Melanoma Cutâneo: Epidemiologia e Fisiopatologia

Prévia do material em texto

MELANOMA CUTÂNEO
EPIDEMIOLOGIA
Neoplasia melanocítica maligna.
É o tipo de câncer de pele de pior prognóstico;
Os melanomas também podem surgir no olho (úvea, conjuntiva e corpo ciliar),
meninges e em várias superfícies mucosas;
Responsável por 90% da mortalidade causada por câncer de pele;
A incidência está aumentando (mais diagnósticos após a introdução da
dermatoscopia), mas a mortalidade vem diminuindo consideravelmente devido ao
diagnóstico precoce e à evolução no tratamento da doença avançada;
Predomina em adultos de pele branca (fototipo baixo e que queima quando
exposto ao sol) e em pessoas com muita exposição solar ao longo da vida.
FISIOPATOLOGIA
Presença de mutações genéticas na linhagem germinativa que resultam em um
dano no potencial reparador das proteínas antitumorais.
Essas mutações são associadas aos fatores de risco pessoais e externos (ex.: pele
clara e exposição solar), permitindo que um DNA mutagênico de um melanócito
escape da reparação, dando origem à neoplasia.
Diversas mutações são relacionadas a maior susceptibilidade ao melanoma, sendo
as mais comuns:
BRAF: Presente em ~45% dos melanomas cutâneos; Relacionado com baixa
exposição solar.
NRAS: Presente em ~15% dos melanomas cutâneos; Relacionado com alta
exposição solar e dano solar cumulativo.
CKIT: Presente mais em melanoma da região acral e mucosa; Sem relação
com exposição solar.
O lócus genético mais importante, cuja mutação está relacionada ao melanoma
familial, é o CDKN2A.
De 5-10% dos melanomas aparecem em famílias propensas ao melanoma e que
carregam genes suscetíveis e de alta penetrância.
Melanoma pode surgir de novo (mais comum: 2/3 dos casos) ou de nevo
preexistente (congênito, comum ou azul).
VANESSA LUDWIG
FATORES DE
RISCO
História prévia de melanoma;
História familiar de melanoma (parente de primeiro grau);
Fototipo baixo (I e II), cabelo loiro ou ruivo;
Exposição solar (principal fator exógeno envolvido e principalmente quando
intermitente e intensa na infância e adolescência);
Presença de efélides e lentigos solares;
História prévia de outro câncer de pele não melanoma;
Presença de múltiplos nevos típicos/comuns (> 100 no adulto ou > 50 na criança);
Presença > 1-5 nevos atípicos/displásicos (varia com a referência bibliográfica);
Portador de síndrome associada com neoplasias (ex.: xeroderma pigmentoso);
Portador de mutação genética e polimorfismo associado ao melanoma familial
(CDKN2A, CDK4, BAP1, MC1R);
Paciente imunodeprimido ou imunossuprimido.
Melanoma
extensivo
superficial:
Subtipo mais comum;
Inicialmente tem crescimento intraepidérmico horizontal/radial e, com a
progressão da lesão, crescimento vertical;
Mácula pigmentada, em geral, marrom a enegrecida que pode evoluir aos
poucos para placa, com assimetria, bordas irregulares, mais de uma cor e
adquirir tamanho ≥ 5 mm de diâmetro (regra do ABCDE);
Pode surgir de novo (mais comum) ou de um nevo pré-existente;
Pode surgir em qualquer parte do corpo, mas é mais comum no tronco
(homens) e nas pernas (mulheres);
A presença de área de regressão (despigmentação ou peppering) é associada à
pior prognóstico.
Melanoma
nodular:
É o segundo tipo mais comum ( 15% dos casos);
Mais agressivo;
Pápula ou nódulo marrom, azul ou preto, geralmente de bordas regulares, não
costumando seguir as características do ABCDE;
Regra do EFG: Elevação, Firmeza ao toque e Growing (crescimento);
Pode ulcerar e sangrar;
Praticamente não possui fase de crescimento radial e já se inicia em
crescimento vertical, o que tende a um pior prognóstico.
