Caquexia e Anorexia-Caquexia

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Problema 3: Emagreci demais, e agora?
1) Caquexia e seus estágios
É uma síndrome associada à perda de massa celular, reduzida ingestão de alimento, diminuição de atividade física e acelerada degradação de proteínas, isso demonstra que há uma alteração metabólica não dependente da reduzida ingestão alimentar, em que a perda de massa corporal ocorre mais rapidamente. Esta disfunção metabólica ocorre em muitas doenças crônicas tais como AIDS, câncer, insuficiência crônica do coração, falência crônica dos pulmões, cirrose hepática, deficiência renal, artrite reumatóide e sepse. De forma geral, é definida como síndrome multifatorial, com perda contínua de massa muscular (com ou sem perda de massa gorda), que não pode ser totalmente revertida pela terapia nutricional convencional, conduzindo ao comprometimento funcional progressivo do organismo. Para a inclusão dos pacientes em cada estágio, deve-se determinar a concentração de proteína C reativa no soro, avaliação da anorexia e fatores correlatos (redução do apetite, alterações na percepção gustativa e olfativa, motilidade GI reduzida, constipação, dor etc.), metabólitos indicadores de catabolismo, massa e força muscular (dinamometria dos membros superiores) e manifestações psicossociais.
a) Pré-caquexia: apresenta perda de peso igual ou superior a 5%, anorexia e alterações metabólicas, com indicação de monitoração e intervenção preventiva.
b) Caquexia: perda de peso igual ou superior a 5%, ou de 2%, com IMC < 20kg/m², ou sarcopenia acompanhada de perda de peso equivalente ou superior a 2%. Presença frequente de redução da ingestão alimentar e de inflamação sistêmica, com indicação de tratamento multimodal de acordo com o fenótipo e priorização dos fatores reversíveis.
c) Caquexia refratária: pacientes com diferentes graus de caquexia, nos quais há intenso catabolismo e que não respondem ao tratamento anti-câncer. Além disso, pacientes com baixo escore de desempenho e sobrevida esperada inferior a três meses devem ser incluídos. O tratamento indicado é para alívio dos sintomas, com suporte psicossocial e discussão ética sobre terapia nutricional.
2) Síndrome da anorexia-caquexia
Na parte da caquexia, está bastante presente em pacientes que possuem câncer com tumores sólidos (gástricos, do pâncreas, de pulmão, de próstata e de cólon, com a exceção de tumores de mama), em que as manifestações clínicas se caracterizam por anorexia, alterações no paladar (saciedade precoce), astenia, fadiga (mais comum), exacerbada perda de peso involuntária (massa gorda e magra de forma similar, porém, foi demonstrada espoliação de massa magra, com perda ou não de massa gorda), perda da imunocompetência, perda de habilidades motoras e físicas, apatia, desequilíbrio iônico, anemia, náuseas, e grandes alterações no metabolismo de proteínas (comprometendo também a musculatura cardíaca), carboidratos e lipídios. Já na parte da anorexia, há controvérsias, pois não é a única responsável pela perda de massa corporal, em que estudos mostraram que não há diferenças significantes na ingestão energética de pacientes caquéticos e pacientes de peso estável, e que na verdade pacientes caquéticos tendem a ingerir maiores quantidades de energia alimentar, a qual não seria suficiente para compensar o hiper-metabolismo a que são submetidos; além disso, pacientes com anorexia nervosa não apresentam depleção proeminente da massa muscular. Dessa forma, a caquexia pode ser classificada:
a) Primária: decorrente de consequências metabólicas da presença do tumor associada a alterações inflamatórias, o que resulta em consumo progressivo e frequentemente irreversível de proteína visceral, musculatura esquelética e tecido adiposo.
b) Secundária: resulta da diminuição na ingestão e absorção de nutrientes por obstruções tumorais do TGI, anorexia por efeito do tratamento e ressecções intestinais maciças, sendo que as duas condições aparecem concomitantemente. Essa depende bastante da resposta endócrino-metabólica desencadeada pela doença e do tratamento adotado.
