se mostrado
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mais eficaz que o placebo49. O problema destes estudos Ø a amostra, constituída
principalmente de pacientes com quadros de intensidade leve.
Para facilitar a assimilaçªo das informaçıes atØ aqui apresentadas e permitir
que o leitor tenha uma visªo panorâmica da farmacoterapia dos transtornos de
ansiedade, sintetizamos na Tabela 14.2 os medicamentos utilizados no tratamento
dos diversos transtornos de ansiedade. Alguns deles sªo eficazes em mais de um
transtorno de ansiedade, mas, como se verÆ no próximo tópico, seu modo de em-
prego (dose inicial, ajuste de dosagem, dose terapŒutica, tempo de uso) varia con-
forme o transtorno de ansiedade em questªo (e a presença de comorbidades). Outras
drogas tŒm indicaçªo mais específica, ficando restritas a apenas um transtorno de
ansiedade.
FARMACOTERAPIA ESPEC˝FICA E COMPARADA DOS TRANSTORNOS
DE ANSIEDADE
Transtorno do Pânico
Para o tratamento do transtorno do pânico (TP) dispıe-se atualmente de uma
gama variada de medicamentos: tricíclicos, ISRS, IMAO e BZD. Alguns podem ser
empregados em associaçªo, dependendo da sintomatologia dominante (ataques
de pânico (AP), esquiva agorafóbica e ansiedade antecipatória) e da resposta obti-
da, em termos de eficÆcia e tolerabilidade. A cronicidade do quadro, a gravidade
da esquiva agorafóbica, alØm de transtornos de personalidade sªo os fatores mais
associados a pior resposta ao tratamento56.
Do grupo dos tricíclicos, a imipramina ainda Ø considerada a droga de referŒn-
cia para o tratamento do TP, com a qual os outros medicamentos devem ser compa-
rados. Isto por que foi a primeira a ter sua eficÆcia demonstrada34 e tambØm, pela
sua idade, por ser a droga mais extensivamente estudada. Seu uso visa o bloqueio
dos AP e reduçªo significativa da ansiedade antecipatória. A dose inicial Ø de 10mg/
dia. Dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade faz-se aumentos de 10mg
a cada trŒs dias. Após atingir 50mg/dia os aumentos podem ser de 25mg a cada trŒs
dias. Em geral, 150mg/dia sªo suficientes para a maioria dos pacientes mas, na
ausŒncia de resposta e se a tolerabilidade for boa, pode-se chegar a 300mg/dia.
Gentil e cols.22 sugeriram que a clomipramina Ø melhor droga de referŒncia para o
tratamento do TP pois, em comparaçªo direta com a imipramina, mostrou início de
açªo mais rÆpido e consistente, com doses menores (50mg/dia de clomipramina x
115mg/dia de imipramina). O œnico estudo duplo-cego anterior comparando estas
duas drogas no tratamento de TP mostrou resultados semelhantes39. Na prevençªo
de recaídas, a manutençªo do tratamento com imipramina por dois anos após a
remissªo do quadro mostrou ser eficaz em estudo controlado com placebo no pri-
meiro ano de seguimento e aberto no segundo ano56.
Todos os ISRS mostraram-se eficazes no tratamento do TP. Seu uso visa à elimi-
naçªo dos AP, com conseqüente alívioda esquiva fóbica e ansiedade antecipatória.
Inicia-se o tratamento com doses baixas (aproximadamente um quarto da dose
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Tabela 14.2
Medicamentos Utilizados no Tratamento dos Transtornos de Ansiedade
Transtorno de Pânico TAG TAS TOC TEPT
ISRS
Citalopram + + +
Fluoxetina + + + + +
Fluvoxamina + + +
Paroxetina + + + +
Sertralina + + + +
ADT
Amitriptilina + – –
Clomipramina + +
Imipramina + + – –
IMAO
Fenelzina + + +
Moclobemida –
Tranilcipromina +
BZD
Alprazolam + + –
Bromazepam + +
Clobazam + +
Clonazepam +
Clordiazepóxido +
Cloxazolam +
Diazepam +
Lorazepam +
Oxazepam +
OUTROS
b -bloqueadores – –
Buspirona O +
Hidroxizina –
Kava kava ? –
Mirtazapina ? ?
