Histopatologia - Leiomioma Uterino

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Leiomioma Uterino - Aula 4 Histopatologia
definição 
· Tumores pélvico sólidos
· O processo proliferativo é voltado nos leiomiócitos, que são células musculares lisas
· Termo mais empregado atualmente Mioma uterino. 
· São caracterizados como neoplasia benignas, devido a sua baixa taxa proliferativa e seu grau de diferenciação celular é alto, apresentando uma apresentação histológica muito semelhante à sua célula precursora. Como a taxa proliferativa é baixa, é muito difícil encontrar área de degenerações. Além de que, tem uma boa delimitação e um aspecto a nível macro, bastante homogêneo.
· Bordas bem delimitadas 
· Aspecto na superfície de corte homogêneo 
· Esses aspectos indicam que o tumor traz uma população harmoniosa
· Normalmente envolve uma pseudoencapsulação que delimita bem do tecido normal.
fatores de risco:
· Idade: A idade média do diagnóstico do mioma é de 40 anos. Contudo, em função das alterações hormonais que ocorrem nesse período, não se sabe se esse é o momento de maior taxa de formação de miomas ou de maior crescimento da doença.
· A incidência aumenta com a idade até cerca dos 50 anos.
· Hormônios Endógenos: 
· Menarca Precoce: Estudos demonstraram que pacientes com menarca precoce (< 10 anos de idade) apresentam maior risco de desenvolver fibromas (risco relativo [RR] 1,24) ao contrário das pacientes com menarca tardia (> 16 anos), nas quais essa característica parece ser um fator protetor (RR 0,68) na formação dos miomas. 
· Maior número de anos em exposição ao estrogênio.
· Mulheres negras. Assim, os miomas são 2-3 vezes mais frequentes, ocorrem mais precocemente, são mais numerosos e sintomáticos na raça negra
· alguns estudos mostram diferenças, quer nos níveis de estrogénios circulantes nas duas raças, quer no metabolismo dos estrogénios. 
· esse grupo tem 2,9 vezes mais chances de desenvolver miomas, quando comparadas a mulheres caucasianas.
· Obesidade: Embora seja ainda controverso, mulheres com o IMC (índice de massa corporal) aumentado parecem ter 2-3 vezes maior incidência de miomas; o risco associa-se positivamente ao ganho de peso a partir dos 18 anos de idade, mas apenas em mulheres não nulípara
· Na gordura ocorre a produção de hormônios estrogênicos, de modo que mulheres obesas têm a produção de andrógenos da suprarrenal em estrona aumentados, assim como redução das proteínas carreadoras de hormônios sexuais. Isso resulta em aumento na circulação de estrógenos biologicamente ativos, o que explicaria o aumento na prevalência e maior a taxa de crescimento de miomas em mulheres obesas
· A história familiar de miomatose é outro importante fator de risco. Parentes de primeiro grau de mulheres com mioma têm risco de 2,5 vezes maior de desenvolver a doença, quando comparadas à população geral.
· Pesquisas demonstraram que mulheres com casos de mioma na família, tem até duas parentes de primeiro grau, apresentaram alta incidência de expressão do VEGF-α, fator relacionado com o crescimento dos miomas, se comparadas a mulheres com mioma sem histórico familiar da doença.
· Dieta questionável 
· A relação da alimentação com o risco de mioma é um tema controverso. Uma pesquisa avaliando alguns alimentos usados na dieta da população norte-americana demonstrou que o maior consumo de carne vermelha e presunto foi associado a risco aumentado para miomas, enquanto o maior consumo de legumes da cor verde foi considerado fator protetor.
· Lesão tecidual: A lesão celular do miométrio é um possível fator relacionado com a formação do mioma e, consequentemente, fatores como hipoxia, infecções e agentes agressores seriam também considerados fatores de risco.
· Nuliparidade
Fatores protetores:
· Exercícios: O menor índice de massa corporal e, consequentemente, reduzida conversão de andrógenos e estrógenos constituem a provável causa de os exercícios serem fatores protetores. Uma pesquisa realizada em atletas observou redução de 40% na prevalência de miomas nesse grupo, quando comparadas a não atletas
· Tabagismo: A redução da bioatividade do estrógeno é o motivo desse efeito, pois a nicotina reduz a conversão de andrógenos em estrógenos pela inibição das aromatases, estimula a produção das proteínas carreadoras dos hormônios sexuais e ainda diminui a atividade da 2-hidroxilação dos estrógenos.
