Metabolismo Lipídico e Degradação de Ácidos Graxos

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DEGRADAÇÃO DOS ÁCIDOS GRAXOS
- Introdução sobre o metabolismo lipídico.
- Os triacilgliceróis são os lipídeos mais abundantes da dieta e constituem a forma de armazenamento de todo o excesso de nutrientes, representando a maior reserva energética do organismo, perfazendo, em média, 20% do peso corpóreo – o que equivale a uma massa 100 vezes maior do que a do glicogênio hepático.
- Ocorre a partir da Lipólise estimulada pela lipase hormônio sensível das células adiposas . Esta é uma enzima que possui sítio de regulação alósterica respondendo a estímulos hormonais . Esta enzima é ativada quando é fosforilada por uma proteína-cinase dependente de 3’,5’ – AMP cíclico que é produzido no adipócito quando um de vários hormônios (normalmente a adrenalina) liga-se a seu receptor de membrana celular e ativa a adenilato-ciclase. 
- Além de fosforilar a LSH, a proteína-cinase fosforila sua enzima antagônica, a Acetil-CoA carboxilase – enzima da via de síntese. Como o objetivo da proteína-cinase é a ativar a degradação, a LHS é estimulada e a Acetil-CoA carboxilase, na presença de fosfato, torna-se inativa.
- A degradação dos ácidos graxos ocorre em resposta a dietas hipocalóricas ou jejum. 
- Os triacilgliceróis são fragmentados a 3 moléculas de ácidos graxos e um glicerol. Os ácidos graxos sofrerão B-oxidação e o glicerol será utilizado por uma via metabólica denominada gliconeogênese.
-Dois ácidos graxos são essenciais e devem, portanto, ser adquiridos na dieta: O ácido linoleico – que é um precursor do ácido aracdônico, e o ácido linolênico – precursor de outros ácidos graxos Ômega-3 importantes para o crescimento e o desenvolvimento.
- Um ácido graxo, geralmente uma cadeia linear hidrocarbonada com um grupo carboxila terminal, pode ser saturado ou insaturado. 
- O exercício agudo promove liberação intensa dos hormônios lipolíticos e aumenta a responsividade dos receptores b-adrenérgicos dos adipócitos às catecolaminas
- Os ácidos graxos, por serem majoritariamente hidrofóbicos, necessitam de um carreador na corrente sanguínea – o que é feito pela albumina sérica. A albumina sérica, então, leva-os da corrente sanguínea para os tecidos periféricos, onde serão oxidados para a produção de energia.
- A degradação dos ácidos graxos ocorre na mitocôndria. A lançadeira da Carnitina é necessária para o transporte de ácidos graxos do citosol para a mitocôndria. 
- Os ácidos graxos para serem oxidados, como acontece com a glicose, precisam ser primariamente convertidos em uma forma ativada, neste caso um acil-CoA. Esta etapa prévia é catalisada por acil-CoA sintetases (isoenzimas) associadas à membrana externa da mitocôndria.
- A ativação dos ácidos graxos
- Na reação de ativação temos :
R-CH²-CH²- COO- + ATP + HS-CoA >>> R-CH²-CH²- CO- SCoA + AMP + PPi
- Nesta reação, forma-se uma ligação tioéster entre o grupo carboxila do ácido graxo e o grupo SH da coenzima A, produzindo uma acil-CoA. As acil-CoA, assim como a Acetil-CoA são compostos ricos em energia. Sua ligação tioéster é formada à custa da energia derivada da quebra de uma ligação anidrido fosfórico – clivagem do ATP em adenosina monofosfato (AMP) e pirofosfato inorgânico (PPi). 
- O processo de ativação de um ácido graxo é uma reação irreversível.
- A membrana interna da mitocôndria é impermeável a Acil-CoA, e somento os radicais acila são introduzidos na mitocôndria ligados à carnitina. Este composto é sintetizado a partir de aminoácidos, sendo especialmente abundante nos músculos.
- Ao entrar na célula o AGCL, o mesmo é convertido em um derivado da coenzima A pela enzima Acil-CoA sintetase dos ácidos graxos de cadeira longa (tiocinase) no citosol. Para que ocorra a B-oxidação é necessário que o ácido graxo seja transportado da membrana interna da mitocondria porque a B-oxidação ocorre na matriz mitocondrial.
- Um transportador especializado carrega o grupo acila de cadeia longa do citosol para a matriz da mitocôndria. Esse transportador é a carnitina, e esse processo de transporte chama-se lançadeira da carnitina. Esse processo de transporte pode ser inibido pela Malonil-CoA que impede a Carnitina-palmitoiltransferase-I (enzima associada a membrana externa da mitocôndria) impedindo, assim, a entrada na matriz mitocondrial de grupos acila de cadeia longa. A enzima impede que o palmitato recém formado seja transferido para o interior da mitocôndria e seja degradado uma vez que a síntese dos ácidos graxos ocorre no citosol.
- A CPT é um tipo de carnitina acil-transferase específica para o palmitato ou ácido palmítico.
- O sistema utilizado para o transporte de radicais acila consta das seguintes etapas(numeradas de 1 a 4).
1) Na face externa da membrana interna, a carnitina acil-transferase I transfere o radical acila da coenzima A para a carnitina.
2) A acil-carnitina resultante do processo acima é transportada através da membrana interna por uma translocase específica.
3) Na face interna, a carnitina acil transferase II doa o grupo acila da acil-carnitina para uma coenzima A da matriz mitocondrial, liberando a carnitina.
3) A carnitina retorna ao citosol pela mesma translocase.
4) Deste modo, o radical acila dos ácidos graxos atinge o interior da mitocôndria, onde ocorre a sua oxidação.
- A deficiência da CPT-1 resulta na diminuição da capacidade do tecido de utilizar AGCL como combustível metabólico e podem provocar acúmulo de ácidos graxos livres e grupos acila ramificados em quantidades tóxicas nas células. No fígado, prejudica a capacidade desse tecido de em sintetizar glicose durante o jejum, podendo levar à hipoglicemia grave, coma e morte. A deficiência de CPT-2 ocorre principalmente nos músculos cardíacos e esqueléticos, onde podem aparecer sintomas cardiomiopatia e fraqueza muscular com mioglobinemia após exercício prolongado. 
- Ácidos graxos menores do que 12C podem atravessar livremente a membrana da mitocôndria sem necessitar da Carnitina ou do sistema CPT, uma vez que possuem afinidade pela bicamada lipídica da membrana mitocondrial.
- B-oxidação dos ácidos graxos
- Principal etapa no catabolismo dos ácidos graxos saturados que ocorre na mitocôndria
- Processo metabólico de maior rendimento energético.
- Consiste na fragmentação e remoção sucessiva de dois carbonos da extremidade carboxi-terminal da acil-CoA , produzindo acetil-CoA, NADH e FADH2 a cada quebra.
- Na B-oxidação, a acil-CoA é oxidada a acetil-CoA, produzindo NADH e FADH2. A acil-CoA presente na matriz mitocrondial é oxidada por uma via denominada de B-oxidação ciclo de Lynen. Esta via consta de uma série cíclica de quatro reações, ao final das quais, a acil-CoA é encurtada de dois carbonos, liberados sob a forma de acetil-CoA. As quatro reações são :
1) A oxidação da acil-CoA a uma enoil-CoA de configuração trans, à custa da conversão de FAD a FADH2, sendo esta a única reação irreversível da via.
2) Hidratação da dupla ligação, formando uma 3 hidroxiacil-CoA (isômero L)
3) Oxidação do grupo hidroxila a carbonila, resultando uma B-cetoacil-CoA e NADH. ;
4) Cisão da B-cetoacil-CoA por reação com uma molécula de CoA, com formação de Acetil-CoA e uma acil-CoA com dois carbonos a menos ; esta acil-CoA refaz o ciclo várias vezes até ser totalmente convertida a acetil-CoA.
- Ácidos graxos de cadeia muito longa ou mais sofrem preliminarmente uma oxidação peroxissomal. Os ácidos graxos encurtados são então transferidos para a mitocôndria para posterior oxidação. Ao contrário da B-oxidação mitocondrial, a oxidação peroxissomal é catalisada por uma acil-CoA oxidase, que contém FAD. O FADH2 produzido é oxidado pelo oxigênio molecular, que é reduzido a H202. O peróxido de hidrogênio é reduzido a H20 pela catalase. 
Esquema 1.1
 