Venlafaxina
– = EficÆcia questionÆvel
O = Sem efeito
+ = EficÆcia comprovada
? = Em estudo
inicial utilizada no tratamento de episódio depressivo) e aumenta-se gradualmente.
Embora a maior parte dos pacientes responda com doses baixas, alguns necessitam
de doses maiores56. Levando-se em conta principalmente sua eficÆcia no tratamen-
to em longo prazo e a freqüŒncia de comorbidade de TP com depressªo, os ISRS
sªo hoje em dia alternativa terapŒutica de primeira linha31. Esta preferŒncia vem se
CAP˝TULO 14 • 339
consolidando entre os clínicos sem que comparaçıes diretas entre eles e os tricícli-
cos tenham sido feitas. AlØm disso, um estudo que comparou os effect-size dos ISRS
com os do tricíclicos de vÆrios estudos controlados nªo encontrou diferenças signi-
ficativas quanto à eficÆcia ou tolerabilidade no tratamento agudo.
Dos IMAOs, o medicamento mais estudado no tratamento do TP Ø a fenelzina,
nªo disponível no Brasil. A idØia de que ela seja discretamente mais eficaz que a
imipramina, em doses de 45 a 90mg/dia, ainda nªo foi verificada de maneira con-
vincente2. Em funçªo do maior risco de interaçıes medicamentosas potencialmen-
te graves e da eficÆcia comparÆvel dos outros antidepressivos, a tendŒncia atual Ø
de utilizÆ-los cada vez menos, reservando-os para casos refratÆrios.
HÆ poucos anos, um grupo de pesquisadores brasileiros concluiu estudo con-
trolado, original, mostrando que a mirtazapina mostrou-se tªo eficaz quanto a fluo-
xetina no controle sintomÆtico do transtorno de pânico52. Este resultado corrobora
o de publicaçªo anterior, no qual este medicamento foi mais eficaz no controle de
sintomas primÆrios de ansiedade em relaçªo ao placebo60. As doses utilizadas vari-
aram de 15 a 30mg/dia e o efeito colateral mais freqüentemente observado foi
sedaçªo e ganho de peso.
O uso de benzodiazepínicos tem por objetivo principal controlar a ansiedade
antecipatória. Os mais estudados sªo os de alta potŒncia, alprazolam e clonaze-
pam64. Em doses maiores que as habitualmente utilizadas no tratamento do TAG,
equivalentes a 6mg/dia de alprazolam, sªo capazes de bloquear os AP2,10. Os incon-
venientes do uso crônico de doses como estas sªo o risco aumentado de depen-
dŒncia35 e de prejuízos cognitivos, principalmente sobre a memória, nem sempre
reconhecidos pelos pacientes. AlØm disso, os BZD sªo œteis no manuseio da exa-
cerbaçªo dos sintomas desencadeada em 30% dos pacientes com TP tratados com
antidepressivos51 e para atenuar os níveis de ansiedade intercorrente enquanto o
tratamento mais contundente nªo faz efeito. Esta estratØgia, no entanto, nªo Ø isen-
ta de riscos2.
Transtorno de Ansiedade Generalizada
Tanto a cronicidade do quadro como a presença de comorbidades, clínicas ou
psiquiÆtricas, tŒm impacto sobre o tratamento do TAG, e portanto afetam as deci-
sıes terapŒuticas. VÆrias classes de medicaçıes tŒm eficÆcia demonstrada em estu-
dos controlados: benzodiazepínicos, buspirona e antidepressivos. O tratamento
agudo nªo Ø suficiente para assegurar a remissªo sustentada dos sintomas. A taxa de
recaídas e altíssima, principalmente nos casos com comorbidades, sendo muito
importante manter o tratamento em longo prazo.
Os BZD ainda sªo os medicamentos mais empregados no tratamento do TAG.
Oferecem início de açªo rÆpido e efeito mÆximo em duas semanas. Apesar de
clinicamente eficazes e pouco tóxicos, seu uso nªo Ø destituído de inconvenientes.
