Um teste genético comum pode salvar vidas de overdose de drogas de quimioterapia

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Um teste genético comum pode salvar vidas de overdose de
drogas de quimioterapia
One JaneiroNa manhã de 2021, Carol Rosen fez um tratamento padrão para metastáticoCâncer de
mama- A . (í a , , , , , ínte , . Três semanas horríveis depois, ela morreu com dor excruciante da droga
destinada a prolongar sua vida.
Rosen, uma professora aposentada de 70 anos, passou seus últimos dias em angústia, suportando
diarréia grave e náuseas e feridas terríveis em sua boca que a impediu de comer, beber e,
eventualmente, falar. A pele descascou o corpo. Seus rins e fígado falharam. "Seu corpo queima de
dentro para fora", disse a filha de Rosen, Lindsay Murray, de Andover, Massachusetts.
Rosen foi um dos mais de 275.000 pacientes com câncer nos Estados Unidos que são infundidos a cada
ano com fluorouracilo, conhecido como 5-FU, ou, como no caso de Rosen, tomam um medicamento
quase idêntico em forma de pílula chamada capecitabina. Esses tipos comuns de quimioterapia não são
um piquenique para ninguém, mas para pacientes que são deficientes em uma enzima que metaboliza
as drogas, eles podem ser torturantes ou mortais.
Esses pacientes têm essencialmente overdose porque as drogas permanecem no corpo por horas, em
vez de serem rapidamente metabolizadas e excretadas. Os medicamentos matam cerca de 1 em cada
1.000 pacientes que os tomam – centenas a cada ano – e adoecem gravemente ou hospitalizam 1 em
50. Os médicos podem testar a deficiência e obter resultados dentro de uma semana – e depois mudar
de drogas ou diminuir a dosagem se os pacientes tiverem uma variante genética que tenha risco.
No entanto, uma pesquisa recente descobriu que apenas 3% dos oncologistas dos EUA rotineiramente
pedem os testes antes de dosar pacientes com 5-FU ou capecitabina. Isso porque as diretrizes de
tratamento do câncer dos EUA mais seguidas – emitidas pela National Comprehensive Cancer Network
– não recomendam testes preventivos.
A FDA acrescentou novos avisos sobre os riscos letais do 5-FU ao rótulo da droga em 21 de março,
após perguntas da KFF Health News sobre sua política. No entanto, não exigia que os médicos
administrassem o teste antes de prescrever a quimioterapia.
A agência, cujo plano de expandir sua supervisão de testes de laboratório foi objeto de uma audiência
na Câmara, também em 21 de março, disse que não poderia endossar os testes de toxicidade do 5-FU
porque nunca os revisou.
Os medicamentos matam cerca de 1 em cada 1.000 pacientes que os tomam –
centenas a cada ano – e adoecem gravemente ou hospitalizam 1 em 50.
Mas a FDA atualmente não revisa a maioria dos testes de diagnóstico, disse Daniel Hertz, professor
associado da Faculdade de Farmácia da Universidade de Michigan. Durante anos, com outros médicos
http://race.undark.org/articles/a-crude-tool-how-race-has-influenced-breast-cancer-research
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27884585/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34506675/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8462561/
https://undark.org/2020/12/09/cancer-drugs-less-might-be-more/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35239419/
https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-safety-labeling-changes-regarding-dpd-deficiency-fluorouracil-injection-products
https://www.fda.gov/medical-devices/workshops-conferences-medical-devices-unpublished/webinar-proposed-rule-medical-devices-laboratory-developed-tests-10312023#:~:text=On%20September%2029%2C%202023%2C%20the,the%20IVD%20is%20a%20laboratory.
https://energycommerce.house.gov/posts/chairs-rodgers-and-guthrie-announce-health-subcommittee-hearing-on-regulation-of-diagnostic-tests
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e farmacêuticos, ele pediu à FDA para colocar um aviso de caixa preta no rótulo do medicamento
pedindo aos prescritores que testem a deficiência.
“A FDA tem a responsabilidade de garantir que as drogas sejam usadas com segurança e eficácia”,
disse ele. A falha em alertar, disse ele, “é uma abdicação de sua responsabilidade”.
A atualização é “um pequeno passo na direção certa, mas não a mudança radical que precisamos”,
disse ele.
British eAs autoridades de drogas da União Europeia recomendam os testes desde 2020. Um número
pequeno, mas crescente, de sistemas hospitalares, grupos profissionais e defensores da saúde,
incluindo a American Cancer Society, também endossam testes de rotina. A maioria das seguradoras
dos EUA, privadas e públicas, cobrirá os testes, que o Medicare reembolsa por US $ 175, embora os
testes possam custar mais dependendo de quantas variantes elas selecionam.
Em suas últimas diretrizes sobre câncer de cólon, o painel da Cancer Network observou que nem todos
com uma variante genética de risco ficam doentes com a droga, e que a menor dose para pacientes que
carregam tal variante poderia roubá-los de uma cura ou remissão. Muitos médicos no painel, incluindo o
oncologista da Universidade do Colorado Wellss Messersmith, disseram que nunca testemunharam uma
morte no 5-FU.
