Resumo Lesão celular, necrose e apoptose

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Lesão Celular, Morte Celular e Adaptações
Introdução à patologia: Compreende as causas das doenças junto às alterações celulares, em tecidos e órgãos associados que darão origem aos 
sinais e aos sintomas. Envolve a etiologia e a patogenia.
Em conjunto os dois são a base para a compreensão da doença, desenvolvimento de tratamentos racionais e medidas preventivas eficazes. 
Visão geral das respostas celulares ao estresse e aos estímulos nocivos: 
As células interagem com o meio e ajustam a sua estrutura e função conforme as demandas e estresses. Geralmente estão em estado de homeostasia, meio 
intracelular regular, e ao encontrar estresse fisiológico (aumento no DC) ou condições prejudiciais (falta de nutrientes) podem sofrer adaptação, chegando a um novo 
estágio estacionário. Todavia, se a capacidade de adaptação for excedida ou se o estresse externo for prejudicial ou excessivo haverá uma lesão celular , a qual 
pode ser reversível (retorno ao estado basal) em certos limites ou irreversível, caso o estresse seja grave, persistente ou de início rápido, resultando em morte. A 
morte celular ocorre por isquemia (falta de fluxo sanguíneo), infecções, toxinas e reações imunes. 
Causas da lesão celular: 
As causas são variadas.
Lesão celular reversível: 
É o estágio da lesão em que a função e a morfologia prejudicadas podem retornar ao normal, caso o estímulo prejudicial seja removido. 
1.  Etiologia: São as causas subjacentes e fatores responsáveis pelo início e pela progressão da doença. Envolve fatores genéticos e ambientais → 
anormalidades imunológicas, infecções, toxinas, anormalidades genéticas herdadas e adquiridas, desequilíbrios nutricionais, trauma, alterações estruturais. 
2.  Patogenia: Refere-se aos mecanismos de progressão da doença, explicando as alterações celulares e moleculares que determinam alterações funcionais e 
estruturais específicas características de uma doença.
1.  Hipóxia e isquemia: A hipóxia refere-se à deficiência de oxigênio e a isquemia é a redução do suprimento sanguíneo. São as causas mais comuns de lesão 
celular. Ambas privam o tecido de O2, mas a isquemia ambém o priva de nutrientes e acumula metabólitos tóxicos. Pode ser uma obstrução arterial, 
oxigenação sanguínea inadequada, redução da capacidade de transporte de O2 sanguíneo (anemia e intoxicação por CO).
2.  Toxinas: Podem ser incluídos poluentes do ar, inseticidas, CO, amianto (asbestos), fumaça de cigarro, etanol e drogas, alguns fármacos em dose terapêutica 
também geram lesões celulares ou teciduais em paciente susceptível ou se usado de forma inadequada. Podem ser substâncias inócuas, como água, glicose e 
sal. 
3.  Agentes infecciosos: Todos os tipos de agentes patogênicos lesam as células, incluindo vírus, bactérias, fungos e protozoários.
4.  Reações imunes: Protegem o nosso corpo, mas também podem causar dando celular e tecidual, como nas reações autoimunes, reações alérgicas, respostas 
imunes excessivas e crônicas. Em todas essas situações, as respostas imunes provocam reações inflamatórias, que frequentemente constituem a causa de lesão de 
células e tecidos.
5.  Anormalidades genéticas: Defeitos genéticos podem causar lesão celular como consequência da deficiência de proteínas, como os defeitos enzimáticos nos 
erros inatos do metabolismo, ou acúmulo de DNA danificado ou proteínas mal dobradas, o que desencadeia a morte celular quando são irreparáveis.
6.  Desequilíbrios nutricionais: A insuficiência proteico-calórica entre as populações pobres continua a ser uma das principais causas de lesão celular, e 
deficiências vitamínicas específicas.
7.  Agentes físicos: Trauma, extremos de temperatura, radiação, choque elétrico e mudanças súbitas na pressão atmosférica.
8.  Envelhecimento: A senescência celular resulta em uma diminuição da capacidade de resposta das células ao estresse e, eventualmente, em morte das 
células e do organismo.
As células e organelas intracelulares normalmente ficam tumefeitas porque absorvem água como resultado da falha das bombas iônicas dependentes de 
energia na membrana plasmática, ATP diminui pela falta de oxigênio, interferindo na fosforilação oxidativa mitocondrial ou por dano mitocondrial por toxinas 
ou radiação → incapacidade de manter a homeostasia iônica e líquida.
Formação de bolhas na membrana plasmática, separação do ribossomos do RE, condensação de cromatina.
Em algumas formas de lesão podem se acumular lipídios (em órgãos que atuam de maneira ativa no metabolismo de lipídeos, a lesão interfere nas vias 
metabólicas) e organelas degeneradas dentro das células lesionadas. 
 A lesão reversível culminará em necrose se o estímulo prejudicial não for removido.