- O processo é repetido diversas vezes até apenas uma molécula de Acetil-CoA de 2C.
B-oxidação especial de outros tipo de ácidos graxos
- A oxidação dos ácidos graxos insaturados produz menos energia que a dos ácidos graxos saturados, porque eles estão menos reduzidos e,portanto, menos equivalentes reduzidos podem ser produzidos a partir das suas estruturas.
- A oxidação de ácidos graxos monoinsaturados requer uma enzima adicional : a 3,2 enoil-CoA isomerase, que converte o derivado 3-cis obtido após 3 voltas da B-oxidação em derivado 2-trans, que serve de substrato para a hidratase. O oxidação de ácidos graxos poli-insaturados requer uma redutase dependente de NADPH além da isomerase. 
- A B-oxidação de ácidos graxos com número ímpar de átomos de carbono produz Propionil-CoA (3C), que é convertido a Succinil-CoA (4C) .
- O succinil-CoA é um intermidário do ciclo de Krebs e a conversão de Propionil-CoA no mesmo inicia-se com a 1) carboxilação a D-metilmalonil-CoA em uma reação que requer uma coenzima que transfere CO2. Reação catalisada pela enzima Propionil- CoA carboxilase. (Biotina) : 2) Em seguida a D-metilmalonil CoA origina succinato a partir de duas etapas : transformação do isômero D em L e 3) isomerização do isômero L, utilizando como coenzima a 5’-desoxiadenosil-cobalamina, um derivada da cobalamina (vitamina B12)
Esquema 1.2
- Rendimento energético da B-oxidação
- A oxidação completa de um ácido graxo exige a cooperação entre o ciclo de Lynen, que converte o ácido graxo a acetil-CoA, e o ciclo de Krebs, que oxida o radical acetil a CO2
- Em cada volta do ciclo de Lynen, há produção de 1 FADH2, 1 NADH2, 1 Acetil-coA, e 1 Acil-CoA com dois átomos de carbono a menos que o ácido graxo original.
- O número de voltas percorridas por um ácido graxo até sua conversão total a Acetil-CoA dependerá, naturalmente, do seu número de átomos de carbono. Assim sendo, para a oxidação completa de uma molécula de ácido palmítico, que tem 16 átomos de carbono, são necessárias sete voltas no ciclo (já que na última volta são produzidas duas moléculas de acetil-CoA) com a produção de 8 acetil-CoA. A oxidação de cada acetil-coA no ciclo de Krebs origina 3 NADH , 1 FADH2 e um GTP. Pela fosforilação oxidativa, NADH e FADH2 formam, respectivamente, 3 e 2 ATP. 
- A produção de ATP resultante da oxidação completa do ácido palmítico está discriminada no esquema 1.3. Do total de ATP formado (131) deve ser considerado o gasto inicial de 2Pi onde há a conversão de ATP a AMPc e PPi, havendo consumo de duas ligações ricas em energia para a ativação do ácido graxo. Sendo assim, o rendimento final da oxidação do ácido palmítico será, então, 129 ATP.
Esquema 1.3
	Produtos da B-oxidação
	Produtos da oxidação total de 8 acetil-CoA no ciclo de Krebs
	Total (B-oxidação + ciclo de Krebs)
	ATP Formados
	8 acetil- CoA
7NADH
7 FADH2
	