Como visto anteriormente, eles causam sonolŒncia e falta de coordenaçªo motora,
que podem resultar em acidentes de trÆfego e de trabalho. AlØm disso, intensificam
a açªo de outros depressores do sistema nervoso central, entre eles o Ælcool etílico,
340 • CAP˝TULO 14
aumentando sua toxicidade e reduzindo sua dose letal, o que pode resultar em
acidentes fatais ou suicídio. Como o TAG Ø, por definiçªo, um quadro crônico,
deve-se enfatizar que o tratamento serÆ em longo prazo, em torno de seis a oito
meses. Por outro lado, sabe-se que ocorre tolerância aos efeitos sedativo-ansiolíti-
cos dos BZD após seis a 18 meses de uso continuado63. Em funçªo destes dados,
bem como do carÆter flutuante do TAG, planeja-se o uso de um BZD em dose
individualizada e sempre com acompanhamento mØdico regular visando prevenir
o desenvolvimento de dependŒncia. Neste sentido, Ø digno de nota que pacientes
com TAG parecem menos vulnerÆveis que pacientes com transtorno de pânico aos
sintomas de abstinŒncia35. Pode-se, ainda, considerar a substituiçªo por buspirona
ou antidepressivo.
A buspirona parece ser tªo eficaz quanto os BZD na fase inicial do tratamento
do TAG como tambØm em longo prazo46, embora existam evidŒncias contraditórias
e a melhora clínica nªo seja aparente antes de duas a quatro semanas de tratamen-
to54. Ela nªo reduz a coordenaçªo motora nem causa sedaçªo ou perturbaçªo das
funçıes cognitivas. Nªo hÆ necessidade de ajuste de dose em pacientes idosos jÆ
que a idade nªo altera significativamente sua farmacocinØtica20. Diferentemente
dos BZD, nªo provoca sintomas de abstinŒncia quando interrompida bruscamente,
nem farmacoadiçªo46. Como a meia-vida da buspirona Ø curta, recomenda-se sua
administraçªo em trŒs tomadas diÆrias. A dose inicial Ø de 15mg/dia e a mÆxima Ø
de 90mg/dia. O início do efeito terapŒutico se dÆ a partir de 4 semanas de adminis-
traçªo continuada. Para contornar este inconveniente, alguns autores sugerem a
associaçªo, no início do tratamento, com BZD de longa duraçªo de açªo43.
HÆ evidŒncias de que os tricíclicos, especificamente imipramina e amitriptilina,
sejam tambØm eficazes no tratamento do TAG, independentemente da sintomato-
logia depressiva32,53. Curiosamente, a imipramina revelou-se mais eficaz na redu-
çªo de sintomas psicológicos de ansiedade (preocupaçıes desnecessÆrias, expectativa
ansiosa e sensibilidade interpessoal) enquanto os BZD alprazolam e diazepam mos-
traram-se superiores no alívio de manifestaçıes cardiovasculares e autonômicas29,53.
A piora inicial dos sintomas de ansiedade que ocorre com antidepressivos no trata-
mento do transtorno do pânico nªo ocorre nos pacientes com TAG. No momento,
e principalmente em funçªo dos efeitos colaterais, que sªo o principal obstÆculo à
sua utilizaçªo corriqueira, o uso de ADT deve ser reservado para os casos nos quais
existe intolerância aos efeitos indesejÆveis dos BZD, quando nªo existe boa respos-
ta aos BZD ou quando hÆ necessidade de tratamento prolongado. Utilizam-se do-
ses equivalentes às empregadas no tratamento de quadros de depressªo e o período
de latŒncia para o surgimento dos efeitos ansiolíticos Ø de duas semanas.
A venlafaxina Ø, atØ o momento, o antidepressivo mais extensivamente estuda-
do no manejo terapŒutico do TAG. Em doses de 75 a 225mg/dia, mostrou-se supe-
rior ao placebo e à buspirona (30 mg/dia) em curto prazo (oito semanas)58 e tambØm
superior ao placebo na fase de continuaçªo do tratamento (seis meses)21,. Interes-
sante observar que hÆ nítida relaçªo dose-efeito com este medicamento, ou seja,
aumentando-se a dose hÆ ganho terapŒutico. Em estudos controlados, as menores
taxas de abandono ocorreram com doses mais altas41.
CAP˝TULO 14 • 341
A paroxetina mostrou-se mais eficaz que o placebo em estudocontrolado con-
tra placebo, nas doses de 20 a 50mg/dia50. TambØm no tratamento em longo prazo,
a paroxetina mostrou-se eficaz em prevenir recaídas. Outro ISRS, o escitalopram,
tambØm mostrou-se superior a placebo, em estudo controlado de oito semanas14.