A etiologia da caquexia por câncer é complexa e continua desconhecida, sem terapia (remoção do tumor ou reduzir as dosagens do tratamento, o que prejudica a eficácia da quimioterapia) conhecida que a reverta, porém, a concepção da síndrome como estado inflamatório crônico, no qual a reação do hospedeiro à presença do tumor seria o principal agente causal, tem tomado impulso.
a) Metabolismo dos carboidratos: a célula cancerosa utiliza preferencialmente a glicose como substrato energético, assim, há um aumento no consumo de glicose, com aumento da gliconeogênese hepática a partir dos aminoácidos musculares (alanina), glicerol hepático (provém de lipólise no tecido adiposo periférico) e o lactato (ciclo de cori – 300 calorias por dia, com consumo de 6 ATP, levando a uma espoliação energética que corrobora com a degradação tecidual e perda de peso e de massa corpórea). Há também o aumento da quebra de glicogênio hepático, podendo assim, levar ao desenvolvimento de intolerância a glicose (primeira anomalia metabólica associada a caquexia), isso se deve à diminuição da sensibilidade dos receptores das células beta, e a resistência à ação da insulina é devido à redução da sensibilidade dos tecidos periféricos.
b) Metabolismo dos lipídeos: há um aumento na concentração plasmática de glicerol, indicativa de lipólise no tecido adiposo periférico, além da alta liberação de ácidos graxos (podem promover o crescimento tumoral e apoptose dos adipócitos). Além do aumento da lipólise, também há diminuição da lipogênese, devido redução na expressão/atividade da lipase lipoprotéica (LPL), liberação de fatores tumorais lipolíticos e aumento da lipase hormônio-sensível (maior atividade por estimulação de catecolaminas), além da redução na concentração de insulina. Há também a presença do fator mobilizador de lipídeos (produzido pelo tumor e excretado na urina de pacientes em caquexia), o qual aumenta o catabolismo adiposo e aumenta a produção de citocinas pró-inflamatórias, como TNF, IL-2 e IL-6, dessa forma, há uma redução na concentração de leptina (hormônio secretado pelo tecido adiposo); a quantidade de colesterol transportado pelo HDL está reduzida, assim como, a síntese e a secreção de VLDL estão comprometidas no órgão (ApoB e a MTP). Isso tudo resulta em uma hiperlipemia, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia, que contribui para um agravamento do déficit energético na caquexia e contribuição para a proteólise no músculo esquelético.
c) Metabolismo das proteínas: o catabolismo muscular está aumentado, assim vai haver mais aminoácidos para a gliconeogênese, havendo depleção da massa muscular esquelética, além disso, há redução na síntese proteica resultante da ↓concentração plasmática de insulina e sensibilidade do músculo esquelético a esta, ou de reduções dos níveis de formação proteica por suplementação de aminoácidos. Esse aumento da proteólise é também resultante do ↑do fator indutor de proteólise (produzido pelo tumor, na forma de polipeptídeo glicosilado e é também capaz de inibir a síntese). Essa depleção proteica se manifesta como atrofia do músculo esquelético, atrofia de órgãos viscerais, miopatia e hipoalbuminemia (redução da síntese proteica no fígado), isso predispõem o paciente a um risco no reparo inadequado de feridas, aumentam a susceptibilidade a infecções e levam à fraqueza e à diminuição da capacidade funcional.
d) Metabolismo energético: há um aumento do gasto energético, em que pacientes com câncer podem ser hipermetabólicos (sarcomas e tumores gástricos), normometabólicos ou hipometabólicos (melanomas, também contribuem para a caquexia) dependendo do tipo de tumor, com a influência de alguns órgãos, como o fígado, que possui um centro de atividade enzimática elevada em cancerosos, sugerindo alta taxa metabólica. Além disso, quando somado a uma diminuição da ingestão alimentar, o catabolismo energético em pacientes cancerosos continua o mesmo, sendo mais comum em estágios avançados da doença onde as células neoplásicas possuem maisrapidez em captar a glicose como fonte energética. Esse metabolismo tem seu controle envolvido com proteínas mitocondriais UCPs (1 – tecido adiposo marrom, e queima o excesso de gordura; 2 – maioria dos tecidos; 3 – tec adiposo marrom e músculo esquelético), já que a sua indução é mediada por sinais orexígenos e anorexígenos, que, respectivamente, diminuem e aumentam a atividade do SN simpático, responsável por regular o gasto energético, isso pode ser feito pelas citocinas.
