Tutoria - Glomerulonefrite Membranosa

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Tutoria 5- Glomerulonefrite Membranosa 
PATO 
 
 
A nefropatia membranosa é uma causa comum de 
síndrome nefrótica em adultos. É caracterizada pelo 
espessamento difuso da parede capilar glomerular 
devido ao acúmulo de depósitos eletrondensos 
contendo Ig, ao longo do lado subepitelial da 
membrana basal. 
A glomerulopatia membranosa que ocorre associada a 
outras doenças sistêmicas e uma variedade de agentes 
etiológicos identificáveis é conhecida como 
glomerulopatia membranosa secundária. As 
associações mais observadas são as seguintes: 
- Drogas (penicilamina, captopril, ouro, drogas anti-
inflamatórias não esteroidais [DAINEs]): 1% a 7% dos 
pacientes com artrite reumatoide tratados com 
penicilamina ou ouro (drogas atualmente pouco 
utilizadas por causa disto) desenvolvem 
glomerulopatia membranosa. 
- Tumores malignos subjacentes: particularmente 
carcinomas do pulmão e do cólon e melanoma. 
- LES: cerca de 10% a 15% da glomerulonefrite no LES é 
do tipo membranoso. 
- Infecções: (hepatite B crônica, hepatite C, sífilis, 
esquistossomíase, malária). 
- Outros distúrbios autoimunes: como a tireoidite; 
Em cerca de 85% dos pacientes nenhuma condição 
associada pode ser descoberta e a doença é 
considerada idiopática. 
Patogenia. A glomerulopatia membranosa é uma 
forma de doença crônica mediada por complexo 
imunológico. Na glomerulopatia membranosa 
secundária, os antígenos incitantes podem algumas 
vezes ser identificados nos complexos imunológicos. 
Por exemplo, a glomerulopatia membranosa no LES 
está associada à deposição de complexos 
autoantígeno-anticorpo. Os antígenos que foram 
identificados nos depósitos em alguns pacientes 
incluem antígenos exógenos (p. ex., hepatite B, 
Treponema), antígenos endógenos não renais (p. ex., 
tiroglobulina) e antígenos endógenos renais (p. ex., a 
proteína de membrana endopeptidase neutra 
reconhecida pela transferência placentária de 
anticorpos maternos nos casos de nefropatia 
membranosa neonatal e possivelmente o receptor da 
fosfolipase A2 nos casos adultos). 
As lesões carregam uma semelhança surpreendente 
com aquelas da nefrite de Heymann experimental, que 
é induzida por anticorpos para um complexo 
antigênico de megalina. Ainda não se sabe se o 
antígeno similar está presente na maioria dos casos de 
glomerulopatia membranosa idiopática em humanos. 
A suscetibilidade à nefrite de Heymann em ratos e à 
glomerulopatia membranosa em humanos está ligada 
ao lócus do complexo principal de 
histocompatibilidade, podendo influenciar a 
capacidade de produzir anticorpos para o antígeno 
nefrogênico. Logo, a glomerulopatia membranosa 
idiopática, como a nefrite de Heymann, é considerada 
como uma doença autoimune ligada a genes de 
suscetibilidade e causada provavelmente por 
anticorpos para um autoantígeno renal. 
Como a parede capilar glomerular se torna defeituosa 
na glomerulopatia membranosa? Há uma escassez de 
neutrófilos, monócitos ou plaquetas nos glomérulos. 
A presença quase uniforme do complemento e o 
trabalho experimental corroborante sugerem uma 
ação direta do C5b-C9, a via que leva à formação do 
complexo de ataque da membrana. Postula-se que o 
C5b-C9 ative as células glomerulares epiteliais e 
mesangiais, induzindo-as a liberar proteases e 
oxidantes, causando injúrias na parede capilar e um 
extravasamento aumentado de proteínas. 
