DOVEINIS--Rafael-Bauer--MELLO--Vitoria-SimAÁes-de

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UNIVERSIDADE CESUMAR - UNICESUMAR 
CENTRO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E DA SAÚDE 
CURSO DE GRADUAÇÃO EM MEDICINA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ELUCIDANDO O PAPEL DOS MICRORNAS NAS DOENÇAS ATÓPICAS: 
REVISÃO SISTEMÁTICA 
 
 
 
 
RAFAEL BAUER DOVEINIS 
VITORIA SIMÕES DE MELLO 
 
 
 
 
MARINGÁ – PR 
2020
Rafael Bauer Doveinis 
Vitoria Simões de Mello 
 
 
 
 
 
 
 
ELUCIDANDO O PAPEL DOS MICRORNAS NAS DOENÇAS ATÓPICAS: 
REVISÃO SISTEMÁTICA 
 
 
 
 
 
 
 
Artigo apresentado ao curso de graduação em 
Medicina da Universidade Cesumar – 
UNICESUMAR como requisito parcial para a 
obtenção do título de bacharel(a) em 
Medicina, sob a orientação da Profa. Dra. 
Karin Juliane Pelizzaro Rocha-Brito. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MARINGÁ – PR 
2020 
FOLHA DE APROVAÇÃO 
RAFAEL BAUER DOVEINIS 
VITORIA SIMÕES DE MELLO 
 
 
 
 
ELUCIDANDO O PAPEL DOS MICRORNAS NAS DOENÇAS ATÓPICAS: 
REVISÃO SISTEMÁTICA 
 
 
 
Artigo apresentado ao curso de graduação em Medicina da Universidade Cesumar – 
UNICESUMAR como requisito parcial para a obtenção do título de bacharel(a) em Medicina, 
sob a orientação do Prof. Dra. Karin Juliane Pelizzaro Rocha-Brito. 
 
 
Aprovado em: ____ de _______ de _____. 
 
 
 
BANCA EXAMINADORA 
 
 
 
Prof. Dra. Karin Juliane Pelizzaro Rocha Brito 
Nome do professor – (Titulação, nome e Instituição) 
 
 
Profa. Clarissa Torresan 
Nome do professor - (Titulação, nome e Instituição) 
 
 
__________________________________________ 
Nome do professor - (Titulação, nome e Instituição) 
 
 
ELUCIDANDO O PAPEL DOS MICRORNAS NAS DOENÇAS ATÓPICAS: 
REVISÃO SISTEMÁTICA 
 
Rafael Bauer Doveinis 
Vitoria Simões de Mello 
. 
 
 
RESUMO 
 
Doenças atópicas são patologias causadas por resposta de hipersensibilidade do tipo I, a qual 
envolve uma resposta inflamatória mediada por imunoglobulina E. MicroRNAs são pequenas 
moléculas de RNA não codificante a qual possuem diversas funções, entre elas a regulação da 
expressão de diversas citocinas inflamatórias, através da alteração na função e expressão de 
RNAm alvos. Neste trabalho foi realizada uma revisão sistemática de artigos da base de 
dados PubMed, com o objetivo de analisar se existe relação entre as doenças atópicas (asma, 
rinite alérgica e dermatite atópica) e alteração de regulação de miRNA. Após a revisão dos 
trabalhos, concluiu-se que, embora mais estudos sejam necessários para elucidar melhor o 
papel dos microRNAs nessas doenças, parece existir uma relação direta entre alteração de 
microRNA,a fisiopatologia das doenças atópicas e a alta taxa de concomitância entre as 
doenças. 
 
Palavras-chave: Asma; Rinite Alérgica; Dermatite Atópica, MicroRNAs. 
 
 
ELUCIDATING THE CONTRIBUTORY ROLE OF MICRORNA IN ATOPIC 
DISEASES: SYSTEMATIC REVIEW 
 
 
ABSTRACT 
 
Atopic diseases are pathologies caused by a type I hypersensitivity response, which involves an 
inflammatory response mediated by immunoglobulin E. MicroRNAs are small non-coding RNA 
molecules that have several functions, including the regulation of inflammatory cytokines 
expression, through the altered target mRNA function and expression. In this study, a systematic 
review of articles from the PubMed database was carried out, with the aim of analyzing whether 
there is a connection/relation between atopic diseases (asthma, allergic rhinitis and atopic 
dermatitis) and the alteration of microRNAs regulation. After reviewing the articles, it was 
concluded that, although more studies are needed to better elucidate the role of microRNAs in 
these diseases, there seems to be a direct relation between altered microRNAs, the 
pathophysiology of atopic diseases and the high rate of concomitance between these diseases . 
 
Keywords: Asthma; Rhinitis, Allergic; Dermatitis, Atopic; MicroRNAs. 
 
 
 
1 INTRODUÇÃO 
 
Doenças atópicas são enfermidades oriundas de hipersensibilidade tipo I, causada por 
uma resposta imune exagerada mediada por imunoglobulina E (IgE). Por sua vez, reações de 
hipersensibilidade são definidas como uma resposta exacerbada ou inapropriada de uma 
resposta imune normal causando inflamação e lesão tecidual
1
. 
Dois tipos de resposta imune são responsáveis pela atuação do sistema imunológico, 
a inata e a adquirida. Na imunidade adquirida, a resposta mediada por linfócitos T auxiliares e 
citotóxicos caracterizam a resposta imune celular adaptativa. Quando ativados, os linfócitos T 
auxiliares podem se diferenciar em células efetoras, das quais se destacam o tipo 1 (Th1), 
responsáveis pela reação contra infecções bacterianas, virais e doenças autoimunes; e, os 
linfócitos tipo 2 (Th2), responsáveis pela reação contra infecções por helmintos e nas doenças 
alérgicas ou atópicas
2
. 
A resposta mediada por Th2, se caracteriza pela produção de citocinas IL-4, IL-5 e 
IL-13, as quais atraem eosinófilos e estimulam linfócitos B a produzirem imunoglobulinas 
IgE específicas para os antígenos. Essas imunoglobulinas se ligam e permanecem na 
superfície de mastócitos, basófilos e eosinófilos, graças à presença de receptores FCεRI. 
Assim, toda vez que o antígeno é reconhecido pela IgE, causa a degranulação daquelas 
células, promovendo a liberação de mediadores inflamatórios, como prostaglandinas, 
leucotrienos e histamina, além de mais citocinas (IL-4, IL-5, IL-13)
2
. Esse processo 
desencadeia uma cascata inflamatória que é causada novamente toda vez que o individuo 
entrar em contato com o antígeno, visto que nos mastócitos essa ligação perdura a presença do 
antígeno
1,2
. 
 Segundo Justiz e colaboradores (2020)
3
, dentre as principais doenças atópicas 
destacam-se a asma, rinite alérgica, dermatite atópica e conjuntivite alérgica. 
A asma é uma das doenças crônicas não transmissíveis mais comum no mundo, 
afetando aproximadamente 334 milhões de pessoas
4
. Os fatores contribuintes à asma incluem 
fatores genéticos, hormonais e sexuais, além de outras condições concomitantes, como por 
exemplo, obesidade, tabagismo, exposição à poeira e outros alérgenos (ácaros, pólen, pelo de 
animais, irritantes químicos, mudança climática, estresse emocional, exercícios físicos 
vigorosos e até alguns medicamentos)
4,5
. Os sinais e sintomas são inespecíficos e incluem 
episódios limitados de sibilos principalmente expiratórios, aperto no peito, dispneia e tosse 
com ou sem expectoração esbranquiçada
4,5
. Os sintomas da asma estão relacionados à 
obstrução reversível da via aérea, broncoespasmo, hipersecreção de muco e mau volume 
5 
 
expiratório previsto em um segundo
5
. De acordo com Brightling e colaboradores (2002)
6
 