Dois estudos controlados revelaram que 50mg/dia de hidroxizina foi superior
ao placebo no tratamento em curto prazo (apenas quatro semanas) de pacientes
com TAG. O principal efeito colateral foi excessiva sonolŒncia diurna18,36.
Transtorno de Ansiedade Social (Fobia Social)
VÆrios medicamentos jÆ foram utilizados em larga escala no tratamento da fo-
bia social: b -bloqueadores, IMAO, BZD e ISRS. Como se trata de um diagnóstico
que apenas recentemente tem recebido mais atençªo dos pesquisadores, o nœme-
ro de estudos controlados ainda Ø escasso. AtØ recentemente, os IMAOs eram o
tratamento de escolha, no entanto atualmente, os ISRS tornaram-se a primeira li-
nha de tratamento devido à sua segurança e eficÆcia.
Como os b -bloqueadores atenuam as manifestaçıes físicas da ansiedade, tremo-
res e taquicardia, por exemplo, nada mais lógico pensar que eles seriam eficazes
como tratamento de fobia social, quadro caracterizado, entre outras manifestaçıes,
exatamente pelo temor de mostrar sinais de insegurança em situaçıes de evidŒncia.
Os estudos controlados mostraram, no entanto, que sua eficÆcia Ø relativa, mesmo
nos casos de fobia social nos quais predomina a ansiedade de desempenho30.
Os IMAOs sªo os medicamentos que mostraram melhores resultados terapŒuti-
cos no transtorno de ansiedade social em estudos comparativos com placebo66. Os
IMAOs seletivos e reversíveis tambØm foram estudados, porem com resultados con-
traditórios. Clinicamente, os mais eficazes parecem ser mesmo os IMAOs originais,
nªo-seletivos e irreversíveis, fenelzina e tranilcipromina. As doses empregadas sªo
equivalentes às utilizadas no tratamento de um episódio depressivo, ou mesmo
mais elevadas67,68.
Os BZD de alta potŒncia clonazepam, bromazepam e alprazolam sªo os œnicos
que se mostraram mais eficazes que placebo em estudos controlados mas as taxas
de recaída após a interrupçªo do tratamento foram elevadas. O uso de BZD para o
transtorno de ansiedade social Ø dificultado pelos seus efeitos colaterais como tam-
bØm em virtude dos altos índices de comorbidade com abuso e dependŒncia de
Ælcool (Capítulo 10). AlØm disso, deve-se considerar o risco de dependŒncia, os
efeitos colaterais e a ansiedade rebote e/ou sintomas de abstinŒncia na descontinu-
açªo do tratamento.
Os ISRS fluvoxamina (150 a 200mg/dia), sertralina (50 a 200mg/dia), recente-
mente o escitalopram (10-20mg/dia) e, principalmente, a paroxetina (20 a 50mg/
dia) tŒm eficÆcia bem documentada no tratamento de fobia social31, 42,56. Este fato,
aliado à boa tolerabilidade e maior segurança em relaçªo aos IMAOs e BZD, faz
com que hoje em dia sejam considerados o tratamento de primeira escolha para
este transtorno de ansiedade3.
342 • CAP˝TULO 14
Apesar do curso crônico da fobia social, bem pouco tem se estudado sobre seu
tratamento em longo prazo. A maior parte dos estudos relatou altas taxas de recaí-
das após descontinuaçªo do tratamento agudo, sugerindo que a continuaçªo do
tratamento Ø necessÆria para preservar a resposta obtida.
Transtorno Obsessivo-Compulsivo
Atualmente, os ISRS sªo o tratamento de primeira escolha para o TOC. Duas
metanÆlises muito extensas27,47 mostraram resultados semelhantes: 1) Somente an-
tidepressivos que interferem com neurotransmissªo serotoninØrgica sªo eficazes; 2)
ISRS sªo tªo eficazes quanto a clomipramina — medicamento de referŒncia, cau-
sam efeitos colaterais mais tolerÆveis e relacionam-se com menor índice de aban-
dono; 3) Nªo hÆ necessidade de depressªo concomitante para que haja melhora
dos sintomas obsessivo-compulsivos; 4) Recaídas sªo a regra após a descontinua-
çªo e 5) A dose Ø geralmente alta (250-300mg de clomipramina ou 60-80mg de
fluoxetina) e a resposta lenta, podendo nªo ser percebida nitidamente antes de
vÆrias semanas. Trata-se tambØm de tratamento a longo prazo, em que Ø importan-
te considerar a tolerabilidade e adesªo por períodos longos. Em geral, Ø indicada a
combinaçªo de farmacoterapia e terapia cognitivo-comportamental, principalmente
naqueles pacientes que apresentam rituais (Capítulo 12).
