Farmacologia_ Farmacodinâmica

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Far����di�âmi��
Farmacodinâmica: mecanismos pelos quais um determinado fármaco altera a
fisiologia e a bioquímica de um organismo - mecanismos de ação
- para os fármacos terem algum tipo de ação eles precisam interagir com o
organismo
- receptores farmacológicos e alvos farmacológicos: qualquer
macromoléculas ou complexo macromolecular que o fármaco interage
para ter seus efeitos - efeito = modulação fisiológica intrínseca
- canais iônicos (bloqueadores - bloqueio da permeação, moduladores
- aumento ou diminuição da probabilidade de abertura)
- benzoadiazepínicos, veratridina
- receptores - reconhecem sinais químicos endógenos e responde a
eles
- transportadores (inibidores - bloqueiam o transporte, falso substrato -
acúmulo de composto anômalo)
- antidepressivos tricíclicos, cocanína, omeoprazol, metildopa
- enzimas (inibidor - inibição da reação normal, falso substrato -
produção de metabólito anômalo, pró-fármaco- produção de fármaco
ativo); proteinocinases -> fosforilação
- aspirina, trimetoprima
- ácidos nucléicos (impedem a multiplicação celular) -> antineoplásicos
- ex: cisplatina, doxorrubicina
- grupo importante de receptores: proteínas que normalmente servem
como receptores de ligantes reguladores endógenos (hormônios,
neurotransmissores, etc.)
- fármacos que não tem alvo farmacológico:
- hidróxido de magnésio (neutraliza o ácido gástrico)
- manitol (aumenta a osmolaridade-diurético)
- colestiramina (se liga a ácidos biliares e assim limita sua absorção)
Frequentemente, a proteína efetora celular proximal não é o alvo fisiológico final ->
proteína ou enzima transportadora que cria, move ou degrada um pequeno
metabólito ou íon (segundo mensageiro) que aí sim conduzirá as informações para
uma grande variedade de alvos
In�e��ção Fár�a��-Rec����r
- um receptor existe em pelo menos dois estados conformacionais que estão
em equilíbrio: ativo e inativo
- a extensão em que o equilíbrio é alterado em direção ao estado ativo é
determinada pela atividade relativa do fármaco pelas duas conformações
- um fármaco com maior afinidade pela conformação ativa que pela
conformação inativa irá dirigir o equilíbrio para o estado ativo e assim
ativar o receptor -> agonista
- agonista pleno: dirige o receptor fundamentalmente para o estado
ativo
- agonista parcial: a sua afinidade por Ra é pouco maior que por Ri
- agonista inverso: afinidade maior por Ri
- antagonista: mesma afinidade por Ra e por Ri
- agonistas (quem ativa o receptor - muitas vezes o agonista são os produtos
endógenos) e antagonistas (não tem efeito quando liga)
- agonista: ativam os receptores, dando origem a alterações no
funcionamento celular. - fármacos que se ligam a receptores fisiológicos
mimetizando os efeitos reguladores dos compostos sinalizadores endógenos
efeito direto;
mecanismo de transdução de sinal -> proteínas receptoras (primeiros
mensageiros)
- agonista alostérico
- liga em um sitio que não é o sitio do agonista original (sítio
alostérico) mas também desencadeia uma reação
- benzodiazepinico: promove a ligação do GABA aos receptores
GABA - efeito sedativo e hipnótico
- agonista inverso: estabiliza o receptor em sua conformação inativa
- antagonista: se combinam no mesmo sítio do agonista, sem causar efeito
algum ao receptor - bloqueia ou reduz o efeito do agonista pois não deixa
que ele se ligue ao receptor ou diminui a afinidade do receptor pelo
agonista (antagonista endógeno)
antagonista de receptor de benzodiazepínicos: flumazenil
- se liga aos receptores GABA
- reversão dos efeitos depressores
- reversão de anestesia geral ou overdose de BZ
Te�r�a �� O��pação d� C���k e G����m (an�� 30)
- lei da ação das massas - muito parecido com a cinética enzimática
- resposta máxima: 100% da ocupação de receptores
- não explicava a existência de antagonistas
- não explicava porque diferentes tipos de agonistas diferiam em eficácia
Velocidade da reação é proporcional ao produto das concentrações dos
reagentes
- D + R -> DR -> Resposta
- resposta é proporcional a fração de ocupação
- k1/k2: afinidade (KA)
- k2/k1: dissociação (KD)
- quando maior o KD, menor o KA
- quando a concentração do KD é igual a concentração do
fármaco, 50% dos receptores estão ligados
- f [complexo ligante receptor]/ [receptores totais]
- resposta é proporcional a fração de ocupação
- pela lei de Clark o efeito é proporcional a ocupação do receptor, portanto
quando 50% do receptores estiverem ocupados tem-se 50% da resposta
máxima
- relação da resposta do tecido com a concentração do fármaco
- concentração do fármaco e porcentagem de ocupação
- o efeito do fármaco é proporcional ao número de receptores ocupados
- problemas: fármacos similares podem diferir no efeito biológico, a
ocupação dos receptores e a resposta do tecido podem não ter uma
relação linear
- a teoria de ocupação de clark não explica por que certos
fármacos jamais produzem a resposta máxima que pode ser
obtida de um tecido por mais que suas concentrações sejam
aumentadas, nem por que algumas substâncias são capazes de
se ligarem a receptores sem, entretanto, ativá-los
-
Te�r�a �� A��en�
- Para produzir o efeito biológico o fármaco deve ter duas propriedades
- afinidade pelo receptor (fração de ocupação)
- atividade intrínseca (a)
- (capacidade de ativar o receptor - varia de 0 a 1)
- pleno: 1;
- parcial: entre 0 e 1
- agonistas: primário ou alostérico (de acordo com o sítio de
ligação)
- pleno (atividade intrínseca 1)
- parcial (atividade intrínseca maior que 0 e menor que 1)
- antagonistas: atividades nula; não produzem resposta direta,
mas podem interferir com a resposta de outras, diminuindo-a ou
anulando-a
Eficácia e receptores de reserva
- Stephenson: introduziu o conceito de eficácia - estipulou que a
atividade de um agonista seria o produto de sua afinidade pela sua
eficácia (e)
- S = e.[DR]
- Eficácia: qualquer valor acima de 0
- Receptor de reserva: explica porque nem 100% dos receptores
precisam estar ativados para obter resposta máxima
Rec����re� �� r��e�v�
- Resposta máxima mesmo com poucos receptores ocupados
- agonistas fortes diferentes podem possuir eficácias diferentes
- agonistas diferentes = eficácia diferente
- grande eficácia = pode evocar a resposta máxima ocupando apenas parte
dos receptores
- se um fármaco tiver uma eficácia muito grande, pode evocar a
respostá máxima ocupando apenas parte dos receptores, podendo
assim existir receptores de reserva desocupados
- pequena eficácia = não consegue atingir a atividade máxima mesmo com
100% dos receptores ocupados
- fármacos de pequena eficácia não conseguem produzir a resposta
máxima