· Paridade: Acredita-se que a paridade diminua a incidência dos miomas. Durante a gestação ocorrem alterações no miométrio que também afetam os miomas.
· Entretanto, no pós-parto ocorre um apoptose das células miometriais, além da regressão dos vasos sanguíneos uterinos, o que resulta em involução dos miomas (remodelação do útero)
teorias sustentadas: 
As células que compõem essa neoplasma apresentam uma interação mais elevada com os hormônios esteroidais (estrógenos e progestágeno), são bastante atuantes na dinâmica de multiplicação dessa nova população. 
Temos uma intensidade de respostas a esses fatores de crescimento: Eles e a citocina estão por trás da construção do microambiente que permite a proliferação da nova população através de mutações somáticas. 
· IGF
· TGF-B
· PDGF 
· FGF
períodos que corroboram para constatação da sua responsividade hormonal 
· Gestação: A mulher que já tem a presença do mioma durante o período gestacional culmina no aumento do volume devido a influência dos hormônios. 
· Menopausa: No período pós-menopausa teríamos a involução do mioma, por conta da queda dos hormônios esteroides. 
É possível analisar o aumento da responsividade para os hormônios ovarianos por meio da biopsia: Lembrando que o mioma por ser um tumor é dotado de uma celularidade aumentada é possível analisar isso pela contagem dos núcleos frente a impregnação tintorial.
Conseguimos analisar a presença de receptores de estrogênio, e a positividade a essa influência. 
Quando esse nódulo é submetido a averiguação da sua responsividade ao estrogênio conseguimos visualizar a demarcação, a afinidade pela impregnação frente a uma análise imunoistoquímica. 
qual faixa etária mais atingida ? 
· Lembrar sempre da grande influência hormonal. Por tanto após a menarca temos a possibilidade de surgimento desse tumor. 
· A faixa etária mais atingida é de 35/40/45 anos com a incidência aumentando até os 50 anos. 
diversidade de tamanho dos nódulos em uma mesma mulher:
· Por serem de origem monoclonal, ocorrendo as mutações somáticas que são distintas, os nódulos vão ter uma atuação diferente entre eles. Em relação a isso, teremos os receptores de membrana que podem ser diferentes entre eles, por exemplo, em um nódulo podemos ter uma grande quantidade de receptores de hormônios e uma mínima influência podem causar proliferação e um nódulo mais expresso com relação a volume. 
constituição histológica dos miomas:
O mioma é constituído por tecido muscular liso, e tecido conjuntivo. Devido a alteração do microambiente (alterações químicas) frente a formação do mioma, podemos ter o aumento da produção de fatores de crescimento autócrina ou parácrina que podem estimular a proliferação de tecido conjuntivo. 
Podemos ter variações quanto ao aspecto macroscópico: 
· Consistência mais macia 
· Consistência firme 
· Consistência mais endurecida 
A consistência macroscópica revela sua composição histológica, de acordo com a sobreposição de músculo e tecido fibroso.
classificação dos miomas de acordo com a localização: 
Subseroso: 
Os subserosos situam-se imediatamente abaixo da serosa e podem estar ligados ao corpo uterino por uma base larga ou estreita. Seu crescimento está́ orientado para o exterior. 
· Quando estão presos apenas por uma haste ao seu miométrio progenitor, são chamados leiomiomas pediculados. 
· Parasíticos: Variantes subserosas (por ser o mais externo) que se prendem às estruturas pélvicas próximas, a partir das quais recebem suporte vascular, podendo ou não se soltar do miométrio progenitor.
· Consegue induzir a produção de tecido conjuntivo e se aderir as estruturas adjacentes
· E através do grau de vascularização, pode ser otimizada a sua soltura e transferência para outro sítio. 
· Se aproveitados microvassos preexistentes, buscando uma maior nutrição.
Intramurais:
Intramurais encontram-se predominantemente na espessura do miométrio, podendo distorcer a cavidade uterina ou o contorno exterior do útero.