História familiar de TOC em parente de primeiro grau foi associada a melhor
resposta terapŒutica, enquanto maior duraçªo da doença, início mais precoce, pouco
insight e sintomas mais graves associam-se a pior resposta ao tratamento (Capítulo 12).
A clomipramina Ø um dos antidepressivos mais bem estudados no tratamento
do TOC. Sua eficÆcia independe da presença de sintomas depressivos. VÆrios estu-
dos demonstraram correlaçªo entre níveis plasmÆticos de clomipramina e reduçªo
de sintomas de TOC nos pacientes tratados48. Sªo recomendadas doses altas, de atØ
250 mg/dia. Nestas doses, os efeitos colaterais — principalmente os anticolinØrgi-
cos e o ganho de peso — dificultam a adesªo ao tratamento.
HÆ estudos controlados demonstrando que fluvoxamina (atØ 300mg/dia), ser-
tralina (200mg/dia), paroxetina (atØ 60mg/dia), citalopram (atØ 40mg/dia) e fluoxe-
tina (atØ 80mg/dia) sªo eficazes no tratamento do TOC. Sertralina e fluoxetina foram
comparadas em estudo duplo-cego, tendo sido ambas igualmente eficazes no tra-
tamento de pacientes com TOC moderado a grave. Venlafaxina foi igualmente efi-
caz a paroxetina, em estudo controlado duplo-cego que avaliou 150 pacientes15.
TambØm na prevençªo de recaídas, durante tratamento de manutençªo, ISRS sªo
eficazes, comparados a placebo16.
Em casos de resposta parcial ou de ausŒncia de resposta aos ISRS, numerosos
medicamentos foram tentados como coadjuvantes/estratØgias de potencializaçªo.
O nœmero de estudos controlados, entretanto, Ø pequeno. AtØ o momento, as œni-
cas estratØgias que se mostraram œteis foram a adiçªo de buspirona, clonazepam e
risperidona ao tratamento com ISRS6,16.
CAP˝TULO 14 • 343
Outro aspecto curioso e importante da farmacoterapia do TOC Ø que, embora
os medicamentos às vezes aliviem a sintomatologia em apenas 30% a 60%, muitos
pacientes consideram este nível de melhora um benefício considerÆvel48.
Transtorno de Estresse Pós-TraumÆtico
AtØ o momento nªo hÆ medicaçªo que, isoladamente, seja igualmente eficaz
no alívio dos trŒs grupos de sintomas que caracterizam o TEPT: as intrusıes, o com-
portamento de evitaçªo e a hiper-reatividade.
Dos ISRS, a fluoxetina (40 a 60mg/dia) e a sertralina (150mg/dia), mostraram-se
œteis no alívio de alguns dos sintomas de comportamento de evitaçªo e de hiperre-
atividade mas sem efeito sobre as intrusıes69. A paroxetina (20 a 40mg/dia), por sua
vez, foi mais eficaz que o placebo no controle dos sintomas de revivescŒncia, do
comportamento de evitaçªo e de hiperreatividade, avaliados pela “Clinician admi-
nistered PTSD scale”38.
No geral, os tricíclicos imipramina (150 a 300mg/dia) e amitriptilina (150 a
300mg/dia) possuem efeito terapŒutico modesto, mas clinicamente significativos,
nos sintomas de TEPT, especialmente hiper-reatividade e revivescŒncia69. Por isso,
mesmo tendo efeitos colaterais mais incômodos, continuam sendo alternativa tera-
pŒutica, principalmente nos casos que nªo responderam bem aos ISRS.
Os benzodiazepínicos, especialmente o alprazolam, sªo relativamente contra-
indicados em pacientes com TEPT em virtude do risco de desenvolvimento de abu-
so e dependŒncia e, conseqüentemente, de sintomas graves de abstinŒncia que
estes pacientes apresentam55.
