Diazóxido para Alzheimer

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Pílulas de diazóxido para a doença de Alzheimer?
 
R (D'Os esearchers noCentro RIKEN para a Ciência do Cérebro(CBS) no Japão descobriram que a
proteína-endosulfina (ENSA) está envolvida no desenvolvimento da doença de Alzheimer. Estudos em
camundongos mostraram que eliminar completamente essa proteína ou usar drogas para bloquear sua
função reduziu as mudanças físicas no cérebro associadas à doença e melhorou a memória. A terapia
medicamentosa que visa bloquear a atividade do ENSA pode ser um tratamento mais eficaz do que o
que está atualmente disponível, além de ser mais barato. Este estudo foi publicado na revista
científicaPsiquiatria molecular( , . e
Os tópicos: 
 
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A marca da doença de Alzheimer no cérebro é o acúmulo de amilóide "peptídeo (A ?). Durante anos, os
pesquisadores têm tentado determinar como e por que isso acontece. Takaomi Saido e sua equipe da
RIKEN CBS desenvolveram um modelo de camundongo da doença que mostra tanto o acúmulo de A' e
os déficits de memória semelhantes ao que é visto em humanos. Usando este rato modelo, eles já
descobriram uma série de eventos no cérebro que levam à formação de placas A. A chave entre eles
são os níveis reduzidos da enzima neprilysin, que por si só é causada pela redução dos níveis do
hormônio somatostatina. Os níveis de neprilisina e somatostatina caem à medida que envelhecemos, o
que pode explicar por que a doença de Alzheimer geralmente atinge pessoas mais velhas.
O novo estudo concentrou-se no tratamento da doença de Alzheimer em camundongos, descobrindo
como a somatostatina controla os níveis de neprilisina no cérebro. De acordo com o primeiro autor,
Naoto Watamura, “o primeiro passo neste processo foi realmente o mais difícil porque tivemos que
desenvolver um sistema in vitro que pudesse rastrear os reguladores neprilsyin em meio condicionado
gerado por neurônios do hipocampo”. Uma vez que eles conseguiram isso, eles foram capazes de
identificar a ENSA como o regulador. Os testes mostraram que o ENSA reduziu a atividade da neprilysin
e que subiu para níveis anormalmente altos nos cérebros de camundongos que não tinham
somatostatina. Isso significa que a somatostatina normalmente mantém a ENSA sob controle, o que, por
sua vez, mantém os níveis de neprisyin altos, permitindo que A seja destruído antes de se acumular.
O tratamento com diasóxido reduziu a
patologia de A em camundongos com
doença de Alzheimer. Níveis de Neprilysin
(vermelho) e A- (verde) no hipocampo de
camundongos modelo de doença de
Alzheimer. - Topo: controle. Bottom: depois
de ser alimentado diazoxide. Após o
tratamento com diasóxido, os níveis de
https://cbs.riken.jp/en/
https://cbs.riken.jp/en/
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neprilisina aumentaram e os níveis de A-
diminuíram. Os ratos também tiveram um
melhor desempenho em testes de memória
(não mostrados aqui).
Em seguida, a equipe se concentrou na ENSA em animais vivos. Usando a tecnologia CRISPR, eles
criaram camundongos nocaute da ENSA e depois os criaram com os camundongos modelo da doença
de Alzheimer. O acúmulo nesses novos camundongos foi muito menor do que nos camundongos modelo
originais, indicando que níveis anormalmente altos de ENSA poderiam ser um sintoma ainda não
identificado ou biomarcador da doença de Alzheimer. Isso foi confirmado quando os pesquisadores
detectaram alto nível de ENSA nos camundongos modelo e no cérebro de pessoas com doença de
Alzheimer.
O que exatamente o ENSA está fazendo no cérebro? Testes mostraram que o ENSA bloqueia um canal
de potássio no hipocampo, uma parte do cérebro necessária para fazer e recordar memórias. “Como
conseguimos os mesmos resultados ao bloquear o canal KATP que fizemos dos camundongos knockout
da ENSA”, diz Watamura, “errêmos que ajudar o canal a permanecer aberto combateria o excesso de
ENSA que observamos na doença de Alzheimer”. Para testar essa teoria, os pesquisadores alimentaram
os camundongos modelo com diazóxido – uma droga que ativa o canal KATP – e testaram sua memória.
Eles descobriram que, enquanto os camundongos modelo não tratados com a doença de Alzheimer
exibiam sua memória caracteristicamente pobre, os camundongos modelo tratados tiveram um
desempenho tão bom quanto os camundongos normais. Um olhar sobre os cérebros dos ratos tratados
mostrou que eles não tinham as placas de marca registrada A.
“Nossas descobertas apontam diretamente para uma maneira potencial de prevenir e tratar a doença de
Alzheimer”, diz Watamura. “Além disso, em comparação com a imunoterapia direcionada, como o
medicamento aducanumab, que foi recentemente aprovado pela FDA, os agonistas sintéticos para o
canal KATP são menos caros e seriam mais aceitáveis para sociedades envelhecidas em todo o
mundo.” ?
Mais leitura
Watamura et al (2021) O catabolismo evocado por Somatostatin no cérebro: envolvimento
mecanístico da via do canal ?-endosulfine-KATP. Mol Psychiatry. doi: 10.1038/s41380-021-01368-8.
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Watamura et al (2021) O catabolismo evocado por Somatostatin no cérebro: envolvimento
mecanístico da via do canal ?-endosulfine-KATP. Mol Psychiatry. doi: 10.1038/s41380-021-01368-8.
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http://doi.org/10.1038/s41380-021-01368-8
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