Nos hospitais europeus, a prática é iniciar pacientes com meia ou um quarto de dose de 5-FU se os
testes mostrarem que um paciente é um metabolizador ruim e, em seguida, aumentar a dose se o
paciente responder bem ao medicamento. Defensores da abordagem dizem que os líderes oncológicos
americanos estão arrastando os pés desnecessariamente e prejudicando as pessoas no processo.
“Eu acho que é a intransigência de pessoas sentadas nesses painéis, a mentalidade de ‘Somos
oncologistas, drogas são nossas ferramentas, não queremos ir à procura de razões para não usar
nossas ferramentas'”, disse Gabriel Brooks, oncologista e pesquisador do Dartmouth Cancer Center.
“A FDA tem a responsabilidade de garantir que as drogas sejam usadas com
segurança e eficácia.” O fracasso em alertar, disse Daniel Hertz, “é uma
abdicação de sua responsabilidade”.
Os oncologistas estão acostumados à toxicidade da quimioterapia e tendem a ter uma atitude de “sem
dor, sem ganho”, disse ele. O 5-FU está em uso desde a década de 1950.
No entanto, “qualquer um paciente que tenha morrido assim vai querer testar a todos”, disse Robert
Diasio, da Clínica Mayo, que ajudou a realizar grandes estudos sobre a deficiência genética em 1988.
Os oncologistas geralmente implementam testes genéticos para combinar tumores em pacientes com
câncer com os medicamentos caros usados para encolhê-los. Mas o mesmo nem sempre pode ser dito
para testes genéticos destinados a melhorar a segurança, disse Mark Fleury, diretor de políticas da
American Cancer Society’s Cancer Action Network.
Quando um teste pode mostrar se uma nova droga é apropriada, “há muito mais forças alinhadas para
garantir que o teste seja feito”, disse ele. “As mesmas partes interessadas e forças não estão
https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/colon.pdf
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3335642/
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envolvidas” com um genérico como o 5-FU, aprovado pela primeira vez em 1962, e custando cerca de
US $ 17 para o tratamento de um mês.
A oncologia não é a única área em medicina em que os avanços científicos, muitos deles financiados
pelos contribuintes, estão atrasados na implementação. Por exemplo, poucos cardiologistas testam
pacientes antes de irem em Plavix, uma marca para o agente anti-coagulante co-cotante, embora não
previna coágulos sanguíneos, pois é suposto em um quarto dos 4 milhões de americanos que o
prescrevem a cada ano. Em 2021, o estado do Havaí ganhou um julgamento de US $ 834 milhões das
farmacêuticas acusadas de anunciar falsamente a droga como segura e eficaz para os nativos
havaianos, mais da metade dos quais não têm a principal enzima para processar o clopidogrel.
Defensores da abordagem dizem que os líderes oncológicos americanos estão
arrastando os pés desnecessariamente e prejudicando as pessoas no processo.
Os números de deficiência de enzimas fluoropirimidinas são menores – e as pessoas com deficiência
não correm grave risco se usarem formas tópicas de creme da droga para câncer de pele. No entanto,
mesmo uma única morte miserável e medicamente causada foi significativa para o Instituto do Câncer
Dana-Farber,onde Carol Rosen estava entre os mais de 1.000 pacientes tratados com fluoropirimidina
em 2021.
Sua filha ficou triste e furiosa após a morte de Rosen. “Eu queria processar o hospital. Eu queria
processar o oncologista”, disse Murray. “Mas eu percebi que não era isso que minha mãe iria querer.”
Em vez disso, ela escreveu o diretor de qualidade de Dana-Farber, Joe Jacobson, pedindo testes de
rotina. Ele respondeu no mesmo dia, e o hospital rapidamente adotou um sistema de testes que agora
cobre mais de 90% dos pacientes com fluoropirimidina prospectiva. Cerca de 50 pacientes com
variantes de risco foram detectados nos primeiros 10 meses, disse Jacobson.
Dana-Farber usa um teste da Clínica Mayo que procura oito variantes potencialmente perigosas do gene
relevante. Os hospitais de Assuntos de Veteranos usam um teste de 11 variantes, enquanto a maioria
dos outros verifica apenas quatro variantes.
T (T)Mais variantesuma tela de teste para, melhor a chance de encontrar formas de genes mais raras
em populações etnicamente diversas. Por exemplo, diferentes variantes são responsáveis pelas piores
deficiências em pessoas de ascendência africana e europeia, respectivamente. Existem testes que
examinam centenas de variantes que podem retardar o metabolismo da droga, mas levam mais tempo e
custam mais.
Estes são fatos amargos para Scott Kapoor, um médico de emergência da área de Toronto cujo irmão,
Anil Kapoor, morreu em fevereiro de 2023 de envenenamento por 5 FU.