e) Alterações hormonais: eixo hipotálamo-hipofisário e o sistema autonômico são responsáveis pelo controle da ingestão de alimentos. A leptina é um hormônio produzido e secretado pelo tecido adiposo, importante na regulação do peso, assim, a perda de peso leva a diminuição dos seus níveis e da gordura corporal, esse hormônio tem por ação no SNC reduzir a ingestão alimentar, aumentar o gasto energético e regular a função neuroendócrina e o metabolismo da glicose e de gorduras, ou seja, reduz o apetite. O neuropeptídeo y (NPY) é um peptídeo orexígeno (estimulante do apetite), envolvido no regulamento de funcionamento sexual, ansiedade, resistência vascular e periférica, é secretado pelo hipotálamo e tem por ação ↑ingestão de alimentos, ↓gasto energético e ↑lipogênese, originando o balanço energético positivo e aumento de reserva de gordura; em casos de câncer a liberação de NPY está reduzida, por ação de citocinas. A grelina é um neuropeptídeo secretado em diversas células endócrinas, principalmente no estômago, sendo importante na regulação do apetite e do peso corporal, já que age de forma contrária a leptina, estando aumentada no jejum; em pacientes caquéticos este hormônio está diminuído, por diminuição na expressão do RNA da grelina, reduzindo o apetite. A melanocortina (MC) constitui uma família de peptídeos regulatórios, que incluem o ACTH e o MSH, esta família e seus receptores ajudam a regular o apetite e a temperatura corporal, aumentando a taxa metabólica; seus níveis estão ↑ no câncer, contribuindo para anorexia e caquexia.
f) Mediadores-citocinas: regulam a absorção de energia (apetite) e taxa metabólica. O TNF-α é também conhecido como caquexina, produzido pelos macrófagos em resposta ao crescimento celular tumoral ou infecções por bactérias gram negativas, promove a anorexia, pois suprime centros de saciedade e a síntese de lipoproteína lipase (inibição da lipogênese e estímulo da lipólise), além de induzir respostas inflamatórias, ativando o sistema de coagulação, atuando nos hepatócitos para ↑síntese de proteínas sérica, e promove o choque endotóxico. A IL-1 é outra citocina inflamatória secretada pelos macrófagos, monócitos, principalmente, mas também, células endoteliais, dentre outros, que em conjunto com o TNF-α tem a capacidade de iniciar a caquexia; os seus efeitos isolados são menos potentes que o TNF-α e não agem nos músculos, porém, age diretamente sobre centro de regulação do apetite do SNC, induzindo saciedade. A IL-6 é a principal citocina envolvida na indução das proteínas de fase aguda e síntese de fibrinogênio, com níveis elevados em pacientes com câncer; ela possui um pequeno efeito sobre a proteólise muscular, embora seja capaz de estimular a gliconeogênese no fígado e é capaz de reduzir a ingestão alimentar. O IFN-γ potencializa o efeito do TNF e provoca diminuição da ingestão alimentar e inibição da lipase lipoprotéica nos adipócitos.
3) Terapia nutricional: enteral e parenteral
Para se realizar uma terapia nutricional, deve-se fazer a triagem nutricional, fazer a avaliação nutricional de pacientes em risco nutricional ou desnutridos, fazer o cálculo das necessidades nutricionais, escolher a forma de terapia e monitorar o tratamento. Para a síndrome da anorexia caquexia, nos pacientes com câncer não é muito bem recomendada a terapia nutricional, pois a sua caquexia não decorre necessariamente da ingestão alimentar, porém, deve-se balancear os riscos e benefícios, assim, quando indicada, a melhor é a terapia nutricional oral (TNO) com a utilização de complementos e associado ao aconselhamento nutricional, sendo necessário a pré-definição do estágio da caquexia, em que geralmente na pré se indica a TNO e na refratária isso não se mostra eficaz e apresenta muitos riscos.
