Reações dos neurônios à lesão, intoxicação do sistema nervoso, gliomas

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PROBLEMA 1
Neurônios
As células nervosas ou neurônios são responsáveis pela recepção e pelo processamento de informações, atividades que terminam com a transmissão de sinalização por meio da liberação de neurotransmissores e de outras moléculas informacionais. Dessa maneira, influenciam diversas atividades do organismo. Os neurônios são formados pelo corpo celular, ou pericário, constituído pelo núcleo e por parte do citoplasma. O pericário emite prolongamentos, cujo V total é geralmente maior do que o do corpo celular. Os neurônios têm morfologia complexa, mas quase todos apresentam 3 componentes:
■ Dendritos, prolongamentos cujo D diminui à medida que se afastam do pericário. São ramificados e numerosos e constituem o principal local para receber os estímulos do meio ambiente, de células epiteliais sensoriais ou de outros neurônios
■ Corpo celular ou pericário, que é o centro trófico da célula, onde se concentram organelas e que também é capaz de receber estímulos
■ Axônio, prolongamento único, de D constante na maior parte de seu percurso e ramificado em sua terminação. É especializado na condução de impulsos que transmitem informações do neurônio para outras células.
As dimensões e a forma das células nervosas e seus prolongamentos são muito variáveis. O corpo celular pode ser esférico, piriforme ou anguloso. Em geral, as células nervosas são grandes, podendo o corpo celular medir até 150 μm de D. Uma célula com essa dimensão, quando isolada, é visível a olho nu. Todavia, os neurônios denominados células granulares do cerebelo estão entre as menores células dos mamíferos, tendo seu corpo celular 4 a 5 μm de D.
FIGURA 9.2. Componentes dum neurônio motor. Seu corpo celular, ou pericário, contém um núcleo grande, de cromatina frouxa e pouco corado, com um nucléolo bem visível. No pericário há corpúsculos de Nissl, encontrados também nos dendritos mais grossos. Um axônio de outro neurônio com 3 botões sinápticos está indicado. Observe os diversos segmentos do axônio, que termina em 3 placas motoras que transmitem o impulso nervoso para as fibras musculares esqueléticas.
De acordo com sua morfologia, os neurônios podem ser classificados nos seguintes tipos:
■ Neurônios bipolares, que têm um dendrito e um axônio
■ Neurônios multipolares, que apresentam vários dendritos e um axônio
■ Neurônios pseudounipolares, que apresentam junto ao corpo celular um prolongamento único que logo se divide em 2, dirigindo-se um ramo para a periferia e outro para o SNC.
Os neurônios pseudounipolares aparecem na vida embrionária sob a forma de neurônios bipolares, com um axônio e um dendrito originando-se de extremidades opostas do pericário. Durante o desenvolvimento, os 2 prolongamentos se aproximam e se fundem por um pequeno percurso próximo ao pericário. Estes, por suas características morfológicas e eletrofisiológicas, são considerados axônios, mas as arborizações terminais dum dos seus ramos recebem estímulos e funcionam como dendritos. Neste tipo de neurônio, a informação captada pelos dendritos transita diretamente para a terminação axonal, sem passar pelo corpo celular. A maioria dos neurônios é multipolar; os bipolares são encontrados nos gânglios coclear e vestibular, na retina e na mucosa olfatória. Neurônios pseudo unipolares são vistos nos gânglios espinais, que são gânglios sensoriais situados nas raízes dorsais dos nervos espinais e também nos gânglios cranianos. Os neurônios podem ainda ser classificados segundo a sua função. Os motores controlam órgãos efetores, tais como glândulas exócrinas e endócrinas e fibras musculares. Os sensoriais recebem estímulos sensoriais do meio ambiente e do próprio organismo. Os interneurônios estabelecem conexões entre neurônios, sendo, portanto, fundamentais para a formação de circuitos neuronais desde os mais simples até os mais complexos. Durante a evolução dos mamíferos ocorreu grande aumento no nº e na complexidade de associações de interneurônios. Assim, as funções mais complexas e de mais alto nível do sistema nervoso dependem das interações de redes diversas de prolongamentos de muitos neurônios. No SNC os corpos celulares dos neurônios localizam-se somente na substância cinzenta. A substância branca não apresenta pericários, mas apenas prolongamentos deles. No SNP os pericários são encontrados em gânglios e em alguns órgãos sensoriais, como a mucosa olfatória.
Corpo celular
O corpo celular, ou pericário é a porção do neurônio que contém o núcleo e o citoplasma que envolve o núcleo. É, principalmente, um centro trófico, mas também tem função receptora e integradora de estímulos, recebendo estímulos excitatórios ou inibitórios produzidos em outras células nervosas.
FIGURA 9.3. Exemplos de diferentes modos de organização estrutural de neurônios.
FIGURA 9.4. Exemplos da organização de dendritos e axônios em diferentes tipos de neurônios.