→ Correlações morfológicas da lesão celular reversível: 
Com exposições nocivas excessivas ou persistentes, a lesão celular passa para um ponto “de não retorno” e há morte celular.Há algumas alterações bioquímicas e 
moleculares que estão presentes no ponto de transição para a irreversibilidade: A incapacidade de restaurar a função mitocondrial (fosforilação oxidativa e 
ATP) mesmo após a resolução da lesão original; a perda de estrutura e das funções da membrana plasmática e das membranas intracelulares; e a perda de 
DNA e da integridade estrutural da cromatina;
Morte celular: 
Após a lesão a célula pode morrer por diferentes mecanismos, a depender da natureza e da gravidade do insulto. 
Tumefação celular : Poderá se observar vácuolos claros no citoplasma, por dilatação dos RE. É uma alteração hidrópica ou degeneração vacuolar. As 
mitocondrias também aparecem com tumefação. O citoplasma pode conter as chamadas “figuras de mielina”, que são conjuntos de fosfolipídios 
semelhantes a bainhas de mielina derivados das membranas celulares lesionadas. 
Alteração gordurosa: Aparecimento de vacúolos lipídicos contendo triglicerídeos no citoplasma
Distúrbios graves (hipóxia, isquemia, ação de toxinas) causam morte rápida e incontrolável, sendo chamada de acidental. Sua manifestação é a necrose. 
Ela também ocorre em lesões por trauma e infecções, não se acredita que seja regulada por sinais específicos ou mecanismos bioquímicos, ocorre 
acidentalmente, porque a lesão é muito grave para ser reparada e muitos dos constituintes celulares simplesmente falham ou “deixam de ser bem-
sucedidos”. Indica um processo patológico. 
Necrose: 
A necrose é uma forma de morte celular, um processo patológico resultante de uma lesão grave, na qual as membranas celulares se desintegram e as enzimas 
celulares extravasam e, por fim, digerem a célula. 
Morfologia: 
Quando a lesão é menos grave ou as células precisam ser eliminadas durante os processos normais, ativam um conjunto meticuloso de vias moleculares que 
culminam com a morte. Esse tipo de morte pode ser manipulado por agentes terapêuticos ou mutações genéticas,é a morte celular regulada, a apoptose. 
Em alguns casos tem características de necrose e apoptose ⟶ necropstose (possui via molecular definida e é geneticamente controlada). Ao morrer por 
necrose há uma resposta inflamatória local.
A apoptose e é um processo que elimina as células que apresentam vários tipos de anormalidades intrínsecas e promove a eliminação dos fragmentos das 
células mortas sem provocar uma reação inflamatória. É uma forma limpa de suicídio celular que ocorre por danos ao DNA e/ou ptnas ou se a célula é 
privada de sinais de sobrevivência necessários. Também ocorre em tecidos saudáveis.
A apoptose elimina células indesejadas durante o desenvolvimento normal e mantém o número de cels constante. É a morte celular programada. 
OBS: A função celular pode ser perdida antes da morte celular e que as alterações morfológicas das células lesionadas (ou mortas) instalam-se posteriormente à 
perda de função e viabilidade celular. 
Ocorre por isquemia, toxinas, queimaduras, lesões físicas e químicas e situações incomuns de extravasamento de proteases ativas que causam danos em 
tecidos adjacentes (pancreatite)
Caracteriza-se por desnaturação das ptnas celulares,extravasamento do conteúdo pelas membranas danificadas, inflamação local e digestão enzimática da 
célula que sofreu lesão.
As enzimas que digerem a célula derivam dos lisossomos e podem vir das células moribundas ou de leucócitos recrutados na reação inflamatória. 
É o ponto culminante da lesão celular reversível que não pode ser corrigida.
Algumas substâncias são liberadas das células lesionadas, chamadas padrões moleculares associados a danos, como ATP ( das mitoc. danificadas), ác úrico (da 
degradação do DNA), entre outras moléculas. Essas substâncias são reconhecidas por receptores em macrófagos e outras células, indicando fagocitose de 
resíduos, além de produção de citocinas que induzem a inflamação. As células inflamatórias produzem mais enzimas proteolíticas, combinadas à fagocitose 
podem remover células necróticas.
Mecanismos bioquímicos da necrose: Falha na geração de energia, ATP, por falta de O2 ou lesão mitocondrial; ; danos às membranas celulares, incluindo a 
membrana plasmática e as membranas lisossômicas, o que resulta em extravasamento de conteúdo celular incluindo enzimas; danos irreversíveis aos lipídios 
celulares, proteínas e ácidos nucleicos, que podem ser causados por espécies reativas de oxigênio, etc. 