24 NADH
8 FADH2
8 GTP
	
31 NADH
15 FADH2
8GTP
	
93 ATP
30 ATP
8 ATP
	Total
	
	
	131 ATP
4. Esquema resumido
	
	SÍNTESE
	DEGRADAÇÃO
	Maior fluxo na via
	Após refeição rica em carboidratos
	No jejum
	Estado hormonal que favorece a via
	Razão elevada insulina/glucagon
	Diminuição na razão insulina/glucagon
	Principal sítio tecidual
	Principalmente no fígado
	Músculo/ Fígado
	Localização subcelular
	Principalmente no citosol
	Principalmnete mitocôndria
	Transportadores de grupos acil/acetil entre mitocôndrias e citosol
	Citrato (mitocôndria para citosol)
	Carnitina (citosol para mitocôndria)
	Carregadores ativos contendo fosfopanteteína
	Domínio proteína carregadora de acilas, coenzima A
	Coenzima A
	Co-fatores de oxidação/redução
	NADPH
	NAD+, FAD
	Doador/produto de dois carbonos
	Malonil-CoA : doador de grupos acetila
	Acetil-CoA : produto da B-oxidação
	Ativador
	Citrato
	
	Inibidor
	Acil-CoA de cadeia longa (inibe a acetil CoA- carboxilase)
	Malonil-CoA (inibe a carnitina-palmitoiltransferase)
	Produto da via
	Palmitato
	Acetil-CoA
1) Receptores Beta-Adrenérgicos
Os receptores beta-adrenérgicos possuem três subtipos (1, 2, 3) e todos estão ligados à uma proteína Gs (estimulatória) que, ao ser estimulada, ativa a enzima adenilato-ciclase, levando ao acúmulo de AMPc, à ativação de proteinocinases dependentes de AMPc e à alteração da função de diversas proteínas intracelulares em consequência de sua fosforilação. Além disso, a Gs pode aumentar diretamente a ativação dos canais de Ca2+ sensíveis a voltagem da membrana plasmática. A proteinocinase dependente de AMPc (proteinocinase A) é o principal receptor intracelular de AMPc.
A sua ativação provoca a fosforilação de diversas proteínas celulares, produzindo as respostas típicas dos receptores beta-adrenérgicos(1). Por exemplo, a proteinocinase A fosforila e ativa a lipase dos triglicerídeos no tecido adiposo, levando ao aumento da liberação de ácidos graxos livres e maior suprimento de substrato para o metabolismo oxidativo(1). No coração, a estimulação desses receptores leva a respostas inotrópicas (força de contração) e cronotrópicas (frequência cardíaca) positivas(1).