a) Nutrição enteral: indicada para pacientes impossibilitados de ingerir alimentos pela via oral seja por patologias do TGI alto, por intubação orotraqueal, por distúrbios neurológicos e outros, além de pacientes com baixa ingestão via oral (< 60%) e anorexia de diversas etiologias, ou seja, analisa-se o funcionamento do TGI + a ingestão via oral (IVO) insuficiente + grau de desnutrição/catabolismo/percentual de perda de peso e presença de disfagia. A via de administração pode ser por sondas naso-enterais (posição da sonda pode ser gástrica, duodenal – gastroparesia ou rico de broncoaspiração ou jejunal – pancreatite e algumas fístulas) ou por estomias (indicada para alimentação enteral por questões mecânicas envolvendo o TGI alto ou se há previsão de utilização de sonda nasoenteral por mais de 6 semanas). Na sua formulação, trata-se de um estilo padrão com uma dieta polimérica (onde todos os nutrientes estão intactos, necessitando que haja digestão total destes nutrientes), normoproteica (10% – 15% do valor calórico total - VCT), normocalórica (1,0 – 1,3 kcal/ml); também pode ser hiper-hiper, oligomérica (nutrientes estão presentes já pré-digeridos, para pacientes com algum distúrbio de absorção), nefropata (especializada, hipoproteica, rica em histidina, hipercalórica), encefalopatia hepática (normoproteica rica em aminoácidos ramificados para pacientes com hepatopatia crônica), módulo de proteína, módulo de glutamina (situações de estresse metabólico, onde este aminoácido pode se tornar condicionalmente essencial, como em pacientes com sepse) e fibra solúvel (nutriente essencial para os colonócitos, para regularizar o transito intestinal, controlando obstipação e diarreia, melhorar o controle glicêmico e o perfil lipídico).
b) Nutrição parenteral: indicada quando o TGI não pode ser utilizado, estando inacessível ou não funcional, ou quando o TGI não está tolerando todo o aporte calórico-proteico por via oral ou por sonda enteral, ou quando o indivíduo apresentar desnutrição moderada ou grave e após 24-72 horas a oferta por via enteral (insuficiente); para pacientes com câncer, apresenta vários riscos, porém, melhora a qualidade de vida para aqueles que estão em cuidados paliativos. Nas suas vias de administração, pode ser periférica (por ter calibre pequeno e fluxo sanguíneo baixo, tolera apenas soluções com osmolaridade < 700 mOsm/l, assim, tem quantidade menor de macronutrientes, apresentando um aporte calórico-proteico bem menor do que as necessidades diárias dos pacientes adultos, esse suporte único não deve ser mantido por mais de 7 dias; indicada para pacientes que não toleram todo o aporte calórico-proteico pela via oral ou enteral ou para aqueles pacientes com risco de desnutrição que permanecem em jejum por dias consecutivos) ou central (veia central de grosso calibre e fluxo sanguíneo alto; as soluções utilizadas têm alta osmolaridade; na introdução e na retirada, o paciente deve receber a fórmula, prescrita pelo médico, com a metade dos macronutrientes desejados, para que ocorram adaptações metabólicas, hormonais e enzimáticas). Na sua formulação, há carboidratos, aminoácidos, lipídios, vitaminas e minerais; infundida em bomba de infusão, de forma contínua, em 24 horas, não podendo ultrapassar esse tempo.