Morfologia. Por microscopia óptica os glomérulos 
aparecem normais nos estágios iniciais da doença ou 
exibem um espessamento uniforme e difuso da 
parede capilar glomerular (Fig. 20-12A). Por 
microscopia eletrônica o espessamento é causado 
pelos depósitos densos irregulares dos complexos 
imunológicos entre a membrana basal e as células 
epiteliais sobrejacentes, as últimas tendo os 
processos pediculares destruídos (Fig. 20-12B e D). O 
material da membrana basal é assentado entre estes 
depósitos, aparecendo como espículas irregulares se 
projetando da MBG. Estas espículas são mais bem 
observadas por colorações de prata, que coram a 
membrana basal, mas não os depósitos, em preto. Na 
ocasião, estas espículas se espessam para produzir 
protrusões semelhantes a cúpulas e eventualmente 
se fecham sobre os depósitos imunológicos, 
encobrindo-os com uma membrana irregular 
espessada. A microscopia de imunofluorescência 
demonstra que os depósitos granulares contêm tanto 
imunoglobulinas quanto complemento (Fig. 20- 12C). 
Com o avanço da doença a esclerose pode ocorrer; ao 
longo do tempo os glomérulos podem se tornar 
totalmente esclerosados. As células epiteliais dos 
túbulos proximais contêm gotas de reabsorção de 
proteínas e pode haver uma inflamação intersticial de 
células mononucleares considerável. 
Aspectos Clínicos. Em um indivíduo anteriormente 
saudável, este distúrbio geralmente tem um início 
insidioso de síndrome nefrótica ou, em 15% dos 
pacientes, com proteinúria não nefrótica. A hematúria 
e a hipertensão leve estão presentes em 15% a 35% 
dos casos. É necessário, em qualquer paciente, excluir 
primeiro as causas secundárias descritas 
anteriormente, já que o tratamento da condição 
subjacente (neoplasma maligno, infecção ou LES) ou a 
descontinuação da droga ofensiva pode reverter a 
injúria. 
O curso da doença é variável, mas geralmente 
indolente. A proteinúria é não seletiva e geralmente 
não responde bem à terapia com corticosteroides. A 
progressão está associada à esclerose crescente dos 
glomérulos, aumentando a creatinina sérica que 
reflete em insuficiência renal e no desenvolvimento 
de hipertensão. Embora a proteinúria persista em mais 
de 60% dos pacientes, somente 10% morrem ou 
progridem para a falência renal dentro de 10 anos e 
não mais de 40% eventualmente desenvolvem 
insuficiência renal. A esclerose concorrente dos 
glomérulos na biópsia renal no momento do 
diagnóstico é um indicador de um prognóstico ruim. 
Remissões espontâneas e resultados relativamente 
benignos ocorrem mais comumente em mulheres e 
naqueles com proteinúria em uma faixa não nefrótica. 
Por causa do curso variável da doença, é difícil avaliar 
a efetividade geral dos corticosteroides ou outras 
terapias imunossupressivas no controle da 
proteinúria ou da progressão. 
 
 
FIGURA 20–12 Nefropatia membranosa. A, Coloração 
pela prata metenamina. Note o espessamento difuso 
evidente das paredes capilares sem um aumento no 
número de células. Há “espículas” proeminentes da 
matriz corada com prata (seta) se projetando da lâmina 
densa da membrana basal em direção ao espaço 
urinário, que separa e envolve os complexos 
imunológicos depositados que não possuem afinidade 
para a coloração por prata. B, Micrografia eletrônica 
mostrando depósitos eletrondensos (setas) ao longo 
do lado epitelial da membrana basal (B). Observe a 
destruição dos processos pediculares sobrejacentes 
aos depósitos. CL. Lúmen capilar; End, endotélio; Ep, 
epitélio. C, Depósitos granulares imunofluorescentes 
característicos de IgG próximo à MBG. D, 
Representação diagramática da nefropatia 
membranosa. 
HISTO 
A membrana basal glomerular é resultado da fusão das 
lâminas basais do endotélio capilar fenestrado e dos 
podócitos (os quais possuem fendas entre eles). É 
composta por 3 lâminas: rara interna, densa e rara 
externa. As raras são compostas por proteoglicanos 
carregados negativamente com sulfato de heparan. 
Dessa forma, por questão de cargas, ajudam na 
seletividade da filtração glomerular. Já a densa é a mais 
escura, daí seu nome, rica em colágeno tipo IV, o que 
ajuda a constituir barreira mecânica contra a passagem 
de macromoléculas. 