Na maioria dos neurônios o núcleo é esférico e aparece pouco corado, pois seus cromossomos são muito distendidos, indicando a alta atividade sintética dessas células. Cada núcleo tem, em geral, apenas um nucléolo, grande e central. No sexo feminino, próximo ao nucléolo ou à membrana nuclear, observa-se cromatina sexual sob a forma dum grânulo esférico. Ela é constituída por um cromossomo X que permanece condensado e inativo na interfase. O corpo celular dos neurônios é rico em REG, que forma agregados de cisternas paralelas, entre as quais existem numerosos polirribossomos livres. Esses conjuntos de cisternas e ribossomos são vistos ao microscópio óptico como manchas basófilas espalhadas pelo citoplasma, os corpúsculos de Nissl. A quantidade de REG varia com o tipo e o estado funcional dos neurônios, sendo mais abundante nos maiores, particularmente nos motores. O complexo de Golgi localiza-se exclusivamente no pericário e é formado por vários grupos de cisternas localizados em torno do núcleo. As mitocôndrias existem em quantidade moderada no pericário, mas são encontradas em grande nº nas terminações axonais. Os neurofilamentos são filamentos intermediários, abundantes tanto no pericário como nos prolongamentos. Em preparados submetidos a técnicas de impregnação pela Ag, eles se aglutinam e ocorre sobre eles a deposição de Ag metálica, constituindo as neurofibrilas visíveis ao microscópio óptico. O citoplasma do pericário e dos prolongamentos também apresenta microtúbulos semelhantes aos encontrados em outros tipos celulares.
FIGURA 9.6. Neurônio. Observe seus componentes principais. As setas indicam um espesso prolongamento. O tecido em torno do neurônio é constituído por grande quantidade de prolongamentos de outros neurônios e de células da glia, que não podem ser individualizados neste tipo de preparado. Os outros núcleos pertencem, em sua maioria, a células da glia e em menor nº, a células endoteliais de capilares. 
Em determinados locais, os pericários contêm grânulos de melanina, pigmento de significado funcional ainda desconhecido nesse tipo celular. Outro pigmento às vezes encontrado nos corpos celulares dos neurônios é a lipofuscina de cor parda, que contém lipídios e se acumula ao longo da idade. Acredita-se que ela consista em resíduos de material parcialmente digerido pelos lisossomos.
Dendritos
A maioria das células nervosas tem numerosos dendritos, que aumentam consideravelmente a superfície celular, tornando possível receber impulsos trazidos por numerosas terminações axonais de outros neurônios. Calcula-se que até 200 mil terminações de axônios estabeleçam contato funcional com os dendritos duma única célula de Purkinje. Os neurônios que têm um só dendrito são pouco frequentes e localizam-se somente em algumas regiões específicas. Ao contrário dos axônios, que mantêm o D constante ao longo de seu comprimento, os dendritos tornam-se mais finos à medida que se ramificam, como os galhos duma árvore. A composição do citoplasma da b dos dendritos, próximo ao pericário, é semelhante à do corpo celular; porém, não há complexo de Golgi. A maioria dos impulsos que chegam a um neurônio é recebidapor pequenas projeções dos dendritos, os espinhos dendríticos. São formados por uma parte alongada presa ao dendrito e terminam com uma pequena dilatação. Os espinhos medem de 1 a 3 μm de C e menos de 1 μm de D. Os espinhos dendríticos são muito numerosos e um importante local de recepção de sinalização que chega à membrana dos dendritos.
Axônios
Cada neurônio emite um único axônio, cilindro de C e D que dependem do tipo de neurônio. Na maior parte de sua extensão, os axônios têm um D constante e não se ramificam abundantemente, ao contrário do que ocorre com os dendritos. Alguns axônios são curtos, mas, na maioria dos casos, são mais longos do que os dendritos das mesmas células. Os axônios das células motoras da medula espinal que inervam os músculos do pé dum adulto, por exemplo, podem ter mais de 1 m de C. Geralmente, o axônio se origina duma pequena formação cônica que se projeta do corpo celular, denominada cone de implantação. O trecho do axônio que parte do cone de implantação, denominado segmento inicial, não é recoberto por mielina. É um trecho curto, mas muito importante para a geração do impulso nervoso, fato que se deve à existência de grande quantidade de canais iônicos para Na+ em sua membrana plasmática. O segmento inicial recebe muitos estímulos, tanto excitatórios como inibitórios, de cuja somatória pode originar-se um PA. A propagação do PA ao longo da membrana do axônio constitui o impulso nervoso. O citoplasma do axônio, ou axoplasma, é muito pobre em organelas. Tem poucas mitocôndrias, algumas cisternas do retículo endoplasmático liso e muitos microfilamentos e microtúbulos. A ausência de REG e de polirribossomos demonstra que o axônio é mantido pela atividade sintética do pericário. Muitos axônios originam ramificações em ângulo reto próximo a sua terminação, denominadas colaterais. Em geral, a terminação é muito ramificada e se chama telodendro. Nele se concentram pequenas dilatações do citoplasma, denominadas botões sinápticos ou botões terminais, em que se acumulam sinalizadores químicos e os axônios estabelecem sinapses com outras células. Existe um movimento muito ativo de moléculas e organelas ao longo dos axônios. O centro de produção de proteínas é o pericário e as moléculas sintetizadas migram pelos axônios, movimento chamado fluxo anterógrado. Este fluxo tem diversas velocidades, mas há 2 correntes principais: uma rápida e outra lenta. Além do fluxo anterógrado, existe também um transporte de substâncias em sentido contrário, o fluxo retrógrado, que leva moléculas diversas para serem reutilizadas no corpo celular. Este fluxo é utilizado em neurofisiologia para estudar o trajeto das fibras nervosas, injetando-se peroxidase ou outro marcador nas regiões com terminais axônicos e examinando-se para onde foi transportado o marcador após a injeção.