1.  Alterações citoplasmáticas: Células necróticas possuem aumento de eosinofilia (mais vermelhas devido as ptnas citoplasmáticas desnaturadas e perda de 
RNA). As células podem ter aparência homogênea, figuras de mielina são evidentes(podem ser fagocitados ou degradados em ác graxos, os quais podem 
calcificar em compostos ricos em cálcio). Ao digerir as organelas o citoplasma fica vacuolado; A mp da célula e das organelas possui descontinuidade, 
mitocôndrias dilatadas e com densidades amorfas (pelo rompimento dos lisossomos e figuras de mielina intracitoplasmáticas). 
2.  Alterações nucleares: Resulta da degradação do DNA. A basofilia da cromatina pode desaparecer (cariólise), presumindo perda de DNA por degradação 
enzimática por endonucleases. Há a picnose, a qual consiste na retração nuclear e aumento da basofilia (cromatina condensa em uma massa contraída). 
Ocorre a cariorrexe, o núcleo picnótico sofre fragmentação e depois desaparece).
Padrões de necrose tecidual: O tecido/órgão é considerado necrótico quando muitas células sofrem necrose, eles possuem padrões morfológicos distintos.
Necrose coagulativa. A imagem mostra infarto renal em forma de cunha (amarelada). Na segunda figura N demonstra células renais normais e à direita células necróticas no 
infarto (contornos preservados, perda dos núcleos e infiltrado inflamatório, visto pelos núcelos das células inflamatórias entre os túbulos necróticos).
Necrose coagulativa: Área é chamada de infarto.Forma de necrose em que a arquitetura do tecido morto é preservada por alguns dias, o tecido é firme. Há 
desnaturação das ptnas estruturais e das enzimas, bloqueando a proteólise das células mortas, as quais permanecem por vários dias. As células necróticas são 
degradadas pelas enzimas lisossomicas dos leucócitos infiltrados e por fagocitose. A isquemia causada por obstrução de vaso pode levar à necrose coagulativa em todos 
os órgãos, exceto encéfalo. 
Necrose liquefativa: Há digestão das células mortas, o tecido/órgão transforma-se em líquido viscoso. Presente em infecções bacterianas focais ou em casos de 
infecções fúngicas (estimulam acúmulo de leucócitos e liberação de enzimas). Material necrótico é amarelo cremoso, denominado pus. No SNC morte por hipoxia se 
manifesta frequentemente por necrose liquefativa.
Necrose gangrenosa: É um termo empregado na prática clínica. Aplica-se a um membro, como a perna, que perdeu o suprimento sanguíneo e sofreu necrose 
(geralmente coagulativa), quando há infecção bacteriana superposta há mais necrose liquedativa pela ação das enzimas dos leucócitos (gangrena úmida).
Necrose caseosa: Observada em focos de infecção pela tuberculose. Tem aparência esbranquiçada e é friável. 
Necrose gordurosa: Refere-se a áreas focais de destruição da gordura por liberação de lipases pancreáticas no pâncreas e cav peritoneal. Ocorre na pancreatite 
aguda, onde as enzimas pancreáticas extravasam das células acinares danificadas e liquefazem as memb. dos adipócitos do peritônio, liberando lipídeos clivados em 
acidos graxos que calcificam.
Necrose fibrinoide: Forma especial de dano vascular, observada em reações imunes que envolvem os vasos sanguíneos. Geralmente ocorre quando complexos 
antígenos-anticorpo são depositados nas paredes arteriais, juntam-se proteínas plasmáticas que extravasam dos vasos e formam aparência rosa brilhante, 
denominada fibrinoide.
Obs: No paciente vivo, as células necróticas e o seu conteúdo são fagocitados ou digeridos pelas enzimas pelos leucócitos. Caso as células necróticas e os restos 
celulares não sejam destruídos e reabsorvidos pode haver calcificação por Ca e outros minerais → calcificação distrófica. 
Apoptose: É uma forma de morte celular induzida por um programa de suicidio regulado em que as células destinadas a morrer ativam enzimas intrínsecas 
que degradam o seu próprio DNA, suas proteínas nucleares e citoplasmáticas. 
Causas da apoptose: Pode ser parte de processo fisiológico ou mecanismo fisiopatológico de perda celular em várias doenças. 
Em situações fisiológicas: Elimina células que não são mais necessárias ou mantém número constante de células nos tecidos. A apoptose atua 
-Remoção de células supranumerárias (em excesso em relação ao número necesário) durante o desenv. Com isso há involução de estruturas primárias e 
remodelagem de tecidos.
-Involução de tecidos dependentes de hormônios com a privação de hormônio, como involução do endométrio durante o ciclo menstrual e as mamas após o 
desmame. 
-Renovação celular em populações de células proliferativas, como os linfócitos na medula e timo, linf B no centro germinativo que não possuem receptores de 
antígeno
-Eliminação de linfócitos autorreativos potencialmente nocivos
-Morte das células do hospedeiro que já executaram a sua função, como neutrófilos na resposta inflamatória aguda e linf no termino da resposta imune.