ocorrem na asma múltiplas alterações celulares, que culminam com a remodelação das vias 
aéreas, com fibrose dos tecidos subepiteliais, lesão e disfunção ciliar, neovascularização, 
aumento da espessura da lâmina reticular e da membrana basal, além de hiperplasia das 
células caliciformes e das células musculares lisas. 
A rinite alérgica, por sua vez, é definida como uma inflamação da mucosa nasal, 
atingindo aproximadamente 10% a 20% da população mundial
7
. Cerca de 80% dos pacientes 
que manifestam os sintomas têm menos de 20 anos
7,8
. De acordo com Greiner e colegas 
(2011)
8
, os principais sintomas da rinite alérgica são prurido nasal, congestão nasal, rinorreia 
e espirros. O paciente pode ainda apresentar conjuntivite alérgica, com olhos lacrimejantes e 
com prurido, resultantes da própria fisiopatologia da rinite alérgica, aumento do fluxo 
sanguíneo com ingurgitamento venoso na região causando edema e fácies alérgicas 
(respiração bucal principalmente em crianças). Essas manifestações clínicas podem variar 
muito dependendo da idade de apresentação e da suscetibilidade genética. Estudos indicam 
que a expressão aumentada de uma citocina chamada linfopoietina estromal tímica, no 
epitélio das vias aéreas, parece modular a ativação de linfócitos T pelas células dendríticaslocalizadas na superfície da mucosa nasal induzindo a promoção da resposta Th2 
alérgica
9,10,11
. 
A dermatite atópica, diferentemente das duas anteriores, é uma doença inflamatória 
crônica da pele. É um distúrbio que acomete principalmente crianças, sendo que nas últimas 
décadas sua frequência tem aumentado, seja pelas alterações climáticas, seja pela mudança 
nos hábitos de vida da população
12
. De acordo com o ISAAC (International Study os Asthma 
and Allergies em Childhood)
13
 a prevalência da dermatite atópica nas crianças brasileiras é 
parecida com o resto do mundo, acometendo aproximadamente 10 a 15% das crianças. As 
principais causas ainda permanecem desconhecidas, porém sabe-se que múltiplos fatores 
contribuem para o desenvolvimento da doença, dentre eles a interação entre disfunção da 
barreira epidérmica (relacionada com mutações nos genes FLG - filagrina), desregulação 
imunológica (relacionada com o desequilíbrio entre resposta Th1/Th2), e o meio ambiente.
12
 
Assim, tomando como base que as doenças atópicas envolvem uma desregulação das 
vias Th1/Th2, com indução excessiva da resposta Th2, levando a uma hipersecreção de 
citocinas inflamatórias, responsáveis pela resposta inflamatória alérgica e pelas alterações 
celulares nos tecidos
2,3
, faz-se necessário compreender as causas dessa desregulação. 
Diversas citocinas inflamatórias associadas a alterações histológicas e moleculares na 
6 
 
inflamação das doenças atópicas possuem expressão regulada por microRNAs, desta forma 
estas moléculas podem estar envolvidas na fisiopatologia das doenças atópicas. 
Os microRNAs (miRNAs) são pequenas moléculas de RNA não codificante 
contendo de 21 a 23 nucleotídeos, com a capacidade de regular diversas funções como 
diferenciação celular, proliferação, apoptose, resposta imunológica, resposta inflamatória e 
resposta ao estresse através da alteração na função e expressão de RNAm alvos
14,15,16,17
. Sua 
ação se dá através do miRISC (Complexo de silenciamento induzido por miRNA), formado 
pela união do miRNA maduro citosólico e proteínas da família dos argonautas, o qual inibe a 
tradução através de: clivagem do RNAm alvo, relocalização ao corpo P, degradação do RNA 
alvo e inibição da iniciação ou elongação. O miRISC tem ação específica para determinados 
RNAm devido ao pareamento incompleto de bases do miRNA com o 3’UTR (região não 
traduzida do mRNA alvo). De acordo com Lu e colaboradores (2013)
18
 alguns miRNA 
específicos já demonstraram ter uma importância na regulação dos principais mecanismos da 
inflamação alérgica, como polarização da resposta imune Th2 e ativação de células T (miR-21 
e miR-146), regulação de eosinófilos (miR-21 e miR-223) e modulação de IL-13 em respostas 
do epitélio (miR-375). Dada a importância dos miRNA nos processos inflamatórios é 
indicado que se estude a relação destes com a inflamação nas doenças atópicas. Neste estudo 
foi realizada uma revisão sistemática com a finalidade de identificar os miRNAs alterados e 
elucidar o papel dos miRNAs nas doenças atópicas (asma, rinite alérgica, conjuntivite alérgica 
e dermatite atópica). 
 
2 METODOLOGIA 
 
Esta revisão sistemática foi conduzida de acordo com os Principais Itens para Relatar 
Revisões sistemáticas e Meta-análises (PRISMA)
19
, que visa à padronização da divulgação de 
revisões sistemáticas e meta-análises. 
 
2.1. ESTRATÉGIA DE PESQUISA: 
O levantamento bibliográfico do presente estudo foi realizado na base de dados 
PubMed. Os termos utilizados para busca de artigos obedeceram ao padrão de descritores 
MeSH (Medical Subject Headings) da BVS (Biblioteca Virtual em Saúde), utilizando-se as 
seguintes chaves de busca: “Asthma”, “Allergic Rhinitis”, “Atopic Dermatitis” e “Allergic 
Conjunctivitis” AND “MicroRNAs” [MeSH] juntamente com seus qualificadores permitidos, 
sendo estes, “analysis”, “anatomy and histology”, “blood”, “congenital”, “diagnosis”, 
7 
 
“embryology”, “enzymology”, “epidemiology”, “ethnology”, “etiology”, “genetics”, 
“history”, “immunology”, “metabolism”, “microbiology”, “pathology”, “physiology”, 
“phisiopathology”,” statistics and numerical data” [MeSH]. 
 
2.2. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO: 
O determinante na seleção dos artigos para essa revisão foram estudos que objetivaram 
avaliar alteração de miRNA nas doenças atópicas realizados por estudos experimentais com 
humanos. Para isso, combinado aos descritores foram aplicados os filtros de busca: (I) língua 
inglês, espanhol e/ou português, (II) estudos experimentais, (III) experimentos realizados em 
humanos e (IV) artigos científicos apenas “Full Text”. Os critérios de exclusão foram: (I) 
títulos os quais não tivessem relação com o estudo em questão, (II) artigos de revisão, cartas 
ao editor, manuscritos, notícias e editoriais, (III) experimentos realizados apenas em animais, 
(IV) inconsistência de dados e (V) inadequação da nomenclatura ou discordância dos 
miRNAs descritos no banco de dados miRbase (http://www.mirbase.org/). 
 
2.3. COLETA DE DADOS: 
A busca e a seleção dos artigos foram realizadas por dois pesquisadores 
simultaneamente (R.B.D. e V.S.M), de forma independente e cega, posteriormente, 
verificadas por uma terceira pesquisadora/orientadora (K.J.P.R.B), a fim de evitar 
divergências. Os títulos e resumos dos artigos foram lidos e de acordo com os critérios de 
inclusão e exclusão, os artigos foram selecionados para leitura de textos completos. 
A seguir, os dados destes textos completos foram tabulados: qual o miRNA alterado 
(super ou subexpresso), tipo celular/amostra usado no estudo, estudo experimental 
confirmando a função e/ou alteração do miRNA nas doenças atópicas, comparação de miRNA 
alterado entre as doenças, função de cada miRNA dentro das doenças destacado nos artigos, 
autor e ano de publicação. 
 
3 RESULTADOS 
 
A pesquisa inicial na base de dados PubMed identificou 745 artigos. Após a utilização 
da metodologia “MeSH”, 493 referências foram excluídas, restando 252 trabalhos para 
verificação do tipo de estudo. Após a exclusão de 86 estudos os quais eram revisões, 
manuscritos, cartas ao editor, notícias e editoriais, 166 artigos foram selecionados para leitura 
da metodologia. 28 referências foram excluídas de acordo com os critérios definidos, dentre 
8 
 
eles todos os artigos referentes a conjuntivite alérgica, motivo que nos levou a abandonar a 
inclusão dessa doença na discussão conseguinte do nosso trabalho. Dessa forma, 138 
trabalhos foram considerados elegíveis para leitura na íntegra, sendo que 59 foram excluídos 
por não se tratarem de estudos conclusivos. Os 79 artigos restantes foram selecionados para 
verificação do miRNA na base de dados, tendo 18 estudos excluídos pela falta de dados claros 
relacionados a nomenclatura e existência do miRNA. Portanto, ao final, 61 artigos foram 
selecionados para compor essa revisão (Fluxograma 1). 
 