Células da glia
Sob a designação de neuróglia ou glia incluem-se vários tipos celulares encontrados no SNC ao lado dos neurônios. Nas lâminas coradas pela HE, as células da glia não se destacam bem, aparecendo apenas os seus núcleos entre os de dimensões geralmente maiores dos neurônios. Para o estudo da morfologia das células da neuróglia, utilizam-se métodos especiais de impregnação metálica por Ag ou Au. Calcula-se que no SNC haja 10 células da glia para cada neurônio; no entanto, em virtude do menor tamanho das células da neuróglia, elas ocupam aproximadamente a metade do V do tecido. O tecido nervoso tem uma quantidade mínima de material extracelular e as células da glia fornecem um microambiente adequado em torno dos neurônios, desempenhando ainda outras funções. As várias células da glia são formadas por um corpo celular e por seus prolongamentos. Os seguintes tipos celulares formam o conjunto das células da glia: oligodendrócitos, astrócitos, células ependimárias e células da micróglia. Vários autores incluem neste grupo células do SNP que exercem funções similares às da neuróglia: as células de Schwann e as células satélites de neurônios ganglionares.
Oligodendrócitos e células de Schwann
Os oligodendrócitos, por meio de seus prolongamentos, que se enrolam várias vezes em volta dos axônios, produzem as bainhas de mielina, que isolam os axônios emitidos por neurônios do SNC. Cada oligodendrócito pode emitir inúmeros prolongamentos e cada um reveste um curto segmento dum axônio. Dessa maneira, ao longo de seu trajeto, um axônio é revestido por uma sequência de prolongamentos de diversos oligodendrócitos. As células de Schwann, presentes no SNP, têm a mesma função dos oligodendrócitos; no entanto, cada uma delas forma mielina em torno dum curto segmento dum único axônio. Consequentemente, cada axônio do SNP é envolvido por uma sequência de inúmeras células de Schwann. Mais adiante será apresentada com detalhes a função de revestimento de axônios exercida por essas células.
FIGURA 9.11. Principais células da neuróglia. Observe que os astrócitos apresentam pés vasculares apoiados sobre capilares sanguíneos.
Astrócitos
Os astrócitos são células de forma estrelada com múltiplos prolongamentos irradiando do corpo celular. Eles têm muitos feixes de filamentos intermediários constituídos pela GFAP, os quais são um importante elemento de suporte estrutural dos prolongamentos. Há 2 tipos de astrócitos: fibrosos e protoplasmáticos. Os astrócitos fibrosos têm prolongamentos menos numerosos e mais longos e se localizam preferencialmente na substância branca. Os astrócitos protoplasmáticos, encontrados principalmente na substância cinzenta, apresentam maior nº de prolongamentos, curtos e muito ramificados.
Além da função de sustentação dos neurônios, os astrócitos participam do controle da composição iônica e molecular do ambiente extracelular. Alguns apresentam prolongamentos, chamados de pés vasculares, que se dirigem para capilares sanguíneos e se expandem sobre curtos trechos deles. Admite-se que esses prolongamentos transfiram moléculas e íons do sangue para os neurônios. Estruturas semelhantes são encontradas também na superfície do SNC, formando uma camada contínua, possivelmente com função de barreira a moléculas e isolamento do SNC.
FIGURA 9.12. Células da neuróglia. Cortes de fragmentos de cérebros submetidos a técnicas de impregnação metálica. A. Oligodendrócitos (setas). B. Astrócitos fibrosos, com prolongamentos em torno de capilar sanguíneo (seta). C. Astrócitos protoplasmáticos (seta). D. Células da micróglia (setas).
Histologia aplicada
Os espaços deixados pelos neurônios mortos do SNC em razão de doenças ou acidentes são preenchidos pela proliferação e aumento de nº e pela hipertrofia dos astrócitos, um processo denominado gliose.
Os astrócitos participam da regulação de diversas atividades dos neurônios. Estudos in vitro mostraram que os astrócitos têm receptores para NE, aminoácidos, hormônio natriurético, angiotensina II, endotelinas e outras moléculas. A existência de tantos receptores mostra que os astrócitos respondem a sinais químicos muito diversos. Os astrócitos podem influenciar a atividade e a sobrevivência dos neurônios, graças à sua capacidade de controlar os constituintes do meio extracelular, absorver excessos localizados de neurotransmissores e sintetizar moléculas neuroativas, como peptídeos da família do angiotensinogênio e encefalinas. Existem evidências experimentais de que eles transportem compostos ricos em E do sangue para os neurônios e metabolizam glicose até o estado de lactato, que é passado para os neurônios. Os astrócitos comunicam-se por meio de junções comunicantes, formando uma rede por onde informações podem transitar dum local para outro, alcançando distâncias relativamente grandes dentro do SNC. Por exemplo, por essa rede e pela produção de citocinas, os astrócitos podem interagir com oligodendrócitos e influenciar a renovação da mielina, tanto em condições normais como patológicas.
Células ependimárias
As células ependimárias são células cúbicas ou colunares que, de maneira semelhante a um epitélio, revestem os ventrículos do cérebro e o canal central da medulaespinal. Em alguns locais, as células ependimárias são ciliadas, o que facilita a movimentação do LCR.
Micróglia
As células da micróglia são pequenas e ligeiramente alongadas, com prolongamentos curtos e irregulares, geralmente emitidos em ângulos retos entre si. Essas células podem ser identificadas nas lâminas histológicas coradas por HE, porque seus núcleos são escuros e alongados, contrastando com os esféricos das outras células da glia. As células da micróglia são fagocitárias e derivam de precursores que provavelmente penetraram no SNC durante a vida intrauterina. Por isso, são consideradas pertencentes ao sistema mononuclear fagocitário. As células da micróglia participam da inflamação e da reparação do SNC. Quando ativadas, elas retraem seus prolongamentos, assumem a forma dos macrófagos e tornam-se fagocitárias e apresentadoras de antígenos. A micróglia secreta diversas citocinas reguladoras do processo imunitário e remove os restos celulares que surgem nas lesões do SNC.
