Fármacos que atuam no Sistema Cardiovascular

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Sistema Cardiovascular
Características anátomo-funcionais do sistema cardiovascular
Componentes anatômicos
- Coração: bombeamento de sangue;
- Artérias: condução de sangue do coração para os tecidos;
- Veias: condução do sangue dos tecidos para o coração;
- Vasos linfáticos: transportam linfa, que é o sangue filtrado
Principais funções
- Condução de componentes sanguíneos através do organismo (células, elementos figurados, oxigênio, nutrientes, resíduos metabólicos);
- Pressão arterial.
Pressão arterial
- Garante a saída de substâncias do organismo através da força exercida.
- Força exercida pelo sangue na superfície interna dos vasos sanguíneos;
- Pressão arterial sistólica: produzida pela contração do miocárdio. A partir dessa contração que o sangue é ejetado;
- Pressão arterial diastólica: produzida pelo relaxamento do miocárdio.
MECANISMOS REGULATÓRIOS DA PRESSÃO ARTERIAL
- No coração, contração e relaxamento gera a diferença de pressão;
- Volume de sangue ejetado é o que gera a diferença;
- Arteríolas são vasos poucos elásticos, sangue está fluindo com certa dificuldade, facilitando o fluxo sanguíneo (pressão maior);
- Vasoconstrição aumenta a resistência, aumenta o atrito;
- Vasodilatação diminui a resistência;
- Vênulas não são vasos de resistência, mas sim de capacitância (acompanham melhor o volume);
- Vênulas são capazes de se dilatarem mais fácil, são mais elásticas;
- Rins na regulação de todo esse sistema;
- Sistema renina-angiotensina-aldosterona ligados ao sistema renal;
- Situação hidrostática: regulação do nível de pressão arterial constante.
PA= FC x VS = RVP
PA = Pressão Arterial
FC = Frequência Cardíaca
VS = Volume Sistólico
RVP = Resistência Vascular Periférica
DC = FC x VS
Déficit Cardíaco = volume de sangue ejetado pelo coração em uma unidade de tempo.
- Cada um desses sofre alterações fisiológicas.
Mecanismos Regulatórios:
· Mecanismos Neurais: Sistema Nervoso Autônomo;
· Mecanismos Locais: Endotélio Vascular;
· Mecanismos Hormonais: Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona.
ATIVIDADE DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO E MECANISMOS LOCAIS
Ativação de receptores β1 (noradrenalina):
- Efeito cronotrópico positivo (relacionado a força);
- Efeito inotrópico positivo;
- Cargoestimulante.
Ativação de receptores M2 (acetilcolina):
- Efeito cronotrópico negativo;
- Cargodepressor. 
Ativação de receptores α1 (noradrenalina):
- Vasoconstrição (fisiologicamente está acontecendo o tempo todo para sustentar o sistema);
- Maioria das espécies não tem nervos parassimpáticos, apenas simpáticos, ou seja, não tem mecanismo vasodilatador autônomo, apenas local.
Mediadores Locais:
- Óxido Nítrico Sintase Endotelial;
- NO (óxido nítrico) faz a vasodilatação;
- Substitui a atividade parassimpática, mas não é ativado por ela.
MECANISMOS HORMONAIS DE REGULAÇÃO DA PRESSÃO ARTERIAL
Controle do volume sanguíneo e da resistência vascular periférica:
- Unidade funcional dos rins: néfrons;
- Glomérulo é o conjunto de vasos sanguíneos onde ocorre a filtração do sangue.
- Diferença de pressão contribui para a chegada do sangue no glomérulo;
- Sangue chega através da arteríola aferente;
- Substâncias pequenas, de baixo peso molecular e mais hidrossolúveis;
- Sangue sai pela arteríola eferente;
- Em ambas as arteríolas, há células diferenciadas chamadas de células Justaglomerulares, que são extremamente sensíveis a pressão do sangue, elas que são os elementos sensores da pressão do sangue;
- Células Justaglomerulares possuem o ponto de regulação hormonal, qualquer fator que determine queda da pressão de perfusão renal, ativa as células justaglomerulares, ativando mecanismos hormonais para tentar elevar a pressão arterial de novo;
- Ativação da Renina.
O sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona:
- Queda da pressão arterial;
- Células Justaglomerulares liberam Renina no plasma;
- Renina converte Angiotensinogênio em Angiotensina I;
- Angiotensina I convertida (pela ECA – Enzima Conversora de Angiotensina) em Angiotensina II;
- Angiotensina II muito mais potente que a I, é o peptídeo ativo que sustenta a pressão arterial. Possui dois tecidos alvos: músculo liso vascular e córtex suprarrenal. No músculo liso vascular leva ao processo de vasoconstrição. No córtex suprarrenal ativa receptores que estimulam a liberação de aldosterona, que estimula a reabsorção de sódio e água. A junção dos dois é o que tende a regular a pressão arterial;
- Sistema ativado pena queda de pressão arterial, por desidratação, hemorragia ou insuficiência cardíaca, por exemplo.