Lentigo
maligno
melanoma:
É um subtipo associado à fotoexposição crônica;
Mais encontrado em indivíduos a partir da sexta década de vida;
Mais comum na face ou outro local com fotodano;
O lentigo maligno é considerado um melanoma in situ e cerca de 5% podem
evoluir lentamente para lentigo maligno melanoma (invasivo);
Mácula acastanhada, de bordas irregulares;
Crescimento radial lento;
Muitas vezes é difícil diferenciar de lentigos solares ou outras lesões em uma
pele fotodanificada. Nesses casos, a dermatoscopia pode auxiliar muito para o
diagnóstico.
Melanoma
lentiginoso
acral:
Subtipo relativamente incomum;
Mais encontrado em negros e asiáticos;
Mácula palmoplantar, com variação de cores (castanho, marrom, cinza,
enegrecida), bordas irregulares e crescimento radial. Com a evolução, pode se
tornar um nódulo (crescimento vertical e invasivo);
Melanoma ungueal é considerado um subtipo do lentiginoso acral e pode se
manifestar com melanoníquia longitudinal (estrias irregulares, > 3 mm e sinal
de Hutchinson são achados suspeitos).
QUADRO CLÍNICO
*FATORES PROTETORES: Estimular o uso diário de protetor solar; Em crianças < 2 anos: Utilizar
proteção física, evitando filtros químicos; Orientar cuidado com lesões e feridas crônicas; Orientar sobre
o autoexame (lesões sangrantes, com mudança de tamanho etc.); Estimular o uso de chapéus e camisas
para proteção do sol; Orientar a aguardar transporte público na sombra; Evitar pegar sol nos momentos
em que a sombra está em tamanho igual ou menor que o tamanho da pessoa (entre 10-16 horas);
Estimular na comunidade o aumento de áreas com coberturas; Realizar atividades educativas para a
comunidade com orientações preventivas e de identificação precoce de lesões de risco.
Destacam-se os quatro tipos principais:
EXAME FÍSICO
REGRA
ABCDE
Também existem outros subtipos mais raros: 
Melanoma desmoplásico: Células fusiformes com presença de fibras colágenas entremeadas; 
Melanoma amelanótico ou hipomelanótico: Sem ou com pouco pigmento (melanina) na lesão;
Pode fazer parte de outros subtipos, como o nodular ou desmoplásico; Mais observado na orelha,
nariz e face.
Fora da pele, também pode ter melanoma no olho, meninge e mucosas.
A = Assimetria: Observar se a lesão ("pinta"), ao ser dividida em duas metades,
tem estas metades simétricas. Caso tenha um formato irregular, é uma
suspeita;
B = Bordas da lesão: Lesão ("pinta") com bordas irregulares pode ser suspeita;
C = Cores: Quanto mais cores diferentes (vermelho, branco, preto, tons cinza-
azulados), mais suspeita é a lesão;
D = Diâmetro: Considerado com maior risco quando ≥ 5 mm;
E = Evolução: Uma lesão que progressivamente tem algum crescimento ou
modificação deve ser investigada.
O exame físico com o auxílio do dermatoscópio, feito por profissional
qualificado, permite o diagnóstico mais precoce do melanoma (melhor
acurácia): Evidencia alterações antes delas serem clinicamente visíveis (antes
de alterarem o ABCDE).
Todo paciente com lesão suspeita deve ser submetido a exame físico completo,
incluindo avaliação das cadeias linfonodais, mucosas, couro cabeludo e
genitália.
Lesões suspeitas ao olho nu (ABCDE ou presença de sintomas associados
(sangramento, prurido local etc.).
Lesões suspeitas também podem ser evidenciadas pelo "sinal do patinho feio",
em que procura-se por uma lesão que seja mais diferente das demais.
Sinais de doença metastática exigem investigação com imagens sistêmicas
(sinais de alarme): Nódulos subcutâneos, linfonodomegalia, dor óssea, dispneia,
tosse, dor abdominal e sintoma neurológico.
RASTREIO
Exame físico dermatológico completo uma vez ao ano é indicado para
pacientes de alto risco, além do autoexame ao longo do ano;
Dermatoscopia digital com mapeamento corporal total (feita por profissional
qualificado) para pessoas com fatores de risco. 
Não há recomendação de screening para a população em geral.
DIAGNÓSTICO
Toda lesão suspeita pela clínica e dermatoscopia, deve ser submetida à biópsia
excisional, com margem exígua de 1-3 mm, pegando a pele até o tecido
subcutâneo e seguindo trajeto dos vasos linfáticos nos membros.