9 
 
Fluxograma 1. Fluxograma de seleção dos estudos que compõem essa revisão. 
 
Fonte: Elaborado pelos autores com dados do estudo. 
 
10 
 
Dentre os trabalhos selecionados para esta revisão pode-se destacar do ponto de vista 
metodológico que: 1) os estudos avaliaram as expressões dos miRNAs por microarray e/ou 
PCR-RT; 2) os estudos compararam as expressões entre indivíduos portadores da doença e 
indivíduos controle, e indivíduos portadores da doença e pacientes com exacerbações. Para 
fins de análise decidiu-se apresentar a expressão diferencial dos miRNAs em cada doença 
atópica e na sequência descrever o papel dos miRNAs alterados em mais de uma condição. 
 
3.1. EXPRESSÃO DIFERENCIAL DOS MIRNA NAS DOENÇAS ATÓPICAS 
3.1.1. Asma 
Quando se trata de asma, 44 estudos foram encontrados, sendo evidente na literatura 
estudos direcionados à análise de amostras obtidas do epitélio brônquico, de escarro ou lavado 
broncoalveolar, células de defesa, sangue e musculatura lisa dasvias aéreas. 
De acordo com nosso levantamento, verificou-se que no epitélio brônquico, os 
miRNAs miR-155
20
, miR-21-5p
21
, miR-146a
22
, miR-221
23
, miR-572-3p, miR-342-3p, miR-
495-3p, miR-543, miR-99b-5p, miR-197-3p, miR-423-5p, miR-320c, miR-625-3p
24 
e miR-
19a
25 
encontram-se superexpressos, enquanto que os miRNAs miR-744
26
, miR-221-3p
27
, 
miR-96-5p, miR-22-5p, let-7i-5p, miR-27b-3p, miR-192-5p, miR-148a-3p, miR-582-3p, miR-
17-5p
24
, miR-181b-5p, miR-181a-5p
28
, miR-155, miR-18a, miR-27a, miR-128, miR-106a, 
miR-19b
29
 e let-7a
30
, encontram-se subexpressos nessa doença (Quadro 1). Um dado curioso 
foi com relação ao miR-155 que no estudo de Kuo e colaboradores (2013)
20
 se revelou 
superexpresso, porém subexpresso na análise feita por Martinez-Nunes e colaboradores 
(2014).
29
 
Já nos estudos realizados com escarro, percebe-se que os miRNAs superexpressos 
foram os miRNAs miR-943-3p
31
, miR-223-3p, miR-142-3p, miR-629-3p
32
, miR-199a-5p
33
, 
miR-145 e miR-338
34 
e os subexpressos foram os miR-125b
35 
e o miR-155
36 
(Quadro 1). 
Foram evidenciadas também alterações em células de defesa das vias aéreas, 
principalmente linfócitos e macrófagos, na qual se percebeu que os miR-19a
37
, miR-150, 
miR-152 e miR-375
38
 estão superexpressos e os miRNAs miR-200b e o miR-200c
39 
estão 
subexpressos (Quadro 1). Além disso, células da musculatura lisa de vias aéreas também 
demonstraram apresentar valores anormais de alguns miRNAs. Dentre os superexpressos, 
estão o let-7f
40
, miR-21
41
, miR-146a, miR-146b
42
, miR-221 e o miR-222
43
, e dentre os 
subexpressos temos o miR-133a, miR-133b
44
, miR-139-5p
45
, miR-19a
46
, miR-143-3p
47
 e 
miR-138
48 
(Quadro 1). 
11 
 
Com relação aos estudos que descrevem a expressão a partir do sangue, percebe-se 
que existem muitos miRNAs diferentemente expressos. Os miRNAs que estão superexpressos 
são os miR-155
49,50
, miR-21
51,52
, miR-146a
52
, miR-221
53
, miR-98
54
, miR-145
34,55
, miR-199a-
5p
33
 e miR-338
34 
e os microRNAs que estão subexpressos são os let-7a
49
, miR-216a-5p
56
 
miR-1
57
, miR-16-5p, miR-30d-5p
58
, miR-22-3p, miR-513a-5p, miR-625-5p
59
, miR-29c
60
, 
miR-146a, miR-146b, miR-18a-5p, miR-28a-5p
61
, miR-192
62
, miR-34, miR-449
63
 e miR-
155
36 
(Quadro 1). Observa-se, portanto, que neste tipo de amostra também existe uma 
inconsistência para os miR-155 e -146a que a depender do estudo se mostraram super ou 
subexpresso. 
 
Quadro 1. miRNAs alterados na asma segundo o tecido estudado. 
Fonte: Elaborado pelos autores com dados do estudo. 
 
3.1.2. Rinite alérgica 
Nos 13 estudos que avaliaram a expressão dos miRNAs na rinite alérgica duas 
amostras foram consideradas, epitélio nasal e sangue. 
Após seleção dos artigos verificamos que nos estudos realizados com epitélio nasal de 
pacientes com rinite alérgica, os miRNAs miR-21
64
, miR-202-5p
65
, miR-210-5p, miR-3178, 
miR-585-3p, miR-3146, miR-320
66
, miR-155, miR-205 e miR-49
67
 estão superexpressos em 
relação ao grupo controle. Já os subexpressos são os miR-15a-5p
68
, miR-32-3p, miR-1299, 
miR-3196, miR-3924, miR-548e-3p, miR-3184, miR-375, miR-23a-5p, miR-377-5p, miR-
574-5p, miR-3149, miR-500a-5p, miR-125b-2-3p, miR-1914-5p, miR-532-3p, miR-612, 
miR-1298-5p, miR-1226-3p, miR-668-3p
66
, miR-124
69
, miR-146a
70
, miR-143
71
 e let-7e
67 
(Quadro 2). 
No sangue foi encontrado que os miRNAs miR-19a
72
, miR-150-5p
73
 e miR-202-5p
74 
estão superexpressos, enquanto que os miRNAs miR-181a
75,76
, e miR-155
75,76 
estão 
subexpressos (Quadro 2). 
12 
 
Quadro 2. miRNAs alterados na rinite alérgica segundo o tecido estudado. 
Fonte: Elaborado pelos autores com dados do estudo. 
 
3.1.3. Dermatite atópica 
Para a dermatite atópica, os 4 estudos selecionados verificaram alterações de miRNAs 
em queratinócitos e no sangue. 
Estudos com queratinócitos revelaram que os miRNAs miR-146a, miR-10b, miR-10a, 
miR-216a, miR-921-1, miR-454 e miR-29b-1
77
 estão superexpressos e os microRNAs miR-
124
78
, miR-99a, miR-34a, miR-34c-5p, miR-30a
77
 e miR-143
79 
estão subexpressos (Quadro 
3). Os experimentos realizados com sangue revelaram que o miR-146a
80 
encontra-se 
superexpresso na dermatite atópica (Quadro 3). 
 
Quadro 3. miRNAs alterados na dermatite atópica segundo o tecido estudado. 
Fonte: Elaborado pelos autores com dados do estudo. 
 