4) Fadiga e seus tipos
Condição em que um indivíduo acusa crescente desconforto e decrescente capacidade física e/ou mental, caracterizando um estado de esgotamento, decorrente de atividade prolongada ou excessiva de esforço mental ou físico além da sua capacidade de tolerância, causando queda na capacidade para trabalhar e reduzida eficiência para responder aos estímulos. É resultado das mudanças temporárias em um organismo decorrentes de sua exaustão por esforço ou por repetição, apresentando uma sensação de cansaçogeneralizado ou falta de energia e pode ser classificada em: prolongada (fadiga incapacitante e prolongada com duração de pelo menos um mês) e crônica (duração de pelo menos seis meses). É importante citar que a fadiga depende do tipo, duração e intensidade do exercício, do tipo de fibra recrutada, do nível de treino e das condições ambientais, além do pH, temperatura, fluxo sanguíneo, metabolismo celular (particularmente dos resultantes da hidrólise do ATP: ADP, AMP, IMP, Pi e amônia), perda de homeostasia do íon cálcio, íons importantes como K+, Na+, Cl e Mg, assim como a lesão muscular induzida por exercício com contrações excêntricas e estresse oxidativo. Existem 3 níveis de localização da fadiga:
a) Fadiga tissular: com sede nas fibras contrácteis e resultante de alterações fisiológicas e bioquímicas, no próprio músculo. A redução do suprimento de O2 durante a força/estresse representa a rápida e quase total falência das unidades motoras rápidas, sendo isso paralelo a depleção das reservas de glicogênio e de creatinofosfato e de acúmulo de ácido lático, porém, as unidades motoras lentas são capazes de suprir as demandas de energia das fibras, nessa condição, e não exibem fadiga significativa, mesmo após muitas horas. A fadiga muscular no exercício máximo de curta duração está associada também com nível aumentado de ácido lático sanguíneo e muscular, e ainda aumento na concentração hidrogeniônica no músculo exercitado.
b) Fadiga no sistema de transporte: provocada por um insuficiente transporte de elementos nutritivos aos órgãos funcionantes. Relacionada ao sistema cardiorrespiratório e se baseia nos mecanismos que induzem a oferta inadequada de O2 aos principais grupos musculares utilizados numa determinada tarefa, isso induz ao processo de anaerobiose, que influencia indiretamente na redução da tensão gerada pelos músculos, a causa dessa situação pode ser pela rápida passagem do sangue nos pulmões, ou pela incapacidade do coração em aumentar sua contratilidade, essa limitação metabólica é denominada de “limitação central” (pode ser por fatores como capacidade de difusão pulmonar – influencia pouco, porém, aumenta sua representação em uma escalada de montanha; o DC máximo – ocasionado pelas diferentes adaptações morfológicas no coração que induziriam ao aumento da pré-carga; capacidade do sangue em conduzir o O2 – por um redirecionamento do fluxo sanguíneo de até 16% do valor total para os músculos respiratórios; características do músculo esquelético). Autores que refutam a teoria da limitação central (não foi observada a estabilização do volume de ejeção em corredores de elite, por isso não é o principal fator limitante do desempenho em sujeitos altamente treinados) sugerem que dois fatores intramusculares seriam os verdadeiros responsáveis pela fadiga aguda em todos eventos de corrida, chamada de “limitação periférica”: atividade enzimática da miosina ATPase; sensibilidade do cálcio no músculo esquelético.
 
c) Fadiga no sistema de comando: relacionada ao SNC. Inclui sensações subjetivas de cansaço e um desejo de cessar a atividade, em que estudos têm mostrado que esta fadiga psicológica precede a fadiga fisiológica nos músculos e, portanto, pode ser um mecanismo de proteção, como em casos de baixo pH decorrente da produção de ácido durante a hidrólise do ATP, gerando acidose que influencia na sensação de fadiga pelo cérebro. A causa neural da fadiga pode surgir tanto falhas de comunicação na junção neuromuscular quanto falhas dos neurônios de comando do SNC, como quando a ACh não é sintetizada no terminal axônio rápido o suficiente para manter a taxa de disparo do neurônio, a liberação do neurotransmissor na sinapse diminui, e assim, há uma falha a contração da fibra muscular, isso acontece em algumas doenças neuromusculares. Outros mecanismos superiores são relatados, como redução da atividade cortical, da condução corticospinhal, ativação de áreas cerebrais que produzem mais dopamina. Além da relação entre o tempo de exercício até a exaustão e a variação da síntese e liberação de alguns neurotransmissores associados a estados de natureza psicológica, como motivação, atenção, humor, depressão e coordenação neuromuscular (pode ser alterações da razão serotonina/dopamina e no papel da cafeína como bloqueador dos receptores de adenosina, a qual é um potente inibidor da excitação do SNC), além das consequências da administração de diferentes dosagens de aminoácidos de cadeia ramificada (leucina, isoleucina e valina) que podem inibir o ↑síntese cerebral de serotonina (↑concentração plasmática de triptofano) ou pelo ↑toxicidade cerebral induzida pelo ↑concentração de amônia plasmática.