A biópsia incisional é uma opção apenas em caso de lesão muito extensa e/ou
em área nobre (face, região acral ou genitália), mas, sempre que possível,
preferir a excisional.
Análise
HSPT:
Importante descrever o índice de Breslow: Distância da camada granular da
epiderme até o ponto mais profundo de invasão do tumor; Serve para o
estadiamento e para a definição da ampliação de margemcirúrgica necessária
(informação que varia de acordo com a literatura).
Importante descrever também o subtipo, presença ou ausência de ulceração,
número de mitoses, presença de metástase microssatélite;
Informações adicionais: Crescimento horizontal ou vertical, presença de regressão,
presença de linfócitos infiltrantes, embolo linfático e envolvimento vascular ou
perineural;
Melanoma extensivo superficial: Componente epidérmico lateral de melanócitos
atípicos e disseminação pagetoide de melanócitos malignos claros por toda a
epiderme. Com e evolução, crescimento vertical do tumor na derme;
Melanoma nodular: Crescimento vertical agressivo de melanócitos atípicos,
associado geralmente com Breslow maior e melanoma mais agressivo;
Lentigo maligno melanoma: Proliferação de melanócitos atípicos na junção
dermoepidérmica, com confluência e formação de ninhos de melanócitos atípicos
na derme e ao redor dos folículos.
Análise
IHQ:
Quando a histopatologia é inconclusiva;
S-100, Melan-A, HMB45 e SOX10 confirmam a origem melanocítica do tumor;
HMB45 é mais específico para malignidade;
MIB-1 é marcador de proliferação.
Pesquisa
de
linfonodo
sentinela:
Sem linfonodos positivos na clínica e na imagem) a partir do T1b:
Breslow < 0,8 mm + área de ulceração;
Breslow 0,8-1 mm com ou sem ulceração.
Linfonodo clinicamente acometido (palpação ou imagem): Punção com agulha fina ou
biópsia excisional do gânglio.
METÁSTASES
Via linfática ou hematológica e 2/3 ficam confinados na área de drenagem local
dos linfonodos;
METÁSTASE
REGIONAL
Microssatélites: Metástases microscópicas (cutâneas ou subcutâneas)
descontínuas do tumor primário – logo, não é percebida no exame clínico;
Metástase satélite: Até 2 cm do tumor primário;
Metástase em trânsito: De 2 cm do tumor primário até o primeiro
linfonodo de drenagem;
Micrometástase: Nos linfonodos regionais, observada pela biópsia do
linfonodo sentinela, mas não palpável e nem vista no exame de imagem
(clinicamente oculta);
Macrometástase: Linfonodo regional palpável ou vista no exame de
imagem (clinicamente evidente).
METÁSTASE À
DISTÂNCIA
Nos demais órgãos;
A gravidade vai depender do subtipo do melanoma, se há metástase
craniana, do nível sérico do LDH e do número de órgãos afetados.
ESTADIAMENTO
Exames de rotina:
Estádio IA: Não é necessário nenhum exame de estadiamento;
Estádio ≥ IB: Ultrassonografia dos linfonodos;
Estádio IIC e III: Tomografia tórax/abdome e pelve (incluir pescoço se
melanoma primário em cabeça e pescoço). Considerar PET/TC de corpo inteiro
no IIIC e IIID;
Estádio IV: Tomografia tórax/abdome e pelve, PET/TC, ressonância de crânio;
Estádio ≥ IIC: Pode pedir LDH.
MARCADORES DE
GRAVIDADE
PARA PROGNÓSTICO
Índice de Breslow: Fator prognóstico mais importante;
Nível de Clark: Não mais usado na oitava revisão da classificação do AJCC;
Índice de mitose (mitose/mm²): Não mais usado para melanoma fino na oitava
revisão da classificação do AJCC; Mas, de qualquer forma, deve ser um dado
coletado para todo melanoma invasivo, pois é um fator prognóstico
importante.
Ulceração (reconhecida histologicamente);
Acometimento linfonodal ou metástase à distância;
Mutação BRAF V600 E: Correlação com maior espessura do tumor, ulceração
e menor sobrevida.