3.2. ELUCIDAÇÃO DO PAPEL DOS miRNAs ALTERADOS NAS DOENÇAS 
ATÓPICAS 
 Diante dos dados apresentados anteriormente, foi possível identificar o perfil de 
miRNAs descritos até o momento na literatura como alterados nas doenças atópicas. Esse 
estudo se embasou não apenas na apresentação das vias relacionadas à fisiopatogenia crônica 
das doenças atópicas, como também, em alguns mecanismos de exacerbação aguda das 
doenças ao contato com alérgenos. De modo interessante, foi possível identificar sobreposição 
de miRNAs entre as doenças atópicas (Figura 1), sendo que parte dos estudos buscaram 
compreender o papel do miRNA no processo patogênico. Assim, após a leitura dos estudos os 
quais discorriam sobre alterações na asma, na rinite alérgica e na dermatite atópica, os 
13 
 
miRNAs que se mostravam alterados em mais de uma doença foram melhores descritos 
abaixo a fim de elucidar os seus papéis para as doenças atópicas. 
 
Figura 1. Diagrama de Venn representando os miRNAs abordados em vários estudos. 
 
Fonte: Elaborado pelos autores com dados do estudo. 
 
3.2.1. hsa-miR-143 
Segundo esse estudo, o miRNA-143 se apresenta subexpresso no epitélio nasal de 
pacientes com rinite alérgica, nos queratinócitos retirados de pele lesionada na dermatite 
atópica e na musculatura lisa de vias aéreas de pacientes com asma. 
O miR-143 foi encontrado subexpresso na rinite alérgica
71
. De acordo com Teng e 
colegas (2015)
71
, o miR-143 possui a capacidade de inibir a ação da interleucina-13 (IL-13), 
presente na resposta Th2, por interferir na expressão do receptor IL13Rα1 (Interleukin 13 
receptores, alpha 1) relacionado a produção de muco e liberação de mediadores inflamatórios 
pelas células epiteliais das vias aéreas. Vale ainda lembrar que esta citocina também exerce 
14 
 
um papel importante, na fibrose subepitelial, no recrutamento de eosinófilos, na hipertrofia do 
músculo liso e na metaplasia de células da mucosa
71. 
 
Da mesma forma, Zeng e colaboradores (2016)
79
 discorrem que o miR-143 se 
encontra subexpresso na dermatite atópica. Esse estudo também relata que esse miRNA 
suprime a atividade da IL-13 por meio da inibição do IL13Rα1 em queratinócitos epidérmicos 
humanos normais (NHEKs). Nos queratinócitos a IL-13 especificamente causa uma 
desregulação nas proteínas relacionadas à barreira epidérmica, dentre elas a filagrina (FLG), a 
loricrina (LOR) e a involucrina (IVL). Essas proteínas quando expressas de forma regulada, 
promovem a homeostase da barreira da pele, diminuindo a chance de desenvolvimento da 
dermatite atópica. Conforme apresentado na introdução, é sugerido que mutações de perda de 
função de proteínas epidérmicas, como a filagrina, sejam um dos principais fatores de risco 
para o desenvolvimento da dermatite atópica. 
Ainda assim, a depender do tecido, o mir-143 pode desempenhar funções distintas. De 
acordo com Cheng e colaboradores (2016)
47
, o miR-143-3p se encontra subexpresso na 
musculatura lisa de vias aéreas de pacientes com asma. Esse miRNA controla a proliferação 
celular, a produção e deposição de matriz extracelular no músculo liso das vias aéreas 
induzidas por TGF- β1 através da regulação negativa de seu alvo direto, o fator nuclear de 
células T1 ativadas (NFATc1). O NFATc1 é capaz de aumentar a expressão de ciclinas, 
especialmente a ciclina D1 em células musculares lisa, mediando a migração e proliferação 
dessas células. Além disso, o NFATc1 também é responsável pela produção edeposição de 
proteínas da matriz extracelular no musculo liso das vias aéreas. O miR-143-3p possui uma 
função protetora contra a proliferação de células e remodelação das vias aéreas (um dos 
mecanismos patológicos da asma), e suprime a deposição de proteínas de matriz extracelular 
nas células musculares lisas das vias aéreas, através da regulação negativa da sinalização de 
NFATc1. Desta forma, se o miR-143-3p estiver subexpresso, ocorre sinalização positiva de 
NFATc1 relacionado com o desenvolvimento da doença. 
Desta forma, como o miR-143 possui função inibitória sobre o receptor IL13Rα1 e 
sobre o NFATc1, e encontra-se subexpresso tanto na rinite alérgica quanto na dermatite 
atópica e na asma, pode-se sugerir que parte da patogênese das três doenças envolva a perda 
deste miRNA. 
 
 
 
15 
 
 
 3.2.2. hsa-miR-181a-5p 
Nossa pesquisa também identificou o miRNA-181a-5p como subexpresso no epitélio 
brônquico de pacientes com asma, em células mononucleares e no sangue periférico de 
paciente com rinite alérgica. 
De acordo com o estudo de Huo e colaboradores (2016)
28
, o miR-181a-5p se encontra 
subexpresso em pacientes com asma. O estudo afirma que essa subexpressão está associada à 
inflamação eosinofílica nas vias aéreas (característica central da asma), uma vez que o miR-
181a-5p pode regular a expressão de citocinas pró-inflamatórias em células epiteliais 
brônquicas humanas por meio de sua atuação sobre a SPP1 (Secreted Phosphoprotein 1), uma 
proteína multifuncional da matriz extracelular. As células epiteliais das vias aéreas promovem 
eosinofilia destas através da produção de citocinas pró-inflamatórias como a IL-1b, um 
mediador da resposta inflamatória desempenhando um papel importante na inflamação 
pulmonar alérgica e a CCL11 (C-C Motif Chemokine Ligand 11), também chamada de 
eotaxina-1, a qual leva a um recrutamento de eosinófilos nas doenças alérgicas como a asma. 
Segundo o estudo, a SPP1 regula a expressão e produção de duas citocinas pró-inflamatórias, 
IL-1b e CCL11 (eotaxina-1), exercendo um papel importante na inflamação alérgica das vias 
aéreas na asma. Como a SPP1 é um alvo do miR-181a-5p, quando esse miRNA está 
subexpresso, ele não consegue fazer a modulação da SPP1, logo teremos um processo 
inflamatório eosinofílico, podendo levar ao desenvolvimento da asma. 
No estudo de Liu e colaboradores (2019)
75
, o miR-181a se encontra subexpresso em 
células mononucleares purificadas do sangue periférico de pacientes com rinite alérgica. 
Neste estudo foi demonstrado que a diminuição desse miRNA está relacionado a uma redução 
no número e na função de Treg. As células Treg possuem função de prevenir o 
desenvolvimento de várias doenças inflamatórias através da secreção de citocinas anti-
inflamatórias, como IL-10 e TGF-β. TGF-β é essencial tanto para a diferenciação de Tregs, 
através da indução da expressão de Foxp3 (forkhead box P3), quanto para a promoção das 
funções das células Treg pela ativação da via de sinalização SMAD5. O estudo discute que 
pacientes com rinite alérgica podem ter algum defeito alérgeno-específico das células Treg, 
com consequente diminuição da produção de TGF-β e IL-10, levando ao desenvolvimento da 
inflamação. Embora o trabalho sugere uma relação entre o miR-181a e as células Treg, 
através da correlação negativa com os níveis de IL-10 e TGF-β, o mecanismo exato de como 
esse miRNA regula a proliferação e função de Treg não está bem esclarecido. 
16 
 
Além disso, Liu e colegas (2016)
76
, afirmam que o miR-181a também se encontra 
subexpresso no soro purificado do sangue de pacientes com rinite alérgica. O estudo supõe 
que esse miRNA atue sobre a osteopontina (OPN) para modular a expressão de citocinas pró e 
anti-inflamatórias. A osteopontina é uma proteína multifuncional de matriz extracelular 
expressa em variados tipos celulares, como células epiteliais brônquicas, células das vias 
aéreas e do músculo liso vascular, miofibroblastos e células inflamatórias como linfócitos T e 
mastócitos, e atua nas doenças alérgicas funcionando como um modulador imunológico, 
regulando a resposta mediada por IgE. O estudo demonstrou uma correlação positiva entre 
OPN e citocinas da via Th2 (IL-4 e IL-5) e negativa com citocinas da via Th1 (IL-12 e IFN-
𝛾). Ao contrário, o miR-181a foi negativamente relacionado com IL-4 e IL-5 e positivamente 
relacionado com IL-12 e IFN-𝛾. Foi estudado também que existe uma regulação negativa 
entre miR-181a e OPN, sugerindo que com a diminuição de miR-181a ocorra também uma 
diminuição da via Th1 e o aumento de OPN leve uma ativação da via Th2, promovendo a 
inflamação presente na rinite alérgica. Entretanto, o mecanismo exato desta relação entre 
miR-181a e OPA ainda não está bem elucidado. Assim, pode-se sugerir que o miRNA-181-5p 
possui um papel na patogênese das doenças atópicas pela regulação de genes e citocinas da 
resposta inflamatória. 
 