Em todas essas situações as células morrem porque ficam privadas dos sinais necessários à sobrevivência, com fatores de crescimento e interações com a MEC ou receberam 
sinais apóptóticos de outras células. 
Em condições patológicas: A apoptose elimina células com lesões irreparáveis sem desencadear reação inflamatória e limitando o dano tecidual colateral. Ocorre 
em:
-Danos ao DNA por radiação, agentes antineoplásicos citotóxicos diretamente ou por emissão de radicais livres. Se célula não corrige o dano a célula inicia 
mecanismos internos que induzem apoptose. Nesse caso tem efeito protetor ao matar células com mutações no DNA que podem sofrer transformação maligna. 
-Acúmulo de proteínas mal enoveladas;
-Infecções, sobretudo virais, por consequência do próprio vírus ou da resposta imune do hospedeiro (linfócitos T citotóxicos específicos para vírus induzem 
apoptose de células infectadas para eliminar reservatórios de infecção. Esse mesmo mecanismo ocorre em eliminação de células tumorais, rejeição celular de 
transplantes e dando tecidual na doença do enxerto-versus-hospedeiro. 
-Pode contribuir para atrofia patológica de órgãos após obstrução de ductos, como no pâncreas, rins e gl parótidas.
Sofrem ruptura, liberando fragmentos delimitados por mp → corpos apópticos, os quais possuem fragmentos do citoplasma e do núcleo.
A membrana fica intacta, mas com a superfície alterada para que fagócitos a encontrem rapidamente, antes que haja extravasamento do conteúdo e por isso 
não tem uma reação inflamatória. 
As vezes ocorre durante o desenvolvimento, sendo chamada de morte celular programada e é controlada por genes. 
Alterações morfológicas e bioquímicas na apoptose: 
Mecanismos da apoptose: Resulta da ativação de proteínas caspases, são proteases que clivam proteínas. Assim como muitas proteínas existem como proenzimasinativas e precisam sofrer clivagem enzimática para tornar-se ativas. A presença delas funciona como marcador que apoptose está ocorrendo, a qual divide-se em 
fase de iniciação (algumas caspases iniciadoras tornam-se ativas e desencadeiam cascata de outras caspases), fase de execução (caspases terminais ou executoras 
deflagram os mecanismos de fragmentação celular). A regulação dessas enzimas depende de equilíbrio entre qtd e atividade de ptnas pró-apoptóticas e antiapoptóticas.
Via mitocondrial (intrínseca) da apoptose: Ocorre na maioria das situações fisiológicas e patológicas. Resulta do aumento da permeabilidade da memb. 
mitocondrial externa,por desequilíbrio das proteínas da família BCL2 que regulam a permeabilidade mitocondrial, de modo que a relação entre ptnas pró-
apoptóticas e antiapoptoticas leva à liberação de moléculas do espaço intermembrana mitocondrial para o citoplasma, ativando as caspases
O citocromo c, por exemplo,é liberado indicando que a célula não está saudável, inicia o programa de morte celular por apoptose.
 A integridade da membrana mitocondrial externa é controlada pela família BCL2 de proteínas. Esse nome vem do gene BCL2 que é hiperexpresso por 
translocações cromossômicas e outras aberrações em linfomas. Na família BCL existem 3 grupos divididos com base na sua função pró-apoptótica ou antiapoptótica 
e nos domínios de homologia BCL2 que apresentam. 
Retração celular: Célula com tamanho reduzido, citoplasma denso e eosinofílico, organelas densamente agrupadas. 
Condensação de cromatina: Carac. mais marcante. A cromatina sofre agregação periférica e o núcleo pode formar dois ou mais fragmentos. 
Formação de bolhas citoplasmáticas e corpos apoptóticos: Inicialmente há bolhas na superfície da membrana, seguida de fragmentação da célula em 
corpos apoptóticos circundados por mp, compostos por citoplasma e organelas agrupadas com ou sem fragmentos nucleares. 
Fagocitose das células o corpos apoptóticos, geralmente por macrófagos: Os corpos apoptóticos costumam ser fagocitados e degradados por suas 
enzimas lisossômicas. 
Antiapoptóticos: BCL2, BCL-XL e MCL1. Apresentam quatro domínios BH. Localizam-se na membrana mitocondrial externa, no citosol e nas membranas do 
RE. Mantém a memb. mito. externa impermeável, impedindo que o citocromo c e outras proteínas indutoras de morte cheguem ao citosol. 
Pró-apópticos: BAX e BAK. Apresenta três BH. Ao serem ativados oligomerizam dentro da membrana mito. externa e aumentam a sua permeabilidade, 
provavelmente formando canais na membrana mitocondrial externa que possibilita saída do citocromo c.