Histologia aplicada
Na esclerose múltipla, as bainhas de mielina são destruídas por mecanismo ainda não completamente esclarecido, causando diversos distúrbios neurológicos. Nessa doença, os restos de mielina são removidos pelas células da micróglia, que têm função semelhante aos macrófagos. Os restos de mielina fagocitados por essas células são digeridos por enzimas lisossômicas.
Sinapses
As sinapses são locais de grande proximidade entre neurônios, responsáveis pela transmissão unidirecional de sinalização. Há 2 tipos: sinapses químicas e sinapses elétricas. As sinapses elétricas são constituídas por junções do tipo comunicante, que possibilitam a passagem de íons duma célula para a outra, promovendo, assim, uma conexão elétrica e a transmissão de impulsos. Elas existem em vários locais do SNC e a transmissão de informação por meio delas é mais rápida, porém com menor possibilidade de controle. Na sinapse química, também chamada simplesmente de sinapse, que predomina sobre o outro tipo, um sinal representado pela chegada dum PA ao terminal axonal é transmitido a outra célula por sinalização química. Esta consiste em moléculas denominadas neurotransmissores, que são liberadas para o meio extracelular por exocitose. Os neurotransmissores geralmente são sintetizados no corpo celular do neurônio e transportados até os botões sinápticos, onde são armazenados em pequenas vesículas chamadas de vesículas sinápticas. A maioria dos neurotransmissores são aminas, aminoácidos ou pequenos peptídeos. Porém, outros tipos de moléculas e até compostos inorgânicos, como o gás NO, são utilizados pelos neurônios como neurotransmissores.
FIGURA 9.7. Principais componentes duma sinapse química e sequência de eventos que conduzem à transmissão de sinalização para outra célula. 
Estrutura da sinapse
A sinapse é constituída pelos seguintes componentes: um botão terminal ou sináptico, cuja membrana denomina-se membrana pré-sináptica; a membrana da célula que recebe a sinapse, chamada de membrana pós-sináptica e um delgado espaço entre a membrana pré e pós-sináptica, a fenda sináptica.
Sequência da transmissão de sinalização nas sinapses químicas
 A despolarização que se propaga ao longo da membrana celular do axônio alcança o terminal axonal e promove a abertura de canais de Ca na membrana dos botões sinápticos. Em consequência, há um rápido influxo de Ca para o citosol do botão sináptico, que provoca o transporte das vesículas sinápticas para a proximidade da membrana pré-sináptica, o qual depende de proteínas motoras, como a quinesina. Na membrana pós-sináptica, as vesículas aderem preferencialmente a regiões da membrana denominadas zonas ativas, devido à atuação de várias moléculas. Nesses locais, ocorre a fusão das vesículas com a membrana pré-sináptica e a exocitose do neurotransmissor, que se dispõe no estreito espaço da fenda sináptica. A fusão das vesículas depende de várias moléculas, entre as quais proteínas da família SNARE. A cada transmissão de impulso sináptico, centenas de vesículas liberam neurotransmissores no espaço da fenda sináptica, que são reconhecidos por receptores presentes na membrana pós-sináptica. Estes se comportam também como canais iônicos, permitindo a entrada de íons através da membrana pós-sináptica. Este afluxo de íons provoca uma despolarização local da membrana pós-sináptica que pode ser conduzida ao longo da membrana dos dendritos e do pericário do neurônio pós-sináptico. Esse neurônio integra o sinal com muitos outros recebidos simultaneamente de outros neurônios e pode gerar um PA que é transmitido ao longo do seu axônio em direção às sinapses que esse neurônio estabelece. Assim, de maneira simplificada, pode-se dizer que essa sinapse é do tipo excitatório e há sinapses que podem inibir a geração de um PA, as inibitórias. Após seu reconhecimento por receptores, os neurotransmissores são removidos rapidamente da fenda sináptica por degradação enzimática no interior dela, ou são captados por endocitose pela membrana pré-sináptica, podendo ser reutilizados no botão sináptico. Desse modo, a ação dos neurotransmissores é muito curta. O excesso de membrana que se acumula no terminal pré-sináptico após a fusão da membrana das vesículas sinápticas é captado por endocitose para ser reciclado na formação de novas vesículas sinápticas.
PROBLEMA 2
Patologia celular do SNC
Reações dos neurônios à lesão
Os neurônios têm estrutura e dimensões que variam consideravelmente tanto ao longo do sistema nervoso como dentro duma determinada região encefálica. As especializações estruturais associadas à função neuronal incluem as relacionadas à transmissão sináptica, assim como a diferenciação axonal e dendrítica. Os neurônios compartilham as vias para responder às lesões, incluindo mecanismos apoptóticos, com células de outros tecidos. Durante o desenvolvimento, a apoptose neuronal possui um papel importante na definição do nº de neurônios. Estes mecanismos também participam numa variedade de doenças, incluindo algumas neurodegenerativas. Os padrões principais de lesão neuronal são os seguintes: 
Lesão neuronal aguda 
Se refere ao espectro de alterações que acompanha a hipóxia/isquemia aguda do SNC ou outro agressor agudo e reflete a morte celular, ou por necrose ou por apoptose. “Neurônios vermelhos” são evidentes em preparações de HE em torno de 12 a 24 horas após o evento de hipóxia/isquemia irreversível. Os padrões morfológicos consistem em retração do corpo celular, picnose do núcleo, desaparecimento do nucléolo e perda da substância de Nissl, com intensa eosinofilia no citoplasma. 