Melanoma extensivo superficial: Na dermatoscopia, observa-se
rede pigmentar irregular, estrias radiadas e pseudópodes na
periferia, área amorfa e véu azul esbranquiçado.
Melanoma nodular: Lesão nodular pigmentada
Melanoma acral: Extensa lesão pigmentada, irregular,
múltiplas cores na região plantar com mais de um ano de
evolução.
Melanoma metastático: Placa eritematosa e infiltrada com
múltiplos nódulos pigmentados e ulcerações no abdome.
Melanoma ungueal: Melanoníquea acometendo toda a unha
com extensão do pigmento para região cutânea periungueal,
"sinal de Hutchinson".
T - TUMOR
Tx: espessura do tumor não pode ser determinada
Tis: Melanoma in situ (sem invasão)
To: não há evidência de tumor primário
T1: < 1,0mm (T1a: < 0,8mm e sem ulceração) (T1b: <0,8mm com ulceração ou
0,8-1,0mm com ou sem ulceração)
T2: > 1,0 a 2,0mm (T2a: sem ulceração) (T2b: com ulceração)
T3: > 2,0 e < 4,0mm (T3a: sem ulceração) (T3b: com ulceração) 
T4: > 4,0mm (T4a: sem ulceração) (T4b: com ulceração) 
N -
LINFONODO
No: ausência de comprometimento linfonodal
N1: um linfonodo positivo ou metástase em trânsito, satélite e/ou microssatélite.
(N1a: um linfonodo positivo e clinicamente oculto) (N1b: um linfonodo
clinicamente evidente) (N1c: ausência de comprometimento linfonodal, mas
presença de metástase)
N2: dois ou três linfonodos positivos, ou metástase em trânsito, satélite e/ou
microssatélite associado com um linfonodo positivo
(N2a: dois ou três linfonodos mas clinicamente ocultos) (N2b: dois ou três
linfonodos com pelo menos um clinicamente evidente) (N2c: um linfonodo
comprometido, podendo ser clinicamente oculto ou evidente, e estando
associado com metástase)
N3: Quatro ou mais linfonodos comprometidos, ou metástase em trânsito,
satélite e/ou microssatélite associado com dois ou mais linfonodos
comprometidos, ou linfonodos coalescentes com ou sem metástase em trânsito,
satélite e/ou microssatélite: (N3a: 4 ou +, mas clinicamente ocultos) (N3b: 4 ou +
com pelo menos 1 evidente) (N3c: 2 ou +, podendo ser oculto ou evidente e estar
associado com metástase).
SN: biópsia do linfonodo sentinela positiva, mas sem dissecção completa da
cadeia linfonodal
M -
METÁSTASE
Mo: ausência de metástase à distância
M1a: metástase para pele, subctâneo e/ou linfonodo não regional (M1a(0): LDH
não elevado) (M1a(1): LDH elevado).
M1b: metástase para pulmão associada ou não com sítio sde M1A. (M1b(0):
LDH não elevado) (M1b(1): LDH elevado).
M1C: metástase para outros orgãos que não SNC associada ou não com sítios de
M1A e M1B (M1c(0): LDH não elevado) (M1c(1): LDH elevado).
M1d: metástase para SNC associada ou não com sítios anteriores.
(M1d(0): LDH não elevado) (M1(1): LDH elevado).
ESTADIAMENTO
IA T1a/bN0M0
IB T2aN0M0
IIA T2b-T3aN0M0
IIB T3b-T4aN0M0
IIC T4bN0M0
IIIA T1a-T2aN1aM0 ou T1a-T2aN1aM0
IIIB T2b-T3aN1aMO ou T0-T3aN1b-N1cM0 ou T2b-T3aN2aM0 
ou T1a-T3aN2bM0;
IIIC
T3b-T4bN1a-N2bM0 ou T0N2bM0 ou T0-T4bN2cM0 ou T1a-
T4aN3aM0 ou T0-T4aN3b-N3cM0; Estágio IIID: T4bN3a-
N3cM0;
IV qqTqqNM1
ESTADIAMENTO
CLÍNICO:
I e II: Doença localizada. III: Doença localizada na área locorregional. IV: Doença sistêmica.