PONTOS DO PROBLEMA 
PROTEINÚRIA e HAS → esclerose glomerular → 
explicado pra cima já; 
ANCA NEGATIVO 
Uso: diagnóstico de vasculites autoimunes ditas 
primárias (não associadas a outras doenças do tecido 
conjuntivo). 
C-ANCA – padrão difuso citoplasmático, está associado 
com anticorpos antiproteinase3, sendo um teste 
sensível (30 a 99%) e específico (98%) para o 
diagnóstico da granulomatose de Wegener. Os níveis 
de anticorpos relacionam-se com a atividade da 
doença, e diminuem quando a terapêutica 
imunossupressora é usada. 
P-ANCA – padrão perinuclear, está associado com um 
número de anticorpos que inclui a 
antimieloperoxidase; embora estes anticorpos sejam 
encontrados em pacientes com poliartrite nodosa, eles 
também podem estar presentes em outras patologias: 
renais, sistêmicas e reumáticas. 
Anticorpos anti citoplasma de neutrófilos (ANCA) 
mostrando padrão perinuclear (p-ANCA) são 
encontrados em 70% dos pacientes com Colite 
Ulcerativa e somente em 20% dos pacientes com 
doença de Crohn. 
A combinação do ASCA positivo e pANCA negativo 
demonstrou uma sensibilidade, especificidade e valor 
preditivo positivo de 49%,97% e 96% respectivamente 
para a Doença de Crohn. 
ANTI-DSDNA 
Uso: teste confirmatório para diagnóstico de Lupus 
Eritematoso Sistêmico; monitoramento terapêutico. 
Pessoas normais geralmente apresentam-se não 
reagentes ou mesmo fracamente reagentes para anti-
DNA. Anticorpos anti-dsDNA (DNA de dupla fita) são 
encontrados de forma característica em pacientes com 
LES, e raramente encontrados em pacientes com 
outras doenças do tecido conjuntivo. Os anticorpos 
anti-DNA (nativo ou simples hélice) são encontrados 
primariamente em pacientes com LES, portanto são 
ferramentas importantes para o diagnóstico desta 
condição. Anticorpos IgG anti-dsDNA são encontrados 
em cerca de 60% dos casos de LES ativa. Outras 
condições patológicas podem estar associadas à 
positividade para anti-DNA, como outras doenças 
reumáticas, hepatites crônicas ativas, mononucleose 
infecciosa e cirrose biliar primária. Para o diagnóstico 
de LES, pode-se utilizar anti-Sm, de menor incidência, 
ou mesmo anti-SS-A/Ro e anti-SS-B/La (principalmente 
em casos não reagentes para anticorpos 
antinucleares). O acompanhamento dos títulos de anti-
DNA pode ser auxiliar na avaliação da resposta 
terapêutica, em conjunto com o quadro clínico e títulos 
de complemento (C2), por exemplo. Pacientes que 
evoluem para quadros de nefrite lúpica apresentam-se 
com alterações ao exame de urina, títulos de anti-DNA 
persistentemente altos, e/ou complemento diminuído. 
Interferentes: são registrados resultados falso-
positivos devido a anticorpos contra histonas e anti-
sDNA (fita simples), causados pelo uso de 
procainamida, hidralazina, ou outros fatores. A reação 
quando positiva, é considerada como um marcador 
para o diagnóstico do LES, estando presente em torno 
de 40% dos pacientes não tratados. O seguimento dos 
títulos de anticorpos anti-DNA pode ser útil na 
avaliação da resposta terapêutica. Anticorpos anti-DNA 
nativo normalmente são detectados nas outras 
doenças reumáticas. Se encontrados, pode-se 
suspeitar de uma síndrome de superposição, ou de 
reatividade cruzada com determinados antígenos: 
histona, fator reumatoide, etc. 
RELAÇÃO DA DIABETES TIPO II → É IDOSO 
HDL BAIXO → É IDOSO 
ANEURISMA DE AOTRA → É IDOSO 
Glomerulopatia Membranosa estágio II de Churg. 