Lesão neuronal subaguda e crônica 
Se refere à morte neuronal que ocorre como resultado dum processo de doença progressiva de alguma duração, como observado em determinadas doenças neurológicas de desenvolvimento lento, como a ELA. O padrão histológico característico é a perda celular, frequentemente envolvendo de forma seletiva grupos de neurônios funcionalmente relacionados e gliose reativa. Quando o processo está num estágio inicial, a perda celular é difícil de ser detectada. As alterações gliais reativas associadas são, com f, o melhor indicador do processo patológico. Para muitas dessas doenças, existe evidência de que a perda celular ocorre devido à apoptose. A degeneração neuronal transsináptica é observada quando existe um processo destrutivo que interrompe a maioria das aferências dum grupo de neurônios. 
Reação axonal 
Se refere à reação no interior do corpo celular que auxilia a regeneração do axônio. Ela é melhor observada nas células do corno anterior da medula espinal quando os axônios motores são seccionados ou gravemente danificados. Ocorre um aumento da síntese de proteínas associadas ao brotamento axonal. Isto se reflete no aumento do tamanho e arredondamento do corpo celular, deslocamento periférico do núcleo, aumento do tamanho do nucléolo e dispersão da substância de Nissl do centro para a periferia da célula. O dano neuronal pode estar associado a uma grande variedade de alterações subcelularesnas organelas neuronais e no citoesqueleto. As inclusões neuronais podem ocorrer como uma manifestação do processo de envelhecimento, com o depósito intracitoplasmático de lípides complexos, proteínas ou CHO. O depósito citoplasmático anormal de lipídeos complexos e de outras substâncias também ocorre em distúrbios do metabolismo geneticamente determinados, no qual os substratos ou intermediários se acumulam. A infecção viral pode levar a inclusões intranucleares anormais, como as observadas na infecção herpética, inclusões citoplasmáticas, como as observadas na raiva, ou tanto o núcleo quanto o citoplasma na infecção por CMV. Algumas doenças degenerativas do SNC estão associadas a inclusões intracitoplasmáticas, como os emaranhados neurofibrilares na doença de Alzheimer e os corpúsculos de Lewy na doença de Parkinson. Outras doenças causam vacuolização anormal do pericário e do neurópilo de processos celulares neuronais. Estes agregados são altamente resistentes à degradação, contêm proteínas com conformação alterada e podem resultar de mutações que afetam o enovelamento da proteína, sua ubiquitinação e o seu tráfego intracelular. Pode-se citar estes distúrbios como proteinopatias. Existem evidências em muitas destas doenças que os agregados visíveis não são a b da lesão celular; ao contrário, pequenos multímeros das proteínas seriam os mediadores críticos do dano.
Reações dos astrócitos à lesão
O nome astrócito decorre de seu aspecto estrelado. Estas células possuem múltiplos prolongamentos citoplasmáticos ramificados, que se irradiam do corpo celular e contêm a GFAP, um filamento intermediário específico para este tipo de célula. Os astrócitos agem como tampões metabólicos e detoxificadores no interior do encéfalo. Além disso, por meio dos pés astrocitários ou dos prolongamentos vasculares, que circundam os capilares ou se estendem às zonas subpial e subependimária, eles contribuem como função de barreira para controlar o fluxo de macromoléculas entre o sangue, o LCR e o encéfalo. Gliose é o indicador histopatológico mais importante de lesão do SNC, independente da etiologia e é caracterizada tanto pela hipertrofia quanto pela hiperplasia. Nesta reação, o núcleo dos astrócitos, que tipicamente apresentam forma arredondada ou ovalada com cromatina pálida uniformemente dispersa, aumenta de dimensões se tornando vesicular, apresentando um nucléolo proeminente. O citoplasma, anteriormente escasso, se expande se tornando rosa brilhante, algo irregular ao redor dum núcleo excêntrico, a partir do qual emergem numerosos prolongamentos vigorosos e ramificados. Estas células são chamadas de astrócitos gemistocíticos. Quando os astrócitos são diretamente lesados, podem reagir ficando com o citoplasma tumefacto. Pode ser observado no caso duma agressão aguda da célula, que causa uma falha de seus canais iônicos dependentes de ATP, como ocorre na hipóxia, na hipoglicemia e nas lesões tóxicas. O astrócito de Alzheimer do tipo II é uma célula da substância cinzenta que possui um núcleo de dimensões 2 a 3x maior do que o normal, com cromatina central de coloração pálida e presença duma gotícula intranuclear de glicogênio, além de membrana nuclear e nucléolos proeminentes. Este nome pode gerar confusão, uma vez que ele não é principalmente observado na doença de Alzheimer, mas em indivíduos com hiperamonemia de longa duração devido a doença hepática crônica, na doença de Wilson ou em distúrbios metabólicos hereditários do ciclo da ureia. Os astrócitos não são poupados de processos que levam à formação de corpúsculos de inclusão citoplasmática. As fibras de Rosenthal são estruturas grossas, alongadas, brilhantemente eosinofílicas e relativamente irregulares que ocorrem dentro dum processo astrocitário e que contém 2 proteínas de choque térmico, como a ubiquitina. As fibras de Rosenthal são habitualmente encontradas em regiões de gliose de longa duração. Elas também são características dum tipo de tumor glial, o astrocitoma pilocítico. Na doença de Alexander, uma leucodistrofia associada a mutações no gene codificador da GFAP, são encontradas abundantes fibras de Rosenthal em localizações periventriculares, perivasculares e subpiais. Um achado mais frequente é o encontro de corpúsculos amiláceos ou os corpúsculos de poliglicosanos. Estes são estruturas redondas, fracamente basófilas, reação do PAS positivas, concentricamente dispostas em lâminas de 5 a 50 μm de D que se localizam onde existem prolongamentos astrocitários, especialmente nas zonas subpial e perivascular. Consistindo principalmente de polímeros de glicosaminoglicanos, eles também contêm proteínas de choque térmico e ubiquitina. Eles aumentam conforme a idade e se acredita que representem uma alteração degenerativa no astrócito. Os corpúsculos de Lafora, observados no citoplasma de neurônios num tipo de epilepsia mioclônica, possuem estrutura e composição bioquímica semelhantes. 