DOENÇAS QUE ACOMETEM O SISTEMA CARDIOVASCULAR
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
- Condição clínica na qual o débito cardíaco é incapaz de atender as necessidades metabólicas dos tecidos;
- Enfraquecimento do músculo cardíaco;
- Incapaz de fornecer aporte de sangue adequado aos tecidos;
- Força de contração do coração está abaixo do normal, fraca;
- Letalidade de 50% após 5 anos do diagnóstico;
- Causas: doença coronariana, infarto agudo do miocárdio, valvulopatias, cardiomiopatias congênitas;
- Raças caninas com maior risco de desenvolver IC: Cavalier King, Charles Spaniel, Poodles, Teckel, Doberman, Cocker Spaniel Inglês, Boxer.
Fisiopatologia:
PA = VS x FC = RVP
- Volume Sistólico vai estar abaixo do normal;
- Frequência Cardíaca e Resistência Vascular Periférica aumentam tentando compensar o Volume Sistólico;
- Ativação simpática cardíaca (β1) aumenta a FC;
- Vasoconstrição e aumento de retenção de sódio e água aumentam a RVP. Consequentemente há a ativação simpática vascular (α1) e sistema-renina-angiotensina aldosterona;
- Sintomas: taquicardia, cardiomegalia (aumento do tamanho do coração, hipertensão, edema periférico, intolerância ao exercício.
- Farmacoterapia: glicosídeos cardiotônicos (aumentam VS), simpaticolíticos (diminuem ativação simpática), inibidores da ECA, vasodilatadores, diuréticos (compensam a vasoconstrição).
Cardiotônicos:
- Fármacos inotrópicos positivos;
- Princípios ativos que aumentam a força de contração do miocárdio;
- Aumentam o VS;
- Controle da contratilidade cardíaca:
· Fatores extrínsecos:
- Pré-carga;
- Pós-carga.
· Fatores intrínsecos:
- Disponibilidade de energia metabólica (O2, glicose, lipídeos);
- Concentração intracelular de cálcio (no músculo).
Concentração intracelular de cálcio:
- Qualquer potencial de repouso é mais positivo externamente e negativo internamente;
- Entrada de cálcio na célula pela despolarização da membrana;
- Função elétrica do coração está intimamente ligada a força de contração do músculo;
- Voltagem despolariza e abre canais iônicos, favorecendo fluxo de íons;
- Abertura de canais de sódio e de cálcio, fazendo o sódio e o cálcio entrarem no miócito;
- Cálcio responsável pela contração do músculo;
- Entrada de íons positivos onde era negativo, ocorrendo a despolarização;
- Abertura de canais de potássio, fazendo com que saia potássio (íon positivo) reverte o potencial, ocorrendo a repolarização;
- Restaurou apenas o potencial elétrico, precisa restaurar potencial químico;
- Bomba de sódio e potássio e trocador de sódio e cálcio (proteína transportadora) restabelecem a concentração de íons através da membrana;
- Trocador é sistema antiport, transfere íons em sentidos opostos (joga um pouco de sódio para dentro, para poder jogar o cálcio para fora da célula) para restabelecer o equilíbrio, fazendo o músculo relaxar novamente.
Mecanismo de ação dos cardiotônicos:
- Fármaco interage com a bomba de sódio e potássio, inibindo sua atividade e sua função transportadora;
- Sódio para de sair, aumentando a concentração intracelular de sódio;
- Trocador de sódio e cálcio começa a operar no sentido oposto, colocando o sódio para fora da célula. No entanto, para jogar o sódio para fora, precisa colocar o cálcio para dentro, aumentando a concentração intracelular de cálcio;
- Aumento de cálcio intracelular consequentemente aumenta a força de contração do músculo;
- Aumento do débito cardíaco. 
Exemplos de cardiotônicos:
- Glicosídeos cardiotônicos (digitálicos);
- Digoxinae digitoxina;
- Compostos por núcleos estereoidais, ligados a moléculas de glicose;
- Digitalis purpúrea (digitoxina) e Digitalis lanata (digoxina e digitoxina).
Efeitos adversos:
- Arritmias cardíacas: fibrilação ventricular (músculo cardíaco fica rígido, contrai e não consegue mais relaxar);
- Aumento de concentração de cálcio também ocorre no músculo liso, aumentando a contração do músculo liso, causando cólica e diarreia;
- Aumento da concentração de cálcio no interior do neurônio, podendo causar convulsões, náuseas, vômitos. 
Fator determinante da intoxicação por digitálicos:
- Hipopotassemia (queda acentuada do potássio), aumentando o efeito dos digitálicos, podendo causar intoxicação;
- Os cardiotônicos competem com o potássio pelos mesmos sítios de ligação na bomba de sódio e potássio;
- Normalmente: potássio para dentro e sódio para fora;
- Cardiotônico irá ligar no lugar do potássio na bomba pois houve baixa concentração de potássio no plasma, favorecendo ainda mais a ligação do cardiotônico na bomba;
- Diuréticos: facilitam a excreção renal de potássio.