3.2.3. hsa-miR-21 
O miR-21 foi encontrado superexpresso tanto na asma quanto na rinite alérgica. No 
caso da asma, 2 estudos descreveram essa superexpressão no plasma periférico
51,52
 enquanto 
um terceiro avaliou células da musculatura lisa de via aérea
41
. Em relação à rinite alérgica um 
estudo avaliou a expressão em células do epitélio nasal
64
. 
O miR-21 tem um papel pró-inflamatório através da regulação negativa da IL-12. A 
IL-12 é uma citocina que induz a produção de interferon gama (IFN-γ), é capaz de suprimir a 
produção de IgE e favorece a diferenciação de células Th1. Com essa regulação negativa de 
IL-12 pelo miR-21, ocorre um desbalanço Th1/Th2, favorecendo a resposta Th2. Este 
mecanismo foi descrito nos dois estudos que avaliaram miR-21 no plasma periférico
51,52
. 
Desta forma, o miR-21 estando superexpresso, estimula a via Th2 a produzir e secretar IL-13, 
uma das principais citocinas inflamatórias encontradas nas doenças atópicas e estimula a 
inflamação eosinofílica, favorecendo a patogênese da asma. 
Por outro lado, nas células musculares lisas, o mecanismo descrito a partir da 
superexpressão de miR-21 foi relacionado a via PI3K. No estudo de Liu e colaboradores 
(2015)
41
 foi demonstrado que a superexpressão de miR-21 reduz a expressão de PTEN 
17 
 
(Phosphatase and tensin homolog), proteína fosfatase que modula negativamente a via 
PI3K/AKT (phosphatidylinositol 3' kinase), com isso ocorre um aumento significativo de 
proliferação e migração de células HASM (células musculares lisas de vias aéreas humanas). 
A asma, como já dito anteriormente, é caracterizada pela remodelação das vias aéreas, a qual 
geralmente é acompanhada por essa migração e proliferação de células HASM. Portanto, o 
miR-21 consegue mediar esse mecanismo através da ativação da via PI3K/ AKT. Esse estudo 
conclui, portanto, que o miR-21 superexpresso gera uma diminuição no PTEN e isso causa 
um aumento da via PI3K/AKT, levando a migração e proliferação de HASM, um dos 
mecanismos patológicos no desenvolvimento da asma. 
Além disso, esse miRNA foi descrito por mediar a transição epitélio-mesenquimal 
(EMT) em células epiteliais nasais humanas primárias (PHNECs) através da mesma via 
PTEN/PI3K/AKT, em resposta à TGF-β1
64
. O TGF-β1 é um peptídeo multifuncional já 
conhecido de EMT induzindo e regulando a transição de células epiteliais para 
miofibroblastos, contribuindo assim para a remodelação do tecido da via aérea e a patogênese 
da rinite alérgica. O estudo demonstra que o miR-21 estando superexpresso, causa ativação de 
TGF-β1, resultando na diminuição de PTEN, com aumento de fosforilação de AKT e 
transição de EMT em PHNECs, levando a patogênese da rinosinusite alérgica. 
Desta forma, é possível sugerir que o miR-21 superexpresso, além de estimular a 
secreção de citocinas inflamatórias relacionadas ao desbalanço Th1/Th2, causa uma 
diminuição de PTEN com consequente aumento da via AKT, causando alterações celulares 
envolvidasnos mecanismos patológicos dessas doenças. 
 
3.2.4. hsa-mir-124: 
Segundo esse estudo, o miRNA-124 se apresenta subexpresso tanto na rinite quanto na 
dermatite atópica. 
Na rinite alérgica Liu e colaboradores (2018)
69
, indicam que o miR-124 está inibido no 
epitélio nasal e que esse miRNA tem a capacidade de regular negativamente a expressão da 
proteína AHR (aryl hydrocarbon receptor) e de citocinas inflamatórias em situações de 
exacerbação pela presença do antígeno. A inibição do AHR está correlacionada com a 
diminuição dos níveis de TNF-α e de outras citocinas inflamatórias, essas que atuam na 
fisiopatogenia da doença como fatores reguladores de várias vias inflamatórias e até mesmo 
da regulação da expressão do próprio miR-124 em forma de loop feedback. O AHR é um fator 
de transcrição induzível por ligante e importante componente da resposta alérgica do corpo 
em relação a estímulos ambientais, sabe-se que o AHR tem um forte efeito anti-inflamatório 
18 
 
pois consegue promover a ação de células Treg a expressar IL-10, afeta também, a secreção 
de IL-17 e IL-22 por células TH17 e induz tolerância fenotípica das células dendríticas. Os 
autores apesar de não demonstrarem os mecanismos envolvidos na regulação das vias devido 
a limitações do estudo, concluem que a diminuição na expressão do miR-124 na rinite 
alérgica pode levar a um aumento de AHR na doença. Desse modo, entendesse que ocorrerá o 
aumento de IL-10 que consequentemente induz inibição da diferenciação de Th1 induzida por 
Il-12. 
Na dermatite atópica Yang e colaboradores (2017)
78
, apontam a diminuição desse 
miRNA nos queratinócitos lesados e que sua função na inflamação da pele lesionada é através 
da inibição da proteína p65, um membro da família das proteínas NF-κB (nuclear factor 
kappa-light-chain-enhancer of activated B cells), que tem a capacidade de regular vários 
fatores relacionados a resposta imune e pró-inflamatória, como TNF-α, INF- γ e os genes que 
eles induzem (IL-8, CCL5 e CCL8). Portanto, com diminuição na concentração do miR-124 
na pele lesada ocorre aumento de p65, IL-8, CCL5 e CCL8 levando um aumento da duração e 
gravidade da inflamação através da potencialização de toda vida do NF-κB. Essa regulação é 
feita pela ligação direta do miRNA na região 3’UTR do mRNA de p65, inibindo, portanto, a 
expressão dessa proteína. A fisiopatogenia então se resume com a diminuição da expressão de 
miR-124 na lesão atópica que consequentemente gera um aumento da p65, e 
consequentemente da via NF-κB, e seus fatores pró-inflamatórios derivados (TNF-α, INF- γ, 
IL-8, CCL5 e CCL8). 
 
3.2.5. hsa-mir-155: 
Nossos resultados apontam expressões distintas do miR-155 de acordo com o tecido 
estudado, dois estudos mostram esse miRNA subexpresso na asma, sendo um baseado na 
análise de escarro que foi purificado e deixado livre de células e o outro feito sobre células do 
epitélio brônquico obtido via broncoscopia. Outros dois trazem ele também subexpresso na 
rinite alérgica. Além disso, 1 estudo o traz superexpresso na asma, neste caso relacionado ao 
plasma. 
A superexpressão do miR-155 no plasma de crianças mostra relação a direta do 
aumento da expressão desse miRNA e a severidade do quadro asmático
49
. Os níveis de miR-
155 tiveram uma correlação positiva com os níveis de IL-13 e negativa com o FEV1 (volume 
expiratório forçado em 1 segundo) e CVF (capacidade vital forçada) dos pacientes do estudo. 
Devido a essa associação com citocinas inflamatórias e testes de função pulmonar o miR-155 
19 
 