Reações de outras células gliais à lesão
Ao contrário dos astrócitos, os oligodendrócitos e as células ependimárias não participam da resposta ativa à lesão no SNC e mostram um repertório mais limitado de reações. Os prolongamentos citoplasmáticos oligodendrogliais se enrolam em torno dos axônios e formam a mielina. Cada oligodendrócito mieliniza numerosos internodos de múltiplos axônios. A lesão ou a apoptose de células oligodendrogliais é uma característica dos distúrbios de desmielinização adquiridos e das leucodistrofias. O núcleo oligodendroglial pode proteger as inclusões virais na leucoencefalopatia multifocal progressiva. As inclusões citoplasmáticas gliais, principalmente compostas de α-sinucleína, são encontradas em oligodendrócitos na AMS. As células ependimárias, que são células epiteliais colunares ciliadas que revestem os ventrículos, não possuem padrões específicos de reação. Quando há inflamação ou dilatação importante do sistema ventricular, a ruptura do revestimento ependimário ocorre junto com a proliferação dos astrócitos subependimários para produzir pequenas irregularidades nas superfícies ventriculares. Determinados agentes infecciosos, particularmente o CMV, podem produzir ampla lesão ependimária, com inclusões nas células ependimárias. 
Reações da microglia à lesão
A microglia é constituída de células derivadas do mesoderma, cuja principal função é atuar como um sistema macrofágico no SNC. Compartilham diversos marcadores de superfície com monócitos/macrófagos periféricos e respondem à lesão por (1) proliferação; (2) desenvolvendo um núcleo alongado, como na neurossífilis; (3) formando agregados ao redor de pequenos focos de tecido necrosado; ou (4) se reunindo em torno dos corpos celulares de neurônios que estão morrendo. Além da microglia residente, os macrófagos derivados do sangue são as principais células fagocíticas presentes no foco inflamatório.
PROBLEMA 3
Cerebelo
Quando cortados, o cérebro, o cerebelo e a medula espinal mostram regiões brancas e regiões acinzentadas. O córtex cerebelar tem 3 camadas: camada molecular, a mais externa; uma camada central com as grandes células de Purkinje e a camada granulosa, que é a mais interna. As células de Purkinje são muito grandes, bem visíveis e seus dendritos são muito desenvolvidos, assumindo o aspecto dum leque. Esses dendritos ocupam a maior parte da camada molecular. Por esse motivo, as células da camada molecular são muito esparsas. A camada granulosa é formada por neurônios muito pequenos e organizados de modo muito compacto.
Etanol
A experiência nos ensina que os efeitos da intoxicação aguda por etanol são reversíveis, mas o abuso crônico de álcool está associado à grande diversidade de sequelas neurológicas, incluindo a síndrome de Wernicke-Korsakoff a partir da deficiência de tiamina. Os efeitos tóxicos do consumo crônico de álcool podem ocorrer devido à sua ação direta ou secundários à deficiência nutricional. Disfunção cerebelar ocorre associada a uma síndrome clínica de ataxia do tronco, instabilidade da marcha e nistagmo. As alterações histológicas são atrofia e perda dascélulas granulares, predominantes na porção anterior do verme. Em casos avançados, há perda das células de Purkinje e proliferação dos astrócitos adjacentes entre a camada de células granulares depletadas e a camada molecular do cerebelo.
PROBLEMA 4
Gliomas 
Os gliomas, o grupo mais comum de tumores encefálicos primários, incluem os astrocitomas, os oligodendrogliomas e os ependimomas. Tumores mais comuns originados em células gliais.
Astrocitomas Infiltrativos
Este tipo de neoplasia contribui com cerca de 80% dos tumores encefálicos primários em adultos. Normalmente encontrado nos hemisférios cerebrais, também podem ocorrer no cerebelo, no tronco encefálico ou na coluna espinal, sendo mais frequente da 4ª a 6ª décadas. Os sinais e sintomas mais comuns são crises convulsivas, cefaleia e déficits neurológicos focais relacionados ao local anatômico de envolvimento. Os astrocitomas infiltrativos mostram um espectro de diferenciação histológica que se correlaciona bem com o curso e a resposta clínica, sendo que dentro deste espectro, os tumores variam de astrocitoma difuso até astrocitoma anaplásico a glioblastoma. 
