Chegando ao fundo da dor nervosa crônica

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Chegando ao fundo da dor nervosa crônica
Novas descobertas apontam para o papel crucial que as modificações do mRNA desempenham na
forma como o corpo regula as moléculas relacionadas à dor.
Dor crônica no nervo é uma coisa difícil de tratar. “É uma experiência sensorial e emocional complexa
associada a danos reais ou potenciais nos tecidos”, disse Jing-Dun Xie, professor do Departamento de
Anestesiologia do Centro de Câncer da Universidade Sun Yat-sen, China.
Embora existam opções de tratamento, elas oferecem alívio limitado e podem produzir efeitos colaterais
graves, raramente fornecendo um tratamento para a causa raiz. Xie suspeita que nosso cinto de
ferramentas finito contra a dor crônica pode ser atribuído à nossa compreensão sub-ótima de como o
corpo regula as moléculas relacionadas à dor.
Em um estudo recente publicado na Advanced Science, Xie e seus colegas apontam para o papel
potencial que um fenômeno chamado modificação pós-transcricional de RNA desempenha na
coordenação de funções relacionadas à dor, regulando certas proteínas.
O papel do epitranscriptome
A dor neuropática – ou nervosa – geralmente ocorre como resultado de danos aos nervos do sistema
nervoso periférico ou central. “É frequentemente descrito como uma sensação de queimação, tiro ou
choque elétrico, e pode ser acompanhado por dormência ou formigamento”, disse Xie. “Pode ser
https://www.advancedsciencenews.com/leveraging-the-nervous-system-to-manage-pain/
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202303113
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causado por várias condições, como lesões nervosas, diabetes, infecções virais ou certas doenças
autoimunes”.
Afetando 7-10% da população global, é uma condição debilitante que reduz significativamente a
qualidade de vida, afetando não apenas o corpo, “mas emoções, relacionamentos e a mente”. Com um
grande número de pessoas afetadas e soluções terapêuticas limitadas, Xie e sua equipe decidiram dar
uma olhada sob o capô, visando o epitranscriptome – um conjunto de modificações químicas que podem
ocorrer em moléculas de RNA – para fornecer respostas.
“Sabemos que fatores adquiridos, como lesão nervosa, muitas vezes influenciam a expressão [...]
proteínas associadas à dor neuropática através de modificações epigenéticas, em vez de alterar a
sequência de codificação genética”, explicou Qiang Liu, professor da Universidade de Ciência e
Tecnologia da China, que não esteve envolvido no estudo. “A regulação epigenética é um processo
reversível, o que sugere que os estados de dor patológicos podem potencialmente ser corrigidos pela
modulação de modificações epigenéticas”.
Essas modificações são como tags ou edições adicionais feitas no RNA depois de terem sido transcritos
do DNA. Assim como as mudanças em qualquer texto podem alterar seu significado, as modificações no
RNA podem afetar como ele funciona, influenciando vários processos biológicos, incluindo a síntese de
proteínas e a regulação de genes.
“Quando nos deparamos com relatórios de literatura [uma modificação de RNA altamente conservada
envolvida, uma variedade de processos biológicos] pode ocorrer no mRNA e impactar sua estabilidade e
eficiência de tradução”, disse Xie. “Nós imediatamente nos perguntamos se ele também pode estar
envolvido na progressão da dor neuropática”.
Esta modificação específica, chamada N4-acetilcytidina ou ac4C, é crucial para controlar a estabilidade
do RNA, onde vai na célula e como influencia a produção de várias proteínas. Como resultado, Xie e
seus colegas suspeitaram que essas mudanças podem causar mudanças na forma como a dor é
experimentada.
Uma ligação entre ac4C e dor crônica
Estudos recentes encontraram uma biomolécula chamada N-acetiltransferase 10 (NAT10) como a única
proteína conhecida que controla as mudanças relacionadas ao ac4C. “No entanto, ainda não se sabe se
o Ac4C está envolvido em doenças neurológicas, especialmente na dor, o que sempre foi nossa
preocupação”, disse Xin. “Se o ac4C desempenha um papel na dor neuropática, isso pode servir como
um potencial biomarcador ou alvo terapêutico para o desenvolvimento de estratégias de tratamento mais
eficazes”.
Para investigar, identificaram quais moléculas estavam presentes em quantidades maiores em uma área
da coluna vertebral conhecida por ser crítica para a regulação da dor em ratos. Eles descobriram que os
níveis de ac4C estavam elevados junto com uma proteína chamada Vegfa após a lesão, sugerindo que
as modificações ac4C resultaram em um aumento na produção dessa proteína dentro dos neurônios.
“Por outro lado, usando a tecnologia de interferência de RNA ou inibidores químicos para diminuir a
expressão, [nós] poderíamos efetivamente aliviar a ‘excitabilidade do neurônio’ e hipersensibilidade à dor
https://www.advancedsciencenews.com/unlocking-personalized-leukemia-therapy-using-epigenetic-biomarkers/
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causada por lesão nervosa em ratos”, disse o primeiro autor do estudo, Ting Xu.
Esta é a primeira vez que essa conexão foi feita e, embora significativa, Lui enfatiza que a pesquisa
ainda está em estágio exploratório. Juntamente com a identificação de potenciais candidatos a
medicamentos adequados para estudos em humanos, diz ele, a equipe deve lidar com as
complexidades da formulação e entrega. Liu ressaltou a dificuldade particular em desenvolver métodos
de entrega de drogas capazes de penetrar na barreira hematoencefálica para atingir moléculas do
sistema nervoso central como o NAT10.
Xie reconhece esse desafio formidável, afirmando: “Ainda há uma lacuna significativa a ser superada na
tradução desses mecanismos em alvos biológicos viáveis para aplicações clínicas.
“O cronograma para o desenvolvimento de uma medicação comercial [...] pode variar muito e é difícil de
prever com precisão, pois normalmente envolve vários estágios de investigação científica rigorosa e
processos regulatórios, como extensos estudos pré-clínicos, ensaios clínicos ativos e aprovações de
autoridades reguladoras, o que pode levar vários anos.”
Mas a equipe está otimista de que, mesmo ao fornecer esses resultados, eles estão dando um grande
salto à frente, com o objetivo de ajudar médicos e pacientes a entender como a dor nos nervos ocorre
para encontrar melhores soluções para os afetados.
“Um grande número de pacientes e alguns médicos têm compreensão insuficiente da dor neuropática,
muitas vezes ignorando-a como um sintoma co-mórbido da doença”, disse Xie. “Ao adotar uma
abordagem séria para a dor como uma doença e mergulhar profundamente em seus mecanismos
subjacentes, os profissionais médicos podem obter uma melhor compreensão da causa,
desenvolvimento e prognóstico da doença, ao mesmo tempo em que fornecem alvos potenciais para o
tratamento.
“Ao popularizar o conhecimento sobre a doença, os pacientes podem obter uma melhor compreensão de
sua condição, se comunicar de forma mais eficaz com seus médicos e otimizar o processo de
tratamento para sua doença”.
Referência: Dan Xie, Wen-Jun Xin, Jing-Dun Xie, et al., Ac4C Aumenta a Eficiência de Tradução do
RNAm Vegfa e Mediates Sensitização Central no Corno do Dorse Espinal em Dor Neuropática, Ciência
Avançada (2023). DOI: 10.1002/advs.202303113
Crédito da imagem: vackground.com em Unsplash
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