tem capacidade de ser usado como marcador de prognóstico e preditor da severidade da asma 
(Figura 2). 
Por outro lado, segundo Malmhäll e colaboradores (2017)
36
, o miR-155 está 
subexpresso no escarro de pacientes asmáticos e esse miRNA está diretamente envolvido com 
a resposta linfocitária a alérgenos, produção de mediadores inflamatórios e resposta 
monocitária. A desregulação da função linfocitária, em especial alterações nas vias 
relacionadas ao TCR nas vias aéreas de pacientes asmáticos, parece estar diretamente 
relacionada com essa subexpressão do miR-155. O estudo mostrou também que a estimulação 
aguda de células mononucleares periféricas por alérgenos levava a uma superexpressão 
mínima, se comparada aos níveis elevados desse miRNA em pacientes saudáveis, desse 
miRNA, demonstrando um efeito mais ligado a inflamação alérgica aguda, mediada por Th1. 
A IL-4 foi a única citocina que apresentou aumento significativo nos pacientes asmáticos e a 
sua superprodução é associada às alergias por induzir a mudança da classe de células B para 
produção de IgE. 
Martinez-Nunez e colegas (2014)
29
, apresentam que o miR-155 também exerce uma 
função na rede de miRNAs que são encontrados alterados no epitélio brônquico de pacientes 
asmáticos, entre eles temos os miR-18a, miR-27a, miR-128 e o próprio miR-155. A inibição 
dessa rede de miRNAs levou a um aumento significativo da expressão de IL-8 e IL-6 (Figura 
2). Curiosamente, apesar das fortes previsões in silico, a regulação negativa dessa rede de 
miRNAs não teve um efeito nas vias do TNF-β e nas vias do interferon. É sugerido que os 
miRNAs podem ter papéis diferentes na fisiopatologia e desenvolvimento da doença 
dependendo da presença de outros miRNAs com expressões alteradas visto que, quando 
avaliadas as alterações ocorridas nos pathways celulares, a alteração individual dos miRNAs 
não demostra resultados tão expressivos como quando toda uma rede de miRNAs é alterada. 
Essas alterações se baseiam na combinação de diferentes alvos gênicos que esses miRNAs, 
em conjunto, conseguem abordar, sendo seus principais alvos, aqueles relacionados a resposta 
inflamatória como NFATs (Nuclear factor of activated T-cells), NF-κB, CEBPB (CCAAT 
Enhancer Binding Protein Beta), CEBPA (CCAAT Enhancer Binding Protein Alfa), RELA 
(p65), MAPK (Mitogen Activated Protein Kinases) e SMAD2 (Mothers against 
decapentaplegic homolog 2), 
Liu e colaboradores (2019)
75
, exprimem que na rinite alérgica devido a subexpressão 
desse miRNA no interior de células Tregs filtradas do plasma concomitante a uma diminuição 
da concentração das próprias células Tregs e da expressão de IL-10 e TGF-β pode-se 
estabelecer uma relação direta entre esse miRNA e essa doença. O estudo afirma ser 
20 
 
conhecido da imunologia o papel das células Treg no desenvolvimento de várias doenças 
inflamatórias através de mecanismos de autotolerância, estimulação direta de outras células 
imunes e secreção de citocinas anti-inflamatórias como IL-10 e TGF-β. O TGF-β também é 
importante para a diferenciação das células Treg através da indução da expressão de FOXP3 
(forkhead box P3) e para ativação das células Tregs pela via de sinalização SMAD5. Alem 
disso, existe uma correlação negativa entre a o miR-155 derivado de células Treg com o 
escore TNSS (Total Nasal Severity Scores) em pacientes com rinite alérgica infantil. 
 
Figura 2. Principais alterações mediadas pelo miRNA-155. 
 
Fonte: Elaborado pelos autores com dados do estudo 
 
3.2.6. hsa-mir-19a: 
Dois estudos revelaram superexpressão do miR-19a na asma, sendo um referente a 
expressão em células do epitélio brônquico e o outro em células da linhagem T. Ainda, um 
estudo indicou a subexpressão do miR-19a nas células da musculatura lisa brônquica e outro 
atestou a subexpressão desse miRNA nas células B periféricas em pacientes com rinite 
alérgica. 
Haj-Salem e colaboradores (2015)
25
, estudaram a expressão do miR-19a em células do 
epitélio brônquico isoladas de biópsias obtidas via broncoscopia e mostram sinais de aumento 
de expressão do miR-19a em indivíduos asmáticos se comparados ao epitélio brônquico do 
grupo controle. Através de estudos funcionais baseados em luciferase e Western blot foi 
constatado que esse miRNA potencializa a proliferação celular de células do epitélio 
brônquico por atuação direta e inibição domRNA referente a TGFBR2 (Transforming growth 
factor, beta receptor II). Além disso, foi averiguado que o miRNA-19a reduziu a fosforilação 
21 
 
de SMAD3 através da via do TGFBR2 e impediu a proliferação de células do epitélio 
brônquico. Outras vias afetadas pela superexpressão do miR-19a que explicam o aumento na 
proliferação das células epiteliais brônquicas são vias relacionadas ao crescimento, adesão 
celular e apoptose, mediadas pelos genes BIM e PTEN (Phosphatase and tensin homolog). 
Na análise de Simpson e colegas (2014)
37
, as células CD4
+
 T das vias aéreas, obtidas 
via lavado broncoalveolar, a expressão do miR-19a também se encontra aumentada. O miR-
19a, e todo cluster 17-92, tem a capacidade de alterar a potência, diferenciação, proliferação, 
sobrevivência e efetividade de várias células da linhagem T, principalmente em relação ao 
aumento das produções de citocinas tipo 2. Ao contrário de outros membros do cluster 17-92 
esse miRNA é capaz de promover a sobrevivência e diferenciação de células Th1, Th2 e Th17 
e limitar a diferenciação em Treg induzidas e consegue, também, restaurar a produção de IL-
13 e IL-4. Em suma o miR-19a, ao contrário de outros membros do cluster consegue alterar, 
de forma isolada, as vias das células Th2 por atingir diretamente as vias do PTEN, SOCS1 e 
TNFAIP3, cada um desses alvos codifica um inibidor distinto das vias PI3K, JAK-STAT e 
NF-κB, sendo, portanto, aumentada a produção de citocinas Th2 quando tais vias estão 
inibidas pelo aumento de miR-19a (Figura 3). 
Somado a isso, o miR-19a se encontra subexpresso na musculatura lisa da via aérea 
(ASMC) e essa diminuição na sua expressão leva a um aumento na expressão dos genes 
ERK1/2-MAPK, STAT1 e PRMT1 (Protein Arginine Methyltransferase 1), visto que o miR-
19a é o principal regulador da expressão de tais genes
46
. O PRMT1 é importante para a 
inflamação e diferenciação celular e seu aumento se traduz em exacerbação da resposta 
inflamatória local. Nos pacientes asmáticos foi constatado um acúmulo de células da 
musculatura lisa aérea, que expressavam níveis elevados de proteínas características de tecido 
conjuntivo, em especial colágeno tipo I e fibronectina, nas paredes das vias aéreas, indicando, 
células em estágios diferentes de diferenciação se comparados as ASMC de indivíduos 
saudáveis. Entre os fatores de crescimento temos o PDGF-BB (Platelet-derived growth fator), 
um fator de crescimento que tem a capacidade de induzir a proliferação de ASMC e fazer o 
remodelamento das vias aéreas. A ação da PDGF-BB se dá em especial pela fosforilação de 
ERK1/2-MAPK que, por fim, ativa também o PRMT1, corroborando para a sinalização 
downstream de inflamação, diferenciação celular e explicando a diminuição do miR-19a nas 
ASMC visto que foi constatado que ele é inibidor direto desse miRNA. Portanto, a 
diminuição do miR-19a na musculatura lisa das vias aéreas leva a um aumento na expressão e 
funcionamento das vias do ERK1/2 MAPK, STAT1 e PRMT1 e, além disso, o aumento do 
funcionamento dessa via inibe mais ainda a expressão do miR-19a gerando um loop feedback 
22 
 
e potencializando os efeitos de citocinas inflamatórias e fatores de crescimento, levando a 
mais inflamação, diferenciação celular e por fim exacerbação da doença (Figura 3). 
Decorrente da rinite alérgica, observou-se que células B periféricas de indivíduos com 
rinite alérgica apresentam níveis elevados de miR-19a e níveis baixos de IL-10 e a exposição 
a antígenos específicos, deflagradores da doença, potencializariam ainda mais essa diferença 
na expressão
72
. Essa diminuição de IL-10 seria por ação indireta do miR-19a através de 
estímulos de alérgenos, em especial LPS (Lipopolysaccharides) e DME (dust mite extracts), 
no locus promotor de IL-10 acarretando o aumento dos níveis de histona desacetilase 11 e da 
acetilação de H3K9 ao mesmo tempo que ocorreu diminuição na RNA polimerase II e c-Maf 
(o fator de transcrição IL-10). A IL-10 é uma citocina conhecida por ter papel na regulação da 
resposta imune tendo efeitos anti-inflamatórios e supressivos na maioria das células 
hematopoiéticas, portanto sua inibição pelo aumento do miR-19a pode explicar o aumento da 
resposta imune e inflamatória em pacientes com rinite alérgica. 
 