Morfologia 
O aspecto macroscópico do astrocitoma difuso é dum tumor infiltrativo pouco definido, acinzentado que se expande e distorce o encéfalo invadido. Estes tumores variam em tamanho, desde poucos cm a lesões extensas, que substituem todo um hemisfério. A superfície de corte dum tumor pode ser firme ou amolecida e gelatinosa, sendo que também pode ser observada degeneração cística. O tumor pode aparecer bem demarcado no tecido encefálico adjacente, porém, infiltração além das margens externas está sempre presente. Ao exame microscópico, os astrocitomas difusos são caracterizados pelo aumento leve e moderado na celularidade glial, pelo pleomorfismo nuclear variável e por uma rede de prolongamentos astrocitários finos entremeados, GFAP-positivos, que fornecem a aparência fibrilar de fundo. A transição entre o tecido neoplásico e normal é indistinguível e as células tumorais podem ser vistas infiltrando o tecido normal a alguma distância da lesão principal. Os astrocitomas anaplásicos apresentam regiões que são mais densamente celulares e possuem pleomorfismo nuclear maior, sendo que figuras mitóticas são frequentemente observadas. O termo astrocitoma gemistocítico é utilizado no caso de tumores onde o astrócito neoplásico predominante mostra um corpo celular eosinofílico brilhante a partir do qual emergem processos espessos e abundantes. No glioblastoma as variações no aspecto macroscópico do tumor de região para região são características. Algumas A são firmes e brancas, outras são amolecidas e amareladas devido à necrose e ainda outras mostram regiões de degeneração cística e hemorrágica. O aspecto histológico do glioblastoma é semelhante ao astrocitoma anaplásico com os padrões adicionais de necrose e de proliferação celular endotelial ou vascular. Com f ocorre necrose em glioblastoma com um padrão de serpentina em A de hipercelularidade. As células tumorais se arranjam ao longo das bordas das regiões necróticas, produzindo um padrão histológico chamado de pseudopaliçada. A proliferação de células vasculares é caracterizada por tufos de células empilhadas que causam uma protuberância para dentro do lúmen. O critério mínimo para este padrão é a dupla camada das células endoteliais. Com importante proliferação de células vasculares os tufos formam uma estrutura semelhante à bola, o corpo glomeruloide. O VEGF, produzido por astrócitos malignos em resposta à hipóxia contribui para esta alteração vascular característica. Como os padrões histológicos podem ser extremamente variáveis duma região para outra duma neoplasia, um único pequeno fragmento de biópsia pode não ser representativo dos piores aspectos do tumor. Na condição chamada gliomatose cerebri, múltiplas regiões do encéfalo, em alguns casos o encéfalo inteiro, estão infiltrados por astrócitos neoplásicos. Por causa desta infiltração disseminada, este processo segue um curso agressivo e é considerado uma lesão de grau III/IV – independente do aspecto individual das células tumorais. 
LES
É uma doença autoimune que envolve múltiplos órgãos, caracterizada por uma grande quantidade de autoanticorpos, particularmente ANAs, nos quais a lesão é causada principalmente pela deposição de complexos imunes e ligação dos anticorpos a várias células e tecidos. Pode ser aguda ou insidiosa em seu surgimento e é tipicamente crônica, com remissões e recaídas. Há lesões na pele, articulações, rins e membranas serosas. Sua principal marca é a produção de anticorpos e alguns desses reconhecem componentes nucleares e citoplasmáticos da célula que não são específicos de órgãos e nem de espécies e outros são direcionados contra antígenos da superfície celular das células do sangue. Os principais distúrbios neurológicos são convulsões e psicose. 
Morfologia – SNC
Os sintomas neuropsiquiátricos do LES têm sido atribuídos à vasculite aguda, mas nos estudos histológicos do SN desses pacientes, vasculite raramente está presente. Em vez disso, algumas vezes se observa oclusão não inflamatória de pequenos vasos por proliferação da íntima, que pode ser causada por dano endotelial por autoanticorpos ou imunocomplexos.
PROBLEMA 5
Gastrite aguda
A gastrite aguda é um processo inflamatório da mucosa transitória, que pode ser assintomático ou causar graus variáveis de dor epigástrica, náusea e vômito. Em muitos casos graves pode haver erosão da mucosa, ulceração, hemorragia, hematêmese, melena ou, raramente, perda sanguínea massiva. 
Patogenia
O lúmen gástrico é fortemente acídico com um pH próximo de 1, mais do que 1mi de x mais ácido do que o sangue. Esse ambiente hostil contribui para a digestão, mas também tem o potencial de danificar a mucosa gástrica. Múltiplos mecanismos têm evoluído para proteger a mucosa gástrica. A mucina secretada pelas células foveolares da superfície forma uma camada fina de muco que evita que partículas grandes de comida toquem diretamente o epitélio. A camada de muco também promove a formação duma camada “inerte” de fluido sobre o epitélio que protege a mucosa e tem pH neutro como resultado da secreção do íon bicarbonato pelas células epiteliais da superfície. Finalmente, o rico suprimento vascular da mucosa gástrica libera oxigênio, bicarbonato e nutrientes enquanto remove o ácido que foi difundido de volta para a lâmina própria. A gastrite aguda ou crônica pode ocorrer como consequência do rompimento dum desses mecanismos protetores. Por exemplo, a síntese reduzida de mucina nos idosos foi sugerida como um dos fatores que podem explicar sua susceptibilidade aumentada à gastrite. As drogas AINEs podem interferir na citoproteção normalmente fornecida pelas PG ou reduzir a secreção de bicarbonato, qualquer um dos quais aumenta a susceptibilidade da mucosa gástrica à injúria. Similarmente, a injúria gástrica que ocorre nos pacientes urêmicos e naqueles infectados com H. pylori secretora de urease pode ser decorrente da inibição dos transportadores gástricos de bicarbonato pelos íons amônio. A ingestão de químicos agressivos, particularmente ácidos ou bases, tanto acidentalmente quanto por uma tentativa de suicídio, também resulta em injúria gástrica grave, predominantemente como resultado da injúria direta da mucosa epitelial e das células estromais. A injúria celular direta também é implicada na gastrite em função de consumo excessivo de álcool, AINEs, terapia radioativa e quimioterapia. Já que toda a superfície da mucosa gástrica é substituída a cada 2 a 6 d, inibidores mitóticos, incluindo aqueles usados na quimioterapia do ca, causam danos generalizados à mucosa em razão da regeneração epitelial insuficiente. Finalmente, a liberação de oxigênio diminuída pode explicar a incidência aumentada de gastrite aguda em altas atitudes. 