Submucoso:
Os miomas submucosos localizados imediatamente abaixo do endométrio também se podem ligar ao restante útero por uma base larga ou estreita.
· Na avaliação para ressecção endoscópica, os leiomiomas submucosos ainda são classificados em função da profundidade do envolvimento: tipo 0, se a massa estiver totalmente localizada dentro da cavidade uterina; tipo I, se menos de 50% estiverem localizados dentro da cavidade uterina; e tipo II, quando mais de 50% da massa estiverem circundados por miométrio.
· A depender do tamanho, podemos ter o “mioma parido”, consegue externar pelo canal vaginal, a depender do tamanho. 
Mioma cervical: Localizado na cérvice uterina. 
· Não é muito comum e pode compactar a cérvice uterina. 
quadro clínico: 
Bastante amplo, estando associado ao local, tamanho e quantidade de miomas. Podendo incluir queixas devido a compressão de órgãos vizinhos, e não uma queixa centrada apenas na alteração histológica do útero em si. 
Proporcional a quantidade, volume, e área de inserção.
· Sangramento em excesso durante o período menstrual. 
· Hipermenorréia 
· Polimenorreia 
· Menorragia 
· Metrorragia sangramento fora da menstruação 
· Dor pélvica 
· Ligado a compressão física 
· Instabilidade quanto a composição histológica
· Aumento do volume abdominal
· Infertilidade 
· Não consegue evoluir com a gestação 
· Competição por espaço
achados macroscópicos em um nódulo miomatoso: 
· Formato 
· Varia, mas normalmente é de esférico a ovalado 
· Consistência 
· Variável de acordo com a consistência histológica, proporção entre tecido muscular e conjuntivo 
· Consistência macia 
· Elástica firme 
· Áreas pétreas
· Aspecto
· Fasciculado Notável o plano de orientação das fibras. Garante o alto grau de diferenciação celular e tecidual.
· Coloração:
· Oscila de esbranquiçado a pardo, ou róseo
· Tamanho 
· Extremamente variável 
· Degeneração tecidual 
· Não é um achado convencional, mas pode acontecer 
· Cautela, para analisar se de fato é uma neoplasia benigna. 
degenerações teciduais 
Hemorragia: 
· Pode ocorrer uma força de tração contra os microvassos, ou neoformados ou precedentes do sítio que se dilaceram e geram esse quadro hemorrágico. 
· Em especial os neoformados que nem sempre a uma estrutura efetiva, deixando-os mais frágeis.
Hialinização: 
· Presença de um tecido fibroso de forma destacada, quanto mais fibras colagênicas, maior o aspecto hialinizado.
· Caracterizada pela sobreposição de tecido fibroso. 
Degeneração Mixóide: que pode evoluir para formação de espaços císticos. 
· Em algumas áreas do nódulo podemos ter um crescimento expressivo que pode gerar regiões de destruição estimulando o tecido conjuntivo em especial a MEC a sobrepor, dentre esses componentes da MEC teremos: proteoglicanos, glicosaminoglicanos com uma retenção hídrica que possibilita formação dentro desses nódulos de formações císticas.
· Embaralha a composição histológica porque teremos: músculo, tecido conjuntivo e tecido diluído. 
Necrose: 
· Geralmente guiada por um infarto esplênico teremos essa morte celular, por falência de obtenção energética. 
· Desfaz devido ao conteúdo lítico algumas áreas que antes de uma consistência mais rígida passando a ter uma consistência mais amolecida
· Há mudança de cor, frente a esse processo de degeneração celular. 
Calcificação:
· Evento que pode estar relacionada após a necrose, quando não uma depuração tecidual bem efetivada, há resquícios de fosfolipídios de membrana celular que tem ação de trofismo com o cálcio. Gerando por tanto áreas de depósito de cálcio, que configuram uma consistência pétrea. 
Apresenta consistência mais amolecida.
Fica amarelado e bem endurecido
Áreas de infarto hemorrágico: que pode trazer áreas infartadas ou pontos infartados. 
Os infartos são comuns desses pediculados subserosos, quando eles são gigantes eles vão sofrer influência rotacional, pode haver torção desses pedículos, ocasionando o infarto.
O infarto é demarcado com conteúdo hemático nesse nódulo. 