Figura 3. Principais alterações mediadas pelo miRNA-19a. 
 
Fonte: Elaborado pelos autores com dados do estudo 
 
 
3.2.7. hsa-mir-146a: 
O miR-146a foi um miRNA estudado em diferentes doenças, e também, como os 
outros dois miRNAs acima, teve divergências quanto a sua expressão na mesma doença que 
se traduz em estudos com diferentes tecidos. Foi constatada a sua subexpressão em um artigo 
sobre sua expressão em células T periféricas na asma e em um artigo sobre rinite alérgica, 
enquanto isso sua superexpressão foi apresentado em dois artigos sobre asma e dois artigos 
23 
 
sobre dermatite atópica, um falando sobre células Tregs periféricas e o outro sobre 
queratinócitos retirados do tecido lesionado. 
Foi encontrado uma diminuição do miR-146a em células CD8
+ 
T e CD4
+
 T, mas 
apenas nas CD8
+
 T foi encontrado alterações significativas na expressão de mRNA 
responsáveis pela sua resposta inflamatória
61
. Segundo o estudo, isso pode significar uma 
possível incapacidade do miR-146a de alterar, de maneira individual, o funcionamento de 
células T, sendo necessário todo um conjunto de miRNAs para conseguir levar a tal alteração 
nas células CD4
+
 T. Também foi verificado o aumento na expressão de diversos mRNAs, 
incluindo membros das famílias codificadores da proteína CEACAM e da S100 cálcio-
ligante, tanto nas células CD4
+
 T quando nas células CD8
+
 T nos pacientes asmáticos quando 
abordados a expressão de diversos miRNAs diferentes. Especificamente referente às CD8
+ 
T, 
a proteína YKL-40 (Chitinase 3-like 1) que é uma proteína necessária para iniciar a resposta 
inflamatória Th2 das vias aéreas, e a arginase, uma proteína responsável por diminuir a oferta 
de oxido nítrico na via aérea asmática reduzindo assim a broncodilatação e aumentando a 
inflamação, foram up-reguladas (Figura 4). Isso leva a uma conclusão que embora o miR-
146a, isoladamente, tenha efeitos regulatórios na expressão proteica de células CD8
+
 T, que 
corroboram com o quadro de asma, é importante avaliar estudos que verifiquem as alterações 
decorrentes por mudanças em todo um grupo de miRNAs. 
Por outro lado, o miR-146a está superexpresso nas células do epitélio das vias aéreas 
de vias asmáticas
22
, fato que pode ser explicado pela indução da expressão desse miRNA por 
condições inflamatórias como um mecanismo de feedback para limitar tal inflamação através 
de estímulos não-Th2 como TNF-α, glicocorticoides ou ambos. Esse miRNA atua 
principalmente na regulação de vias relacionadas à inflamação como as vias do NF-κB, TLR 
(Toll-like receptors), proteoglicanos, vias relacionadas ao controle da deposição de 
mucoproteína na asma e remodelamento das vias aéreas, e outros receptores de matriz 
extracelular. Essa regulação ocorre principalmente por ação direta do miRNA na inibição dos 
genes IRAK1 (Interleukin 1 Receptor Associated Kinase 1) e TRAF6 (TNF Receptor 
Associated Factor 6), proteínas comuns tanto as vias do NF-κB quanto do TLR. Além disso, 
foi averiguado a capacidade do miR-146a em suprimir a citocina induzível via NF-κB CCL20 
em células da musculatura lisa das vias aéreas (Figura 4). 
Já a luz de Hammad Mahmoud Hammad e colaboradores (2018)
52
, o miR-146a 
também se encontra superexpresso no plasma de pacientes asmáticos. O estudo encontrou 
uma correlação positiva entre a expressão de miR-146a, a porcentagem de eosinófilos e as 
medidas de FEV1 nos pacientes asmáticos (Figura 4). O estudo ressalta também que esses 
24 
 
achados têm relevância clinica, pois estão de acordo com a classificação endotípica da asma e 
isso pode direcionar o tratamento futuro, visto que endotipos específicosde asma não 
eosinofílicas, mediadas, portanto, por células NK, são resistentes a esteroides. O aumento do 
miR-146a plasmático direciona a classificação da asma para o tipo eosinofílico mediado pela 
resposta Th2, mas ao contrário dos estudos passados, isso não se deve a uma ação direto na 
via Th2, mas sim em uma potencialização da supressão da via Th1 mediada por células Treg, 
o que faz com que a via Th2 não tenha competição para se deflagar. 
Em relação à rinite alérgica, Luo e colegas (2015)
70
 apresentam que em células do 
epitélio nasal de pacientes com rinite alérgica o miR-146a está suprimido, provavelmente por 
ações relacionadas a citocinas Th2, as quais tem a capacidade de suprimir esse miRNA. Essa 
supressão do miR-146a leva a um aumento na expressão de IL-10 por monócitos (CD14
+
 e 
CD16
-
), uma citocina imunossupressora capaz de diminuir a eficácia de células CD4
+ 
efetoras 
e a polarização da resposta imune no viés da resposta Th2 (Figura 4). Isso ocorre, pois esse 
miRNA é capaz de se ligar ao receptor de lactoferrina e inibir as ações dos monócitos. 
Ademais, o miR-146a é diretamente correlacionado ao aumento da atividade da via STAT3 
(signal transducer and activator of transcription 3) a qual é associada com um aumento de 
NFI-A (nuclear factor 1 A), um fator da família dos NF-κB capaz de expressar a IL-10. 
Assim, o miR-146a é um importante fator para homeostase de células T, visto que ele 
influencia na produção de IL-10 em monócitos, agindo como um supressor de outras células T 
e inibindo a polarização da resposta imune em favor da resposta Th2, portanto a diminuição 
da expressão desse miRNA está associado a exacerbação da resposta imune. 
Yan e colaboradores (2019)
80
, comentam sobre ao aumento da expressão do miR-146a 
de células Tregs do soro de pacientes com dermatite atópica. A fisiopatogenia da dermatite 
atópica está intimamente ligada ao desbalanço entre resposta Th1 e Th2 com diminuição da 
resposta Th1 e aumento da resposta Th2. O estudo sugere que um possível alvo do miR-146a 
é o gene SUMO1 (Small Ubiquitin Like Modifier 1), além dele também é relatado a ação 
desse miRNA em outras vias do NF-κB, TRAF6 (tumor necrosis factor receptor associated 6), 
IRAK-1 (IL-1 receptor associated kinase 1), IRF5 (IFN regulatory factor 5) e STAT1 (signal 
transducer and activator of transcription 1). O estudo conclui dizendo que o miR-146a é um 
possível regulador da resposta imune em pacientes com dermatite atópica corroborando para o 
desbalanço Th1/Th2 através de atuação em vias inflamatórias. 
Congruentemente, foi encontrado que o miR-146a tem sua expressão aumentada em 
queratinócitos retirados de lesões de dermatite atópica
77
. O estudo afirma que o aumento 
desse miRNA inibe a expressão de vários fatores pró-inflamatórios em células estimuladas 
25 
 
com INF-γ, TNF-α ou IL-1β como CCL5, CCL8 (C-C Motif Chemokine Ligand 8) e UBD 
(Ubiquitina D). Essa inibição se dá, parcialmente, por ação direta do miR-146a em fatores 
upstream da via do NF-κB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) 
como o CARD10 (Caspase Recruitment Domain Family Member 10), RELB e o gene IRAK-
1 (IL-1 receptor–associated kinase 1). Como uma maneira de fazer um controle da inflamação 
ocorre um loop feedback entre o miR-146a e o NF-κB visto que ao mesmo tempo que esse 
miRNA tem a capacidade de inibir a via do NF-κB essa via estimula a produção do miR-
146a. Devido a essa atuação nesses genes o miR-146a tem a capacidade de indiretamente 
suprimir a expressão de proteínas relacionados a fisiopatogenia da doença como CCL5, 
CCL8, UBD, IL-8 e IL-6 (Figura 4). 
 