5) Sinais e sintomas da fadiga aguda e crônica
a) Fadiga aguda: seu surgimento ocorre após esforço e desaparece com o repouso, divide-se em vários tipos. A fadiga local deve-se a um esgotamento do próprio músculo, sendo susceptível de acontecer no exercício estático e o treino atrasa o seu aparecimento, constituindo o exemplo típico da fadiga de causa tissular e neuromuscular. A fadiga geral deve-se a um esgotamento progressivo das reservas de glicogênio com desidratação agravada por um aporte deficiente de água, eletrólitos e glicídeos de assimilação rápida, tratando-se de uma hipoglicemia muito grave que pode levar à morte, essa agressão orgânica resulta da elevada percentagem de massa muscular solicitada, pois não é possível assegurar energia para todos os grupos musculares; o fator limitativo resultaria de uma insuficiência circulatória sistémica. Na fadiga sensorial, há menor qualidade de movimentos com falhas de coordenação provocando sensações deficientes, fadiga visual ou auditiva, o treino atrasa seu aparecimento. A fadiga mental está relacionada com a anterior e resulta da falência do SNC em decodificar a quantidade excessiva de informações que chegam ao cérebro. A fadiga ambiental está relacionada com o meio ambiente como o frio, calor, vento, alternância dia-noite; o treino em fases atrasa-a ou anula-a. A fadiga social está relacionada com o tipo de vida em sociedade, tanto familiar como profissional, intelectual e desportiva e traduz-se em alterações de humor e do comportamento. A fadiga articular está relacionada com os mecanismos e processos de articulação óssea.
Existem níveis de fadiga: o 1º é crise de adaptação, que não é observável analiticamente, mas deve-se atentar, sendo um estado de fadiga normal após os primeiros treinos da época ou após treinos muito intensos, com dores musculares de 3 a 5 dias. O 2º é crise de supra-solicitação, acontece quando o treinador não detecta a crise de adaptação e continua a aplicar cargas para quem a resposta não é boa, com a recuperação por repouso ativo de algumas semanas (2 ou 3 semanas de outras atividades). O 3º é crise sobre-treino (overtraining), que não se detecta no organismo do indivíduo, sendo o estado de fadiga mais grave, o atleta pode não voltar a ser a mesma pessoa, nem voltar a repetir as suas melhores prestações, a recuperação pode levar a uma paragem de vários meses.
b) Fadiga crônica: instala-se no atleta quando existe um desajuste do volume de trabalho e repouso, por excesso de treino ou de competição e o seu início é na maioria das vezes insidioso, com duração de pelo menos 6 meses, tem efeito cumulativo, incapacitante e prolongado, não sendo aliviada por cessação da atividade. Os fatores patológicos associados incluem insônia, anemia, estresse psicológico e definhamento ou fraqueza, e quando não se trata de nenhuma dessas causas, considera-se idiopática ou Síndrome da Fadiga Crônica (SFC, caracterizada por fadiga persistente ou recorrente e incapacitante, sendo uma fadiga crônica normal mais agravada). O perfil dos indivíduos com fadiga crônica apresenta níveis de atividade geral baixa, discreta tendência depressiva, mais eventos estressantes na vida, distúrbios do sono e dificuldade de lidar com estresse quando comparados aos indivíduos saudáveis, contudo, quando comparados com indivíduos com SFC, apresentam maiores níveis de fadigafísica e níveis mais baixos de atividade geral, com pequenas alterações da função imune, neuroendócrina e autônoma. Para ser uma SFC tem que ter simultaneamente sintomas como prejuízo na memória de curto prazo e na concentração, a ponto de afetar aspectos do funcionamento global; dor de garganta; linfonodos cervicais ou axilares sensíveis; dor muscular; dor em múltiplas articulações sem tumefação nem vermelhidão; um novo tipo, padrão ou intensidade de cefaleia; sono não reparador; e mal-estar pós-esforço físico que perdura mais de 24 horas.
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