Anil Kapoor era um conhecido urologista e cirurgião, um orador cessante, pesquisador, clínico e amigo
irreverente cujo funeral atraiu centenas de pessoas. Sua morte aos 58 anos, apenas algumas semanas
depois de ter sido diagnosticado com câncer de cólon em estágio 4, atordoado e enfureceu sua família.
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https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/012209s040lbl.pdf
https://www.cancernetwork.com/view/oral-chemotherapy-colorectal-cancer-some-economic-considerations
https://www.cancernetwork.com/view/oral-chemotherapy-colorectal-cancer-some-economic-considerations
https://law.justia.com/cases/hawaii/supreme-court/2023/scap-21-0000363.html#:~:text=The%20circuit%20court%20concluded%20that,imposed%20an%20%24834%20million%20penalty
https://law.justia.com/cases/hawaii/supreme-court/2023/scap-21-0000363.html#:~:text=The%20circuit%20court%20concluded%20that,imposed%20an%20%24834%20million%20penalty
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38060335/
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Sent WeeklyTradução
Este campo é para fins de validação e deve ser mantido inalterado.
Em Ontário, onde Kapoor foi tratado, o sistema de saúde tinha acabado de começar a testar quatro
variantes genéticas descobertas em estudos de populações majoritariamente europeias. Anil Kapoor e
seus irmãos, os filhos canadenses de imigrantes indianos, carregam uma forma genética aparentemente
associada à ascendência do sul da Ásia.
Scott Kapoor apoia testes mais amplos para o defeito – apenas cerca de metade dos habitantes de
Toronto são de ascendência europeia – e argumenta que um antídoto para o envenenamento por
fluoropirimidina, aprovado pela FDA em 2015, deve estar à disposição. No entanto, funciona apenas por
alguns dias após a ingestão da droga e os sintomas definitivos muitas vezes levam mais tempo para
emergir.
Mais importante, disse ele, os pacientes devem estar cientes do risco. “Você diz a eles: ‘Eu vou te dar
uma droga com uma chance de 1 em 1.000 de matá-lo. Você pode fazer este teste. A maioria dos
pacientes seria: ‘Eu quero fazer esse teste e eu vou pagar por isso’, ou eles apenas diziam: ‘Corte a
dose pela metade’.
Alan Venook, o oncologista da Universidade da Califórnia-São Francisco que co-presidiu o painel que
estabelece diretrizes para cânceres colorretais na National Comprehensive Cancer Network, liderou a
resistência a testes obrigatórios porque as respostas fornecidas pelo teste, em sua opinião, são muitas
vezes obscuras e podem levar a um subtratamento.
“Se um paciente não está curado, então você dá e tira”, disse ele. “Talvez você tenha tirado isso por não
dar o tratamento adequado.”
Em vez de testar e potencialmente cortar uma primeira dose de terapia curativa, “eu errei no último,
reconhecendo que eles vão ficar doentes”, disse ele. Cerca de 25 anos atrás, um de seus pacientes
morreu de toxicidade 5-FU e “Lamento muito”, disse ele. “Mas informações inúteis podem nos levar na
direção errada.”
“Eu queria processar o hospital. Eu queria processar o oncologista. Mas percebi
que não era isso que minha mãe iria querer.”
Em setembro, sete meses após a morte de seu irmão, Kapoor estava embarcando em um navio de
cruzeiro no Mar Tirreno, perto de Roma, quando conheceu uma mulher cujo marido, o juiz municipal de
Atlanta Gary Markwell, morreu no ano anterior depois de tomar uma única dose de 5-FU aos 77 anos.
“Eu fiquei tipo... isso é exatamente o que aconteceu com meu irmão.”
Murray sente impulso para testes obrigatórios. Em 2022, a Oregon Health & Science University pagou
US $ 1 milhão para resolver um processo após uma morte por overdose.
“O que vai quebrar essa barreira são os processos, e as grandes instituições como Dana-Farber que
estão implementando programas e vendo-os ter sucesso”, disse ela. “Eu acho que os provedores vão se
https://race.undark.org/articles/whats-in-a-genome-the-quest-to-decipher-human-difference
https://race.undark.org/articles/whats-in-a-genome-the-quest-to-decipher-human-difference
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27401247/
https://www.oregonlive.com/health/2022/05/ohsu-to-pay-1-million-promises-change-to-settle-lawsuit-from-widow-of-cancer-patient.html
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sentir um pouco intimidados em um canto. Eles vão continuar a ouvir as famílias e eles vão ter que fazer
algo sobre isso.”
Arthur Allen é correspondente sênior da KFF Health News, onde escreve sobre a FDA, a indústria
farmacêutica e tópicos relacionados à Covid.
Esta história foi originalmente publicada pela KFF Health News, uma redação nacional que produz
jornalismo aprofundado sobre questões de saúde e é um dos principais programas operacionais da KFF
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KFF.
https://kffhealthnews.org/news/article/chemotherapy-drug-overdose-fluorouracil-common-gene-test-lifesaving/
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