Pensando nas hipóteses para o caso, achamos por bem 
inicialmente realizar o fundo de olho para avaliar a 
presença de microangiopatia por meio do achado de 
retinopatia diabética. Ao ter um fundo de olho não 
compatível com Retinopatia diabética, somado ao fato 
do paciente não apresentar sinais de neuropatia 
periférica ou autonômica, apresentar uma proteinúria 
exuberante e ter tido por todo o curso da doença um 
controle satisfatório, ficou mais claro que deveríamos 
caminhar na exclusão de outros diagnósticos 
diferenciais, já que nefropatia diabética não nos 
parecia a melhor hipótese. 
Como o paciente era portador de aterosclerose 
sistêmica com comprometimento de vários territórios 
vasculares, a hipótese de doença renovascular também 
foi aventada por nós, já que em nosso serviço cerca de 
25% dos casos de doença renovascular apresentam 
proteinúria em nível nefrótico. O exame de angio TC 
sem sinais de comprometimento de artérias renais 
afastou a princípio esta hipótese. 
Somando o fato de o paciente apresentar proteinúria 
exuberante, sem sinais de retinopatia diabética e 
descartado aterosclerose de artérias renais, a 
possibilidade de se tratar de uma doença glomerular 
parecia bastante real. As principais causas de síndrome 
nefrótico em idosos são: glomerulopatia membranosa, 
doença por lesões mínimas e gamopatias monoclonais. 
Nesta faixa etária, quaisquer destes padrões 
morfológicos poderiam estar associados a causas 
secundárias e achamos importante iniciar a 
investigação de neoplasias (especialmente por se 
tratar de paciente idoso, ex-tabagista), infecções 
crônicas, gamopatias monoclonais e alterações 
hormonais (tireoide). Paralelamente o paciente foi 
sendo tratado de sua dislipidemia, hipertensão, 
iniciada e otimizada medicação anti-proteinúrica. 
Após controle lipídico satisfatório com medicação e 
dieta, não houve melhora da proteinúria, ao 
contrário, esta aumentou seus índices durante os três 
meses que se seguiram. Os principais exames 
solicitados vieram negativos, o que nos encorajou a 
realizar a biópsia renal. 
O achado de glomerulopatia membranosa não nos 
surpreendeu e, por estarmos já há mais de 1 ano 
cientes do quadro nefrótico do paciente, somado ao 
fato deste evoluir progressivamente com alteração 
significativa da creatinina sérica (aumentando de 
1,1mg/dl para 1,4mg/dl), optamos por iniciar o 
tratamento específico. 
A escolha do tratamento não foi fácil. A princípio, o 
esquema indicado seria a associação de corticoide com 
alquilante, sendo que o mais usado em nosso serviço é 
a ciclofosfamida, geralmente via oral. O fato de o 
paciente ser diabético e poder apresentar descontrole 
importante da glicemia ao associar corticoide em doses 
altas, somado ao fato de que a imunossupressão com 
alquilante e corticoide traria um maior risco de 
infecções num paciente idoso e com diversas 
comorbidades, pensamos na possibilidade de iniciar o 
tratamento com ciclosporina. O maior risco desta 
segunda escolha seria a nefrotoxicidade, já que não se 
tratava de um paciente com função renal normal e 
estudos anteriores consideram que o uso de inibidores 
de calcineirina não está indicado para tratamento da 
glomerulopatia membranosa em pacientes com 
alteração de função renal. 
Colocando na balança os riscos de cada tratamento, 
optamos conjuntamente com o paciente e sua esposa, 
por iniciar a ciclosporina isolada (sem corticoide) em 
dose de 2,5mg/kg/dia e reavaliarmos quinzenalmente 
com nível sérico e creatinina adequando dose da 
medicação conforme necessário. Buscamos o nível 
sérico sempre abaixo de 120, variando 
preferencialmente entre 80 e 100ng/dl. O paciente 
não apresentou piora dos níveis de creatinina, ao 
contrário, foi possível observar uma melhora discreta 
dos níveis para creatinina de 1,2mg/dl ao longo do 
tratamento e veio evoluindo com melhora 
progressiva da proteinúria. Atualmente está em uso 
de ciclosporina 100mg de 12/12hs, já há 6 meses e a 
última proteinúria é de 1,4g/24hs com dosagem sérica 
atual de 68ng/dl (dosando uma hora antes da próxima 
tomada). 