Figura 4. Principais alterações mediadas pelo miRNA-146a. 
 
 
Fonte: Elaborado pelos autores com dados do estudo 
 
 
 
4 DISCUSSÃO 
É conhecido da imunologia que as doenças atópicas crônicas se desenvolvem por um 
desequilibro entre as respostas Th1 e Th2, com uma tendência para o desenvolvimento da 
resposta Th2
81
.
 
O papel das alterações dos miRNAs estudados na promoção da via Th2 se 
deve, principalmente, ao aumento de IL-13 ou pela inibição do receptor IL13Rα1 gerando um 
aumento da atividade da citocina IL-13 e deflagando todas as suas vias 
correlacionadas
25,49,71,79
. Segundo os estudos, a IL-13 se relacionou, nesse contexto, 
26 
 
principalmente as vias PI3K-AKT, JAK-STAT, MAPK e NF-κB e as proteínas PTEN, 
SOCS1 e TNFAIP3, IRAK-1, TRAF6 e RELB
25,37,59
. Essas são classicamente relacionadas às 
vias inflamatórias através do controle de secreção de citocinas, multiplicação, recrutamento de 
eosinófilos, diferenciação celular, remodelação tecidual, transição epitélio-mesenquimal e 
hipersecreção de muco. Entre todas essas proteínas, as principais e mais correlacionadas aos 
miRNAs em diferentes artigos, são as proteínas PTEN, SOCS1 e TNFAIP. A inibição de 
PTEN leva a ativação a via PI3K a qual promove proliferação e sobrevivência de células T e 
gera a remodelação das vias aéreas e a migração, remodelação e diferenciação de células da 
musculatura lisa das vias aéreas
25
. A inibição de SOCS1 inibe a JAK-STAT, via que gera 
sinalização de receptores de citocinas, pela repressão da sinalização IL-12 e INF-γ, 
favorecendo a diferenciação dos linfócitos em Th17 em favor de Th1
25
. O gene TNFAIP3 
codifica a proteína A20, um regulador negativo da via NF-κB 
25
. Já na vertente da resposta 
Th1, a inibição dessa via se dá principalmente por regulação negativa do IL-12 e por ativação 
das células Tregs, supressoras da via Th1. Outro aspecto importante é o aumento de IL-10 e 
monócitos que acabam por inibir a via Th1 e aumentar a via Th2
72
. 
Dentre as vias descritas como possível alvo de miRNAs alterados nas doenças atópicas 
está a via NF-κB. De modo intrigante, enquanto o estudo com miR-124 mostrou que a 
superexpressão de NF-κB, decorre da baixa expressão do miRNA
69
, o estudo com miR-146 
revelou que a expressão deste miRNA suprimi a via NF-κB
77
, sendo que nos dois casos eles 
descrevem estes efeitos NF-κB como importante na fisiopatologia das doenças atópicas
69,77
. 
No entanto, a literatura nos revela que o papel dessa via ainda não é claro, sendo que ela pode 
atuar tanto nos mecanismos de autoimunidade quanto nos mecanismos de tolerância imune
82
. 
Outro ponto abordado por alguns estudos é a necessidade de se estudar os miRNAs em 
grupo e não isoladamente. Sabe-se que a fisiopatologia de diversas doenças, em especial as 
alérgicas, é baseada em múltiplas vias que são desreguladas. A alteração de apenas um 
miRNA pode, isoladamente, não ser suficiente para alterar as vias de uma forma que exista 
um processo autossustentado de alterações e danos
25,29
. Portanto, é mais condizente estudar o 
papel da desregulação dos miRNAs em grupo, com miRNAs que atuam na regulação de genes 
que corroboram para as mesmas vias. 
Esse estudo encontrou várias divergências quando comparando a expressão de um 
miRNA específico em uma doença. Foram encontrados miRNAs que ao mesmo tempo eram 
descritos como superexpressos e subexpressos na mesma condição clínica. Após verificação 
mais cuidadosa, notou-se que isso se devia a abordagem de tecidos diferentes dentro de uma 
mesma patologia
83
.
 
Um exemplo dessa divergência é o miR-155 que foi descrito como 
27 
 
subexpresso tanto no escarro quanto no epitélio brônquico de pacientes asmáticos ao mesmo 
tempo que estava superexpresso no plasma do grupo de pacientes asmáticos de outro estudo. 
Isso pode ser devido a especificidade do papel dos miRNAs em cada tecido, regulando vias 
que tem diferentes efeitos e contextos nas diversas células, outro ponto que pode explicar a 
divergência entre a expressão dos miRNAs pode ser devido a diversos mecanismos 
específicos de regulação como por exemplo mecanismos de expurgo celular ou até falhas 
metodológicas na pesquisa de miRNAs. Por ser um assunto novo na literatura as formas como 
acontecemsuas interações intra e extracelulares ainda não são muito bem descritas e o 
esclarecimento dessas vias podem indicar melhor uma possível correlação entre as doenças 
atópicas e seus diversos sítios de ativação. 
 
5 CONCLUSÃO 
 
Concluímos que parece haver uma concomitância de miRNAs alterados nas diversas 
doenças atópicas e isso está de acordo com os mecanismos fisiopatológicos conhecidos, visto 
que as doenças têm sua base patogênica nas mesmas vias. Apesar disso, vemos como 
necessário estudos que abordem, ao mesmo tempo, a expressão de miRNAs em várias 
doenças atópicas, em especial aquelas com sítios de lesão distantes como, por exemplo, a 
dermatite atópica e a asma, para elucidar melhor a alta taxa de concomitância das doenças 
atópicas na população. 
Existe também uma prevalência de estudos referentes à asma em comparação com as 
outras doenças atópicas, sendo que em nosso estudo, após aplicados todos os critérios de 
exclusão sobraram 44 estudos sobre asma, 13 estudos sobre rinite alérgica, 4 sobre dermatite 
atópica e para conjuntivite alérgica não foi encontrado nenhum artigo que contemplasse o 
escopo desse estudo. Comparando a asma com a rinite alérgica e a dermatite atópica, estas 
têm um número consideravelmente menor de abordagens, dificultando o estudo das razões de 
concomitância dessas doenças, visto que não existe muito material para se comparar as vias e 
as alterações gênicas. 
Também vemos como necessário estudos mais detalhados que busquem as alterações 
na expressão de diversos miRNAs visto que muitas vezes um único miR alterado não tem a 
capacidade de gerar alterações significativas dentro de uma célula, sendo necessário todo um 
conjunto de miRNAs que atuem em vias sinergéticas para conseguir iniciar um processo 
fisiopatogênico duradouro. 
28 
 
Outro ponto importante é referente a uma melhor elucidação dos mecanismos de 
regulagem intracelular dos miRNAs, pesquisas que abordem diversas amostras teciduais e 
estudos que fazem uma abordagem de diversos sítios em pacientes com múltiplas atopias. 
Esses pontos podem ser de extrema valia para elucidar os mecanismos de controle dos 
miRNAs sobre essa classe de doenças. 
 
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