Aspecto mixóide. Alternância de composição histológica. Presença de conteúdo líquido. 
leiomiomatose uterina:
 O sufixo ose denota uma multiplicidade de nodulações em um único útero. 
· Podem ser incontáveis, histologicamente benignos 
· Pelo grau de proximidade podem ser convergentes, confluem e ocupam toda a espessura do miométrio, aumentando difusamente o corpo uterino. 
· Gera distorção do útero.
Constituição histológica do miométrio 
Normal: 
Tem um padrão de organização frente a fibras musculares
A fibras musculares por serem dotadas de leiomiócitos, tem um citoplasma homogêneo 
O núcleo é alongado
Presença de tecido conjuntivo (e fibroblastos) que capacita a passagem dos microvasos sanguíneos
Alterações histológicas microscópicas encontradas nos leiomiomas:
Recorte da fácil enucleação do nódulo miomatoso 
Inclusive é possível ver a formação de uma pseudocapsula que delimita externamente esse nódulo. 
· Leve desorientação das fibras musculares, mas ainda assim com um alto grau de diferenciação citológica (núcleos achatados, citoplasma acompanhando esse formato). 
· O que confirma a benignidade do tumor é a ausência de degenerações e figuras mitóticas.
· É possível analisar a celularidade aumentada, uma leve organização frente a disposição das fibras musculares, mas um alto grau de diferenciação celular.
· Ou seja, tudo fluindo para benignidade. 
padrões histomorfológico dos miomas uterinos:
“existem vários tipos de miomas”
Típico ou usual: 
· Celular tem uma celularidade aumenta 
Para ter uma celularidade aumentada, iremos encontrar figuras de mitose. 
Para ter essa denominação precisamos encontrar: 
· Contagem mitótica inferior a 5/10 por campo 
· Não apresenta necrose tumoral.
· Miticamente ativo: Aumenta o número de figuras de mitose.
· Não tem atipias celulares
· Não tem necrose tumoral 
· Pode apresentar com até 20/10 campos com mitose.
· Atípico/Simplástico:
· Células gigantes, bizarras, pleomórficas que não lembram os leiomiócitos. 
· Não há mitoses. Ainda assim está inerte.
· Não há áreas de degenerações
Mixóide: 
Vascular: 
· Apresentam coloração vermelha por conta da vascularização concedida pelo tumor. 
Schwannóide:
Lipoleiomioma:
· Comum 
· Contém adipócitos maduros, uniloculares juntos às células musculares 
· Contém uma área amarela gordurosa 
· Consistência macia 
· Etiopatogenia: 
· Degenerescência lipomatosa das células musculares lisas, ou seja, a partir da degeneração das células musculares lisas há formação desses adipócitos.
· A partir de células adiposas embrionárias ou células mesenquimatosas ectópicas. 
Epitelióide:
· Não é verdadeiramente epitelial
· Aqui os leiomiócitos estão dispostos de uma maneira diferente não são alongados. São redondas ou poligonais.
itens que sugerem malignidade:
· Atipias celulares
· Necrose 
· Contagem mitótica avaliada em 10 por campo
· Figuras de mitose atípicas
Lemiossarcoma uterino:
· Multiplicação celular que traz à tona um crescimento que se torna infiltrativo/invasivo 
· Não existe precisão das bordas do tumor
· Deformidade no útero
· Várias áreas de degeneração teciduais células malignas produzem enzimas proteolíticas que tem poder de destruir as barreiras histológicas que dificultem o seu crescimento continuado.
· Áreas de necrose
· Áreas de hemorragia antigas
histologicamente: 
· É possível ver pleomorfismo 
· Anaplasia
· Perda de polaridade 
· Hipercromasia nuclear
Tudo isso caracteriza um ninho celular agressivo, heterogêneo.
	
· Perceptíveis áreas de necrose causada pela liberação de enzimas líticas pelas células malignas e infarto da população maligna que não consegue manter o suprimento.
Áreas de necrose coagulativa. 
Lembrar que geralmente a necrose acontecedo centro para margem, o suprimento é incapacitante, devido a grande quantidade de células. 
· Células pleomórficas, de tamanhos diversificados, diminutas. 
· Desconstrução na arquitetura, Anaplasia.
· Avulsividade das células devido a autonomia de crescimento