Iniciadores regulados da apoptose: BAD, BIM, BID, Puma e Noxa, com apenas um domínio BH e são chamadas as vezes de proteínas BH3 exclusivas, cuja 
atividade é modulada apenas por sensores do estresse e dano celular e se ativados e regulados podem iniciar a apoptose. 
A perda dos sinais de sobrevivência, como dano ao DNA , acumulo de ptnas mal enoveladas,e outras agressões ativam sensores (BH3 exclusivas)que 
antagonizam ptnas antiapoptóticas (diminuem quantidade) ou podem se ligar a eles bloquear sua função e ativam as pró-apoptóticas BAX/BAK para formar 
canais na memb mitocondrial, gerando saida do citocromo c, ativando as caspases e apoptose.
Ao ser liberado no citosol, o citocromo c liga-se a proteína APAF-1, o fator de ativação da apoptose 1, formando apoptossomo que se ligará à caspase-9 (caspase 
iniciadora chave da via mitocondrial) e promove sua clivagem autocatalítica, gerando formas da enzima ativas. A caspase-9 ativa desencadeia cascata de ativação das 
caspases por clivagem com consequente ativação de pró-caspases como a caspase-3 que medeiam a fase de esexução da apoptose.
Outras ptnas mitocondriais como Smac/DIABLO entram no citoplasma e se ligam com proteínas que funcionam como inibidores fisiológicos da apoptose IAP, 
neutralizando-as. Os IAP bloqueiam ativação inapropriada das caspases, incluindo as executoras como a caspase 3 e mantém as células vivas. Sua inibição possibilita 
iniciação da cascata das caspases. 
Via extrínseca (iniciada pelo receptor de morte) da apoptose: 
Inicia pela ativação dos receptores de morte da membrana plasmática. Esses receptores são da mesma família do receptor de fator de necrose tumoral TNF, sendo 
essencial para fornecimento de sinais apoptóticos (alguns membros da família TNF não possuem domínio citoplasmático da morte, consistindo na ativação da 
cascata inflamatória).
Fase de execução da apoptose: A via intrínseca e extrínseca convergem para ativar cascata de caspases para chegar a fase final da apoptose. 
Os receptores da morte mais conhecidos são TNF tipo 1 (TNRF1) e uma proteína relacionada Fas (CD95). A indução da apoptose por esses receptores é bem 
ilustrado pela Fas, expresso em muitas células. O ligante de Fas é o Fas-ligante (FasL), o qual é expresso nas células T que reconhecem autoantígenos, 
eliminando linfócitos autorreativos e algumas células infectadas por virus ou tumorais. 
Quando o FasL se liga ao Fas, outras moléculas de Fas são reunidas e seus domínios de morte citoplasmáticos formam sítio de ligação para proteina 
adaptadora FADD (domínio de morte associado a FAS). Quando o FADD se liga a esse complexo, liga-se à caspase-8 (ou caspase 10 inativa), reunindo caspases 
e levando a clivagem autocalítica, tornando a caspase 8 ativa, a qual inicia a sequência de caspases executoras, como na via mitocondrial. 
A via extrínseca pode ser inibida por proteína FLIP, que se liga à pró-caspase-8, bloqueando a ligação do FADD e impedindo de ativar a caspase.
Alguns vírus e células normais produzem FLIP como mecanismo de proteção contra apoptose mediada pelo Fas. 
Remoção das células mortas:
A formação de corpos apoptóticos quebra a célula em fragmentos, identificados e digeridos pelos fagócitos. As células apoptóticas e os fragmentos possuem 
mudanças em sua membrana que ativam a fagocitose, sendo eliminadas antes de perder a sua integridade e liberar o conteúdo celular. 
Em células saudáveis a fosfatidilserina fica do lado de dentro da mp, mas nas células apoptóticas esse fosfolipídeo é deslocado para fora e expresso na camada externa da 
membrana, sendo reconhecido por receptores de macrófagos.
As células que estão morrendo também secretam fatores solúveis que atraem fagócitos e os próprios macrófagos produzem proteínas que se ligam às células 
apoptóticas, levando à fagocitose. 
Os corpos apoptóticos também podem ser cobertos por anticorpos naturais e ptnas do sistema complemento, como C1q, reconhecidas pelos fagócitos.
Esse processo de fagocitose das células apoptóticas é chamado de eferocitose. Além disso a produção de citocinas pró-inflamatórias estão reduzidas nos 
macrófagos que ingeriram células apoptóticas, assim como a depuração, isso limita as reações inflamatórias e a presença de apoptose extensa. 
Outros mecanismos de morte celular:
Necroptose: Compartilha aspectos da necrose e da apoptose. Assemelha-se à necrose porque ambas sofrem perda de atp, tumefação das células e organelas, 
geração de espécies reativas de oxigênio, liberação de enzimas lisossômicas e ruptura de mp. 
Piroptose: Forma de apoptose acompanhada da liberação da citocina indutora de febre, a IL-1, a qual atua também no recrutamento de leucócitos, mediando 
eventos da inflamação. 