PECULIARIDADES DA FARMACOTERAPIA DOS TRANSTORNOS
DE ANSIEDADE EM PACIENTES IDOSOS
Os transtornos de ansiedade sªo bastante prevalentes em idosos, mas ainda
nªo hÆ estudos específicos sobre seu tratamento nesta populaçªo. A avaliaçªo diag-
nóstica e de possíveis comorbidades, tanto clínicas como psiquiÆtricas, torna-se
ainda mais importante em idosos, devido àalta prevalŒncia de doenças clínicas e
uso de medicaçıes, que podem mimetizar ou desencadear sintomas ansiosos.
Tanto o tratamento farmacológico quanto o psicoterÆpico sªo igualmente indi-
cados em idosos com TA. Na falta de estudos específicos, em geral assume-se que
a eficÆcia evidenciada em estudos clínicos realizados com adultos de vÆrias medi-
caçıes no tratamento de TA específicos pode ser extrapolada para idosos.
Idosos, devido às alteraçıes fisiológicas associadas ao envelhecimento — dimi-
nuiçªo da concentraçªo de albumina plasmÆtica com aumento de drogas livres no
plasma; diminuiçªo do fluxo sangüíneo e da filtraçªo glomerular renais; diminuiçªo
do tecido muscular e aumento relativo do tecido adiposo alterando o volume de
distribuiçªo de drogas e levando a aumento da meia-vida de eliminaçªo de drogas
344 • CAP˝TULO 14
lipossolœveis; e prejuízo da atividade enzimÆtica hepÆtica causando diminuiçªo da
velocidade de metabolizaçªo de vÆrias substâncias — sªo mais sensíveis aos efeitos
adversos das medicaçıes. TambØm, por terem mais doenças e usarem mais medi-
caçıes, apresentam maior risco de complicaçıes e interaçıes medicamentosas. O
perfil de efeitos adversos, muitas vezes, Ø que dita a escolha da medicaçªo a ser
utilizada. A regra bÆsica de começar devagar (com metade ou atØ um terço da dose
preconizada para adultos) e ir devagar (jÆ que levarÆ mais tempo, em mØdia, para
se atingir o estado de equilíbrio) continua valendo.
Benzodiazepínicos sªo muito utilizados, apesar do seu risco para efeitos colate-
rais importantes, como confusªo mental, prejuízo de memória, ataxia e quedas,
alØm do risco de dependŒncia. Em geral, dÆ-se preferŒncia aos de mais fÆcil meta-
bolizaçªo e meia-vida mais curta, como o lorazepam43.
A buspirona, por ter um perfil de efeitos colaterais mais seguro, torna-se alter-
nativa interessante ao uso de benzodiazepínicos.
Quanto a antidepressivos, o uso de tricíclicos em idosos pode ser seguro e eficaz,
desde que os pacientes sejam adequadamente monitorizados. HÆ situaçıes em que
esta classe Ø contra-indicada, como em pacientes com prostatismo ou arritmias.
Os ISRS normalmente sªo preferidos, por apresentarem menos riscos de com-
plicaçıes por efeitos adversos40,61. Foram avaliados em idosos em inœmeros estudos
controlados para tratamento de depressªo, incluindo idosos com doenças físicas
concomitantes, pacientes hospitalizados e em uso de outras medicaçıes, tendo
apresentado boa tolerabilidade e eficÆcia. Sªo preferíveis para os idosos compostos
com meias-vidas mais curtas. O citalopram e a sertralina apresentam vantagens
farmacocinØticas (meia-vida mais curta, menor potencial para interaçıes medica-
mentosas) e foram mais estudados em idosos61,62.
CONSIDERA˙ÕES FINAIS
Apesar de o tema deste capítulo ser o tratamento farmacológico dos transtor-
nos de ansiedade, sempre vale a pena ressaltar o valor da orientaçªo e esclareci-
mento do paciente, tarefas intimamente ligadas à relaçªo mØdico-paciente.
Sem dœvida, os pacientes sentem grande alívio e conforto quando tŒm a opor-
tunidade de falar sobre suas dificuldades com um profissional disposto a escutÆ-los,
que os compreende e Ø capaz de orientÆ-los. Conversar sobre as características da
doença, sua evoluçªo natural, suas possíveis complicaçıes e sobre a resposta espe-
rada às vÆrias abordagens terapŒuticas Ø dever de todo clínico e parte de qualquer
tratamento, mesmo que centrado na farmacoterapia.
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