Fornecendo terapia de edição de genes CRISPR o que está nos segurando

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Fornecendo terapia de edição de genes CRISPR: o que está
nos segurando?
Ferramentas de edição genômica podem reverter doenças que causam mutações para fornecer curas –
uma vez que possamos conquistar as barreiras restantes.
Crédito da imagem: Getty
A edição genômica CRISPR-Cas9 é uma tecnologia ganhadora do Prêmio Nobel que foi originalmente
adaptada dos mecanismos de defesa imunológica bacteriana. Essas “tesouras genéticas” encontraram
grande utilidade em laboratório, mas ainda há alguns obstáculos para limpar antes que possa ser
rotineiramente usado na clínica para direcionar a edição de genes para tecidos específicos.
Sarah Hedtrich, da Universidade da Colúmbia Britânica, Canadá, e Marcelo Calderón, da Universidade
do País Basco, Espanha, compartilham suas perspectivas em Materiais Avançados de Saúde sobre
edição genômica e as barreiras para entregar essas ferramentas em tecidos difíceis de acessar.
Perguntamos a Hedtrich sobre a tecnologia CRISPR e quais obstáculos permanecem para trazer
terapias de edição de genes para a fruição.
Quais ferramentas estão disponíveis para edição genômica?
Existem ferramentas de edição de genes, como nucleases de dedos de zinco e TALEN, mas o CRISPR
é o mais excitante e importante neste momento. Dentro do campo CRISPR, já houve avanços – como
https://www.advancedsciencenews.com/what-is-crispr/
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edição privilegiada ou edição de base – que nos permitem abordar mais doenças do que a edição de
genes convencional, com uma eficácia maior e com mais precisão.
Neste ponto, a maior excitação vem da oportunidade de desenvolver opções de tratamento com
CRISPR para condições que são intratáveis com as terapias existentes. É uma ferramenta super versátil
e é bem simples.
Por que as plataformas CRISPR são mais promissoras do que outras ferramentas de edição genômica para uso na
clínica?
Você pode girar muito mais rápido de uma doença para outra com sistemas CRISPR. Apenas alterando
fragmentos muito curtos, você pode atingir um gene completamente diferente. Não leva muito tempo e
não é muito trabalhoso para se estabelecer.
Com novos avanços na tecnologia CRISPR, agora podemos, em teoria, atingir até 90% de todos os tipos
genéticos conhecidos de mutações e doenças. Isso excede em muito o número de doenças que
poderiam ter sido abordadas com ferramentas anteriores.
Você pode explicar quais são os métodos alternativos CRISPR, edição principal e edição de base?
A edição principal é uma tecnologia de busca e reparo. Ele procura a parte do gene que é disfuncional e,
em seguida, corrige ou substitui-o nesse ponto. Com as ferramentas padrão CRISPR-Cas9, você tem
uma quebra de fita dupla onde o DNA é cortado. Então, os próprios mecanismos de reparo da célula
precisam entrar para reparar a ruptura. Mas esse processo pode introduzir erros ou inserções falsas.
Com a edição principal, você não precisa cortar os dois fios, o que o torna mais seguro.
Como o nome sugere, com a edição de base, você apenas altera uma base específica no modelo de
DNA, enquanto que com a edição principal, você pode editar fragmentos de DNA.
Como as ferramentas CRISPR são entregues às células de mamíferos?
Existem diferentes opções para fornecer ferramentas de edição de genes em células, mas nem todas
são adequadas para aplicações clínicas. Algumas abordagens são muito tóxicas.
Métodos que são traduzíveis para o cenário in vivo são estratégias de entrega baseadas em vírus e
nanopartículas baseadas em lipídios. Conceitos semelhantes são atualmente usados em diferentes
vacinas contra a COVID-19. Milhões de pessoas já receberam essas vacinas. Sabemos que eles são
muito seguros e são bastante eficazes na entrega de ferramentas de edição de genes.
Em sua perspectiva, você discute as dificuldades de transportar ferramentas de edição de genes para tecidos-alvo
como o epitélio. O que você acha que são os maiores obstáculos?
O epitélio, especialmente os tecidos epitélios forrados de muco, é um desafio para a entrega de drogas
em geral, mas é particularmente desafiador para ferramentas de edição de genes. As ferramentas usam
moléculas muito grandes, e quanto maiores as moléculas, mais desafiador ela chega a empacotá-las e
depois entregá-las aos tecidos alvo. Além disso, o material genético é carregado. Assim que você tiver
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carregado materiais, isso aumenta o desafio. Devido à natureza das ferramentas de edição do genoma,
existem certos riscos em relação à estabilidade. Alguns são degradados de forma fácil e rápida. Mas eu
acho que o maior desafio é chegar ao próprio tecido alvo.
Para certas doenças, é mais fácil ir in vivo do que para outras doenças. Para doenças genéticas que
afetam o fígado, por exemplo, é muito mais fácil porque estabelecemos sistemas de entrega e há pouca
barreira para obter a terapêutica em tecidos extremamente bem perfusos. Mas quando pensamos em
pulmão, pele ou mesmo no cérebro, o parto é muito mais difícil.
Houve um relatório recente em que o CRISPR-Cas9 (encapsulado em nanopartículas lipídicas) foi usado
para tratar uma doença genética rara. Isto é muito emocionante.
Então, você pode de alguma forma trabalhar em torno da embalagem, mas alcançar o direcionamento
real e superar barreiras biológicas é o mais difícil.
Se o acesso às células epiteliais pudesse ser alcançado para a edição do genoma, você poderia imaginar a edição de
genes específica do tecido capaz de curar doenças como a fibrose cística ou outras doenças causadas por mutações
genéticas?
O Santo Graal seria atingir as células-tronco basais no pulmão e na pele (na base da epiderme), porque
então você teria o efeito mais durável. Nós já ficaríamos muito felizes se pudéssemos entregar
eficientemente as células epiteliais. Isso já é bastante desafiador. Se pudéssemos direcionar as células
epiteliais, poderíamos chegar a um ponto em que os pacientes pudessem inalar a terapia uma ou duas
vezes por mês. A renovação celular não é tão rápida. As células epiteliais da pele renovam a cada
quatro semanas, por exemplo. Se pudéssemos alcançar as células epiteliais, poderíamos desenvolver
uma terapia que dá aos pacientes alívio de sintomas associados à doença.
O que torna isso tão emocionante é que a tecnologia CRISPR-Cas9 foi descoberta há menos de 10
anos, e os avanços se desenvolveram tão rapidamente.
Referência: Marcelo Calderón e Sarah Hedtrich, O Desafio de Entrega da Edição do Genoma na Epítelia
Humana, Materiais Avançados de Saúde (2021). DOI: 10.1002/adhm.202100847
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https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107454
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adhm.202100847