Ferropoptose: É desencadeada quando níveis Intracelulares excessivos de ferro ou de espécies reativas de oxigênio que sobrecarregam as defesas antioxidantes 
dependentes de glutationa, causando peroxidação descontrolada dsos lipídeos de membrana, interferindo na fluidez, interação entre lipídeos e proteínas, transporte 
de ferro e nutrientes e vias de sinalização. O efeito é que há perda da permeabilidade de membrana, levando à morte celular semelhante à necrose, mas sendo regulado 
por sinais específicos) e pode ser evitado por redução dos níveis de ferro. 
Mecanismos de lesão celular: 
A resposta celular aos estímulos prejudiciais depende do tipo de lesão, da suaduração e da sua gravidade: Pequena quantia de toxina ou pouco tempo em 
isquemia pode gerar lesão reversível, mas se a dose da toxina for maior e a isquemia mais prolongada pode resultar em morte celular ou em lesão progressiva que 
pode virar irreversível e levar à morte. 
A via intrinseca ativa a caspase 9 iniciadora. A via extrínseca ativa a caspase 8 e 10. A ativação dessas caspases desencadeiam ativação das caspases 
executoras, como a caspase 3 e 6, que atuam sobre diversos componentes celulares. Exemplo: Ao serem ativadas clivam inibidor de DNAase, tornando-a ativa 
e há início da degradação do DNA. As caspases também provocam proteólise dos componentes estruturais da matriz celular, fragmentando os núcleos.
É desencadeada por vias de transdução de sinais que culminam em morte celular, semelhante à apoptose. Todavia, esses sinais não ativam caspases.
Inicia de forma semelhante ao da forma extrínseca da apoptose, por ligação de um receptor ao seu ligante. A ligação do TNFR1, de Fas, sensores de DNA 
e RNA virais desencadeiam esse processo. 
Envolve duas quinases, denominadas proteinoquinase de interação com o receptor 1 e 3 (RIPK1 e RIPK3), rectrutadas pela ligação do TNFR1 em um complexo 
multiproteico. A RIPK3 fosforila uma ptna citoplasmática MLKL, a qual se reúne e oligômeros se translocam do citosol para mp e provocam ruptura, 
característica da necrose. 
Ocorre durante a formação da placa de crescimento do osso em mamíferos. Em estados patológicos, associa-se a morte celular em esteato-hepatite, 
pancreatite aguda, lesão por isquemia-reperfusão e doenças neurodegenerativas (Parkinson, a exemplo). Pode atuar como alternativa a defesa do 
hospedeiro no caso de infecção por vírus que codificam inibidores das caspases (Citomegalovírus).
Os produtos microbianos que entram nas células infectadas sçao reconhecidos por receptores citoplasmáticos da resposta inata e podem ativar complexo 
multiproteico, chamado inflassomo, que consiste em ativar caspase 1 (conversora de interleucina-1beta) que cliva forma precursora da interleucina 1(IL-1), 
liberando forma ativa. A caspase 1 e outras relacionadas como a 4 e 5 induzem a morte de células, mas caracteriza-se pela liberação de mediadores 
inflamatórios.
Forma que alguns MO provocam morte de células infectadas e inflamação local.
Perda das cristas mitocondriais e ruptura da membrana mitocondrial externa.
Presente em doenças como o câncer, doenças neurodegenerativas e avc.
As consequências de um estímulo nocivo também dependem do tipo, do estado, da adaptabilidade e da composição genética da célula lesionada: O estado 
nutricional e hormonal, demandas metabólicas e funções da célula determinam resposta à lesão. Exemplo:A mesma lesão apresenta resultados muito diferentes 
dependendo do tipo de célula. Por exemplo, o músculo esquelético estriado na perna tolera a isquemia completa por 2 a 3 horas sem lesão irreversível, enquanto o 
músculo cardíaco morre após apenas 20 a 30 minutos de isquemia.
Qualquer estímulo nocivo pode desencadear simultaneamente múltiplos mecanismos interconectados que provocam dano às células.
A lesão celular geralmente resulta de anormalidades funcionais e bioquímicas em um ou mais componentes celulares essenciais. Os principais alvos são 
mito, mp, dna, maquinaria de síntese proteíca.
Por fim há dano irreversível das memb. mitocondriais e lisossômicas e a célula sofre necrose. 