Consideramos que o tratamento induziu a remissão 
parcial, mas ainda não iniciamos o desmame da 
ciclosporina. Sabemos da chance alta de recidiva da 
doença após a redução da ciclosporina (em torno de 
75% dos casos) e pretendemos fazer este desmane 
lentamente, reduzindo 25 a 50mg da dose total diária, 
a cada 2 meses, até sua completa suspensão. 
Paralelamente estaremos atentos para causas 
secundárias que possam surgir. 
A nefropatia membranosa (NM) é uma das principais 
causas de síndrome nefrótica em adultos. Tem um 
curso clínico variável, e um terço dos pacientes evolui 
para a doença renal terminal. 
A idade mais avançada, a insuficiência renal no 
diagnóstico,a intensidade da proteinúria, 
glomeruloesclerose, lesões vasculares e fibrose 
tubulointersticial estão associadas a um mau 
prognóstico. Assim, o conhecimento de marcadores 
clínicos e histológicos de gravidade e prognóstico é 
essencial para uma abordagem terapêutica otimizada. 
A NM ocorre devido à deposição in situ de anticorpos 
contra antígenos podocitários, e estudos sugerem que 
o receptor de fosforizasse A2 tipo M é um dos 
principais antígenos envolvidos, responsável por 70% 
dos casos de NM primária. Esses complexos imunes 
ativam o sistema do complemento (SC) e estão 
associados à lesão podocitária, proteinúria e 
consequente insuficiência renal. 
O SC pode ser ativado por três vias: (1) a via clássica, 
ligando imunoglobulinas ao patógeno e ativação C1q; 
(2) a via da lecitina, em que as proteínas plasmáticas da 
família da colecitina (proteínas de ligação ao manose - 
MBLs e ficolinas) se ligam às imunoglobulinas; e (3) a 
via alternativa, que é constantemente ativada em 
níveis baixos, resultando em hidrólise espontânea do 
componente C3. A ativação de qualquer uma dessas 
três vias leva à formação do complexo de ataque da 
membrana (C5b-9), que promove o dano da membrana 
da célula alvo. 
O sistema do complemento é crítico para o 
desenvolvimento de várias glomerulopatias. Na NM, a 
citotoxicidade mediada pelo sistema do complemento 
tem sido implicada como um fator importante devido 
à função efetora do C5b-9, que é encontrada no rim e 
na urina de pacientes com NM. Na NM primária, a IgG4 
é a principal imunoglobulina depositada no rim, e a 
teoria clássica sugere que não liga C1q e, portanto, não 
leva à ativação da via clássica, mas na via da lecitina. 
Além disso, demonstrou-se a ligação direta de MBL ao 
IgG4-PLA2R. No entanto, existem relatos de casos e 
estudos experimentais em que a expressão de outras 
subclasses de IgG e a presença de componentes de 
outras vias de complemento foram observadas na NM; 
assim, ainda não existe um consenso sobre qual via do 
complemento é mais ativada. 
O C4d é um produto da degradação do C4 durante a 
ativação das vias clássicas e da via da lecitina do 
sistema do complemento, e por causa de suas fortes 
ligações covalentes ao tecido, ele tem sido usado como 
marcador da resposta mediada por anticorpos e da 
ativação do sistema do complemento. A aplicação 
clínica clássica do C4d está no diagnóstico de rejeição 
mediada por anticorpos, mas tem sido utilizada em 
glomerulopatias como marcador de ativação do 
complemento e pior prognóstico. Embora esses 
estudos mostrem alta positividade para C4d na NM não 
há estudos que avaliem sua correlação com 
marcadores clínicos e histológicos. 
Dada a importância da participação do sistema do 
completo na NM, este estudo teve como objetivo 
avaliar os casos de NM em relação à expressão de C4d, 
identificando a via do complemento possivelmente 
ativada e correlacionando a presença de C4d com 
marcadores clínicos e histológicos mais severos. 
Concluímos que a expressão de C4d é importante nos 
casos de NM, indicando a participação do SC na 
fisiopatologia das lesões glomerulares. Embora a via da 
lecitina pareça ser a mais prevalente, a participação 
das vias clássica e alternativa foi possível. A presença 
de C4d tem sido associada a lesões tubulointersticiais 
mais severas