Farmacocinética:
- Altamente distribuídas pelos tecidos: tempo de meia vida muito elevado;
- Contribui para a intoxicação;
- Digoxina: eliminação renal;
- Digitoxina: eliminação hepática.
Simpaticolíticos:
- Fármacos capazes de diminuir a atividade simpática;
- Antagonistas de adrenoceptores;
- Interagem com receptores adrenérgicos;
- 1ª geração (pouco seletivos): propanol;
- 2ª geração (mais seletivos): atenolol, metopolol;
- 3ª geração: carvedilol, labetalol, nebivolol.
Antagonistas de receptores β-adrenérgicos de 1ª geração:
- Ativação de receptores β1: efeito cronotrópico positivo e efeito inotrópico positivo;
- Bloqueio de receptores β1: efeito cronotrópico negativo e efeito inotrópico negativo. Regulação da frequência cardíaca, inibindo exacerbação cardíaca;
- Dose tem efeito sobre a força, são um pouco mais baixas para não terem tanto efeito sobre a força;
- Diminui arritmias cardíacas;
- Propranolol: 
· Bloqueio β1 reduz FC e contratilidade (coração), liberação de renina (rins) e tônus simpático (SNC);
· Hipertensão, anginina do peito, arritmias;
· Antagonista β não seletivo;
· Bloqueio de β2 causa broncoespasmo;
· Contra-indicação do prapanolol: asma, obstrução aérea recorrente, DPOC;
· Bloqueio β no SNC: induz depressão, letargia, pesadelos;
· Bloqueio β2 nos músculos esqueléticos: fadiga muscular.
Antagonistas seletivos de receptores β-adrenérgicos (2ª geração):
- Uso clínico: hipertensão, arritmias, anginina, insuficiência cardíaca;
- Mais seletivos;
- Não são contra-indicados em casos de doença respiratória;
- Não penetra no SNC;
- Efeitos adversos: bradicardia, fadiga ao exercício.
Antagonistas de receptores β1-adrenérgicos de 3ª geração:
- Atuam a nível vascular. Vasodilatadores;
- Reduzem resistência vascular periférica;
- Carvedilol e Labetalol: antagonista α1;
- Nebivolol: estimula eNOS.
Vasodilatadores:
Antagonistas de receptores α1:
- Relaxantes de músculo liso vascular;
- Exemplos: prasozina, terazosina, doxasozina, tansulosina.
Fármacos Bloqueadores dos Canais de cálcio:
- Presentes no músculo liso vascular;
- Pode entrar por canais iônicos, abrindo canal de cálcio;
- Cálcio que entra desencadeia leva a uma sequência de eventos, causando a contração e consequentemente a vasoconstrição;
- Menos cálcio entrando por bloqueadores dos canais de cálcio: causa vasodilatação;
- Exemplos: anlodipino, felodipino, isradipino, nicardipino, nifedipino.
Outros vasodilatadores:
- Hidralazina: 
· Vasodilatadores arteriolares;
· Administração: via oral.
- Nitroglicerina e isossorbida:
· Doadores de óxido nítrico;
· Quebra da molécula original, gerando NO como produto, induzindo a vasodilatação;
· Vasodilatação arteriolar e venosa;
· Administração: oral (isossorbida) ou adesivos transdérmicos (nitroglicerina);
· Toxicidade: hipotensão, edema periférico.
Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina:
- ECA converte Angiotensina I em Angiotensina II, promovendo vasoconstrição e aldosterona;
- Inibição da ECA faz com que haja a redução da produção da Angiotensina II;
- Efeito final de vaso dilatação e diminuição da aldosterona;
- Vasodilatação diminui a pressão arterial;
- Diminuição da aldosterona diminui a reabsorção de sódio e água;
- Efeito clínico: prolonga a sobrevida de pacientes com IC;
- Exemplos: captopril, enalapril, enalaprilate, fosinopril, lisinopril;
- Reações adversas: hipotensão, tosse seca, edemas cutâneos, angioedema (reações de hipersensibilidades, alergênicos) má-formação fetal;
- Captopril é mais alergênico pois tem presença de enxofre (moléculas com enxofre tendem a causarem mais reações alérgicas).
Outros agentes inotrópicos (aumentam a força):
Dobutamina: 
- Agonista de receptores β1;
- Efeitos cronotrópico e inotrópico positivos;
- Uso clínico: parada cardíaca (via intravenosa).
Pimobendana:
- Manejo da IC em cães e gatos;
- Mesma via de transdução de sinal do β1: tem afinidade pela PKA, aumentando a entrada de cálcio e aumentando a força de contração;
- Via oral.