2.Dano às membranas: Nas células isquêmicas pode resultar em depleção de atp e ativação de fosfolipases mediadas por cálcio. Também pode ser danificada por 
toxinas bacterianas, ptnas virais, diversos agentes físicos e químicos. ]
1.  Dano mitocondrial: Importância crítica por produção de energia, mas tbm são alvos de estímulos nocivos. Podem ser danificadas por aumento do Ca 
citosólico, privação de O2 (tornando-as sensíveis aos estímulos nocivos) e por mutações nos genes mitocondriais. Há 3 consequências principais:
Depleção de ATP: A diminuição da síntese e depleção associam-se à lesão hipóxica e química (toxina). Além do dano às mitocondrias a depleção de atp pode 
ocorrer por redução do suprimento de O2 e nutrientes (isquemia e hipoxia) e ação de algumas toxinas (cianeto). O dano mitocondrial leva à formação de 
canal de alta condutância na memb mito. chamado de poro de transição de permeabilidade mitocondrial. Esse canal leva à perda do potencial de memb. 
mito., levando à falha da fosforilação oxidativa e diminuição do atp, que resulta em necrose. A depleção de atp gera redução da bomba de sódio e potássio, 
aumentando Na dentro da célula e diminuindo K, causando tumefação e dilatação do RE.
Alteração do metabolismo energético da célula: Na falha se suprimento de O2 há diminuição de atp e aumento do amp. Essas alterações estimulam atividade 
das fosforilases e fosfofrutoquinases, aumentando glicólise e gliconenólise para tentar suprir falta de energia, ocorrendo rápida depleção de glicogênio, 
acúmulo de lactato e de fosfatos inorgâncios da hidrólise de estéres de fosfato (diminui ph e atividade de enzimas).
Com o prolongamento da depleção do ATP ocorre ruptura estrutural da maquinaria de spintese de proteínas, quando os ribossomos do RER se separam, 
reduzindo a síntese proteíca. O enovelamento inadequado de ptnas pode aumentar .
Esse dano pode ocorrer por espécies reativas de oxigênio (radicais livres causam dando Às mp por peroxidação lipídica) , diminuição de síntese de 
fosfolipídios (devido à função mitocondrial defeituosa ou hipóxia, diminuindo ATP e afetando as vias de biossíntese), afetando todas as memb, inclusive das 
mito. 
Aumento da degradação de fosfolipídeos: Por ativação das fosfolipases dependentes de calcio por elevados níeis de Ca citosólico e mitocondrial. Isso leva 
ao acúmulo de produtos da degradação, como ác graxos livres, acil carnitina e lisofosfolipídeos, os quais possuem efeito detergente sobre as membranas, ou 
podem se inserir na mp ou substituir os fosfolipídeos, causando mudanças na permeabilidade e alterações eletrofisiológicas. 
Danos às diferentes membranas causam diferentes consequências
3.Danos ao DNA
O dano ao DNA nuclear ativa sensores que desencadeiam vias dependentes de p53. Esse dano pode ser causado por exposição à radiação, agentes quimioterápicos, 
ROS, ou pode ser espontâneo. Esse dando ativa a p53, que interrompe as células em G1 do ciclo celular e ativa mecanismos de reparo do DNA, caso o reparo falhe a 
p53 desencadeia a apoptose pela via mitocondrial. Alterações na p53 estão relacionadas a diversos tipos de câncer. 
Estresse oxidativo: acúmulo de radicais livres derivados de oxigênio
Pode haver lesão química e por radiação, por isquemia-reperfusão, envelhecimento celular e morte de microrganismos por fagócitos. 
As ROS são um tipo de radical livre derivado do oxigênio, geralmente produzidos nas células durante a respiração mitocondrial e geração de energia, mas são 
degradadas e removidas pelos sistemas de depuração intracelular. O aumento da produção ou a diminuição da eliminação podem levar ao excesso de radicais livres, 
denominado estresse oxidativo que pode gerar lesão celular, câncer, envelhecimento e doenças degenerativas. Também são produzidos por macrófagos e 
neutrófilos durante as reações inflamatórias. 
Geração de radicais livres: Reações de oxirredução durante processos metabólicos normais. Durante a respiração o O2 é reduzido, formando água e algumas 
moléculas intermediárias são formadas, como o ânion superóxido, peróxido de hidrogênio e radicais hidroxila. 
Podem ser formados também por absorção de energia radiante (como raios X e luz UV), ROS nos leucócitos ativos na inflamação (usa a NADPH oxidase para a 
reação redox e oxidases intracelulares para gerar ânion superóxido), metabolismo enzimático de substâncias químicas exógenas ou fármacos (radicais livres não 
ROS, com efeito semelhante, como CCl4), metais como cobre e ferro (catalisam formação de radicais livres ao doar ou aceitar elétrons livres) e o óxido nítrico (pode 
atuarcomo radical livre e também pode ser convertido em peroxinitrito altamente reativo ONOO-, NO2, NO3). 
Remoção dos radicais livres: Geralmente são instáveis e decompõem-se espontâneamente, mas também há mecanismos enzimáticos e não enzimáticos para 
removê-los. 
Anormalidades do citoesqueleto: As proteases ativadas pelo Ca citosólico podem danificar o citoesqueleto, quando exarcebado por tumefação celular torna 
a célula suscetível ao estiramento e à ruptura.