Morfologia
Histologicamente, gastrite aguda leve pode ser difícil de reconhecer, já que a lâmina própria apresenta apenas um edema moderado e uma congestãovascular leve. A superfície epitelial fica intacta, embora neutrófilos espalhados possam estar presentes entre as células epiteliais ou dentro das glândulas mucosas. Em contraste, uma abundância de linfócitos ou de plasmócitos sugere uma doença crônica. A presença de neutrófilos acima da membrana basal em contato direto com células epiteliais é anormal em todas as partes do trato GI e significa uma inflamação ativa. Este termo é preferido à inflamação aguda, já que a inflamação ativa pode estar presente tanto nos estados agudo ou crônico da doença. Com danos mucosos mais graves, erosões e hemorragia se desenvolvem. Uma erosão denota perda do epitélio superficial, gerando um defeito na mucosa que é limitado à lâmina própria. Esta é acompanhada por um infiltrado neutrofílico pronunciado dentro da mucosa e um exsudato purulento contendo fibrina no lúmen. A hemorragia pode ocorrer e causar pontos escuros na mucosa anteriormente hiperêmica. A erosão e a hemorragia simultâneas são chamadas de gastrite hemorrágica erosiva aguda. Grandes A da superfície gástrica podem estar desnudas, embora o envolvimento seja tipicamente superficial. Quando as erosões se estendem profundamente, elas podem progredir para úlceras. 
Ulceração gástrica aguda
Defeitos focais da mucosa gástrica que se desenvolvem agudamente são complicações bem conhecidas da terapia com AINEs. Eles podem também aparecer após estresse fisiológico grave. Alguns recebem nomes específicos, baseados na localização e nas associações clínicas. Por exemplo: as úlceras de estresse são mais comuns em indivíduos com choque, sepse ou trauma grave. As úlceras que ocorrem no duodeno proximal e estão associadas a queimaduras graves ou traumas são chamadas de úlceras de Curling. Úlceras gástricas, duodenais e esofágicas que surgem em pessoas com doença intracraniana são chamadas de úlceras de Cushing e apresentam uma alta incidência de perfuração. 
Patogenia
A patogenia da ulceração aguda é complexa e não completamente compreendida. As úlceras induzidas por AINEs estão relacionadas à inibição da COX. Isso inibe a síntese das PG, as quais acentuam a secreção de bicarbonato, inibem a secreção de ácido, promovem a síntese de mucina e aumentam a Q vascular. Sabe-se que as lesões associadas a injúrias intracranianas são causadas pela estimulação direta dos núcleos vagos, o que causa uma hipersecreção de ácido gástrico. A acidose sistêmica, um achado frequente em tais condições, também pode contribuir para injúria na mucosa pela diminuição do pH intracelular das células mucosas. A hipóxia e o fluxo sanguíneo reduzido, causados pela vasoconstrição esplâncnica induzida por estresse, também contribuem para a patogenia das úlceras agudas. 
Morfologia 
As lesões descritas como úlceras gástricas agudas variam em profundidade, indo desde erosões superficiais causadas por danos epiteliais superficiais até lesões profundas que penetram a profundidade da mucosa. As úlceras agudas são redondas e com menos de 1 cm de D. A b da úlcera é frequentemente corada de marrom a preto pela digestão ácida do sangue extravasado e pode estar associada a inflamação transmural e serosite local. Diferentemente das úlceras pépticas, as quais surgem na condição de injúria crônica, as úlceras de estresse agudas são encontradas em qualquer parte do estômago. As pregas rugosas gástricas são essencialmente normais e as margens e a b das úlceras não são endurecidas. Embora elas possam ocorrer isoladamente, existem mais frequentemente múltiplas úlceras por todo o estômago e o duodeno. Microscopicamente, as úlceras de estresse agudas são nitidamente demarcadas, com uma mucosa adjacente normal, essencialmente. Dependendo da duração da ulceração, pode haver um espalhamento de sangue dentro da mucosa e da submucosa e algumas reações inflamatórias. Estão conspicuamente ausentes a cicatrização e o espessamento dos vasos que caracterizam as úlceras pépticas crônicas. A cura com a completa reepitelização ocorre após os fatores injuriosos serem removidos. O t necessário para a cura varia de d a várias semanas. 
Características clínicas
Os pacientes mais criticamente doentes admitidos nas UTI dos hospitais apresentam evidências histológicas de danos à mucosa gástrica. O sangramento de erosões gástricas superficiais ou de úlceras que podem requerer transfusões se desenvolve em 1% a 4% desses pacientes. Outras complicações, incluindo perfuração, também podem ocorrer. Os antagonistas do receptor H2 e inibidores de bombas de prótons profiláticos podem aliviar o impacto da ulceração por estresse, mas o determinante mais importante do resultado clínico é a habilidade de corrigir as condições subjacentes. A mucosa gástrica pode se recuperar completamente se o paciente não sucumbir à sua doença primária.