ABORDAGEM
TERAPÊUTICA:
Excisão cirúrgica definitiva com margem cirúrgica de acordo com o Breslow
(diminui o risco de recorrência local - idealmente deve ser realizada entre 4-6
semanas do diagnóstico inicial):
In situ (não se calcula Breslow): Margem de 0,5-1,0 cm;
< 1 mm: Margem de 1 cm;
1-2 mm: Margem 1-2 cm;
> 2 mm: Margem de 2 cm.
Se linfonodo comprometido (confirmado pela biópsia de linfonodo sentinela
ou pela biópsia do linfonodo clinicamente evidente): 
Critérios de alto risco: Extensão extracapsular, > 3 metástases linfonodais,
invasão linfovascular, metástase microssatélite e imunossupressão.
Sem critério de alto risco e com metástase <1mm: Follow up com US
locorregional
Com critério de alto risco ou linfonodo palpável ou identificado no exame
de imagem: Linfadenectomia regional completa
Imunoterapia
Em caso de melanoma sem mutação em BRAF V600 E/K ou até mesmo com a
mutação e pouco volume de doença: Ipilimumabe¹, Nivolumabe, Pembrolizumabe,
Combinação anti-CTLA-4¹ e anti-PD1 (preferida em pacientes com alta
performance, muito sintomático ou com alto volume de doença).
Terapia Alvo
Em caso de mutação em BRAF V600 E/K positiva: Vemurafenibe, Dabrafenibe +
Trametinibe². Maiores tqxas de resposta. Combinação de inibidor BRAF + MEK²
é o tratamento de escolha e alternativa à imunoterapia. 
TERAPIA SISTÊMICA ADJUVANTE: principalmente estádio III ou IV.
DIAGNÓSTICO
DIFERENCIAL
Nevo melanocítico comum;
Nevo congênito;
Nevo atípico;
Nevo azul; 
Lentigo solar;
Ceratose seborreica; 
ACOMPANHAMENTO
Follow up varia muito de acordo com a literatura: 2-4 vezes ao ano;
Acompanhamento por 5 anos: Tempode maior risco de recorrência (pode
ser linfonodal, local ou à distância);
Acompanhamento por 10 anos ou resto da vida: Avaliação de novo
melanoma ou outro câncer de pele.
*Avaliar sintomas, exame físico da pele ao redor da cicatriz do melanoma,
exame físico dos linfonodos, exame clínico e dermatoscópico do restante da
pele (incluindo mucosa, genitália e couro cabeludo).
Follow up sugerido pelo Consenso Europeu (2019):
Melanoma fino (Breslow < 0,8 mm e sem ulceração): Pode ser de 6/6
meses nos primeiros 3 anos e depois anualmente;
Seguimento de 3/3 meses nos primeiros 2-5 anos e depois de 6/6 meses
até 10 anos e depois anualmente;
US de linfonodos locorregionais (não substitui a biópsia do linfonodo
sentinela): 6/6 meses nos primeiros 3 anos do estágio IB para cima;
LDH: 3/3 meses ou 6/6 meses nos primeiros 3 anos do estágio IIC para
cima;
Tomografia tórax/abdome e pelve ou PET TC e ressonância de crânio: 6/6
meses no estágio IIC até IIIC, 3/3 meses ou 6/6 meses no estágio IIID e 3/3
meses no estágio IV (se tumor excisado).
Quimioterapia Se resistência à imunoterapia ou terapia alvo e em locais sem disponibilidade
destas medicações: Dacarbazina
Terapias com
menor eficácia
α interferon: Em altas doses ou interferon peguilado. Tem alta toxicidade;
Interleucina 2. Em caso de mestástase (estádio IV), pode-se avaliar excisão
cirúrgica de metástase solitária ou pequena e/ou radioterapia.
Radioterapia
Terapêutica se excisão de melanoma primário for desfigurante (ex: melanoma
lentigo maligno). Paliativa se metástase em trânsito muito extensa para cirurgia
ou metástase óssea ou craniana (associada com imunoterapia ou terapia alvo -
ainda em estudo).
Situações especiais:
A presença de metástase em SNC é uma complicação comum na evolução da doença.
Imunoterapia e terapia-alvo são eficazes no controle de doença cerebral.
No geral, quando existem poucas metástases ou metástase única, ainda se costuma considerar
cirurgia ou radiocirurgia como opções.
Para tratamento de metástases cerebrais, não existe uma regra bem estabelecida.