Dano à membrana mitocondrial: Resultam em abertura dos poros de transição de permeabilidade mitocondrial, reduzindo produção de atp e liberando 
substâncias que desencadeiam apoptose. 
Dano à membrana plasmática: Resulta na perda do equilíbrio osmótico e no influxo de líquidos e íons, bem como a perda do conteúdo celular. A célula 
também pode perder metabólitos que são vitais para reconstituição do ATP, diminuindo as reservas de energia.
Lesão das membranas lisossômicas: Gera extravasamento de suas enzimas no citoplasma e ativação das hidrolases ácidas no pH intracelular ácido visto na 
célula lesionada. Incluem RNAases, DNAases, proteases, fosfatases e glicosidades, levando à necrose. 
Antioxidantes bloqueiam a formação ou inativam. Vitamina E, A, C, glutationa.
Ferro livre e cobre podem catalisar a formação de ROS. Sua reatividade é minimizada por ligação a proteínas de armazenamento e de transporte, como 
a ferritina, a transferina, lactoferrina e ceruloplasmina. 
Várias enzimas atuam como sistemas de depuração de radicais livres e decompõem ânions superóxido e H2O2, elas estão próximas aos locais de 
geração dos oxidantes:
Catalase
Efeitos patológicos dos radicais livres: 
Distúrbio na homeostasia do cálcio:
Os íons cálcio atuam como segundos mensageiros nas vias de sinalização, mas se forem liberados no citoplasma das células em excesso pode ser fonte de lesão 
celular. A depleção do cálcio protege as células cultivadas de lesões induzidas por vários estímulos nocivos. No meio intracelular a concentração é baixa em relação 
ao MEC e fica armazenado nas mitocondrias e no RE.
A isquemia e algumas toxinas provocam o aumento do cálcio no citosol, por liberação de reservas intracelulares e por fluxo aumentado pela membrana plasmática.
Estresse do RE: A resposta às proteínas não enoveladas: 
O acúmulo de proteínas mal enoveladas no RE pode sobrecarregar os mecanismos adaptativos e desencadear apoptose. 
Superóxido dismutases (SOD) convertem ânion superóxido em H2O2.
Glutationa peroxidase: Protege contra lesão ao catalisar degradação de radicais livres.
Peroxidação lipídica nas membranas: Na presença de O2, os radicais livres podem causar peroxidação dos lipídeos de mp e das organelas. A interação 
entre lipídeos e radicais livres produzem peróxidos, instáveis e reativos, depois ocorre uma reação em cadeia autocatalítica que pode gerar dando extenso às 
membranas. 
Modificações oxidativa das proteínas: Os radicais livres promovem a oxidação das cadeias laterais dos aa, ligações cruzadas entre proteínas, oxidação do 
arcabouço da ptna. Também pode moficar os sítios ativos das enzimas, romper a conformação de ptnas estruturais aumentar degradação das proteínas não 
enoveladas o mal enoveladas.
Lesões no DNA: Radicais livres podem causar quebras de fita simples e dupla no DNA, ligações cruzadas e formação de adutos. Pode provocar 
envelhecimento celular e transformação maligna das células. 
O acúmulo de Ca nas mitocôndrias resulta na abertura de poros de transição de permeabilidade mitocondriais, em falha da geração de ATP.
O aumento do Ca citosólico ativa diversas enzimas, com efeitos de potencial deletério, como fosfolipases (dano às membranas), proteases (degradam 
proteínas da membrana e do citoesqueleto), endonucleases (realizam a fragmentação do DNA e da cromatina) e ATPases (acelerando depleção de ATP)
As chaperonas no RE controlam o enovelamento das ptnas e os polipeptídeos mal enovelados são lançados no citoplasma, onde sofrem ubiquitinação e são 
marcados para proteólise nos proteassomos. Mas, se há acúmulo de ptnas não/má enoveladas podem haver alterações, chamadas de resposta às proteínas 
não enoveladas.
A resposta ativa vias de sinalização que aumentam a produção de chaperonas, intensificam a degradação de ptnas anormais nos proteassomos e diminuem 
velocidade de tradução das proteínas, diminuindo a carga de proteínas mal enoveladas na célula. 
Se a resposta for incapaz de lidar com o acúmulo de proteínas mal enoveladas , a célula ativa as caspases e induz a apoptose. Esse processo chama-se 
estresse do RE. Esse acúmulo pode ocorrer por taxa aumentada de mau enovelamento ou redução de lidar com os reparos, o que pode ocorrer em infecções 
virais (excesso de ptnas do genoma viral sobrecarregam o sistema), aumento da demanda de ptnas secretoras como a insulina em caso de resistência 
insulínica.
Muitas foldases precisam de ATP, a privação de glixose e oxigênio podem aumentar a carga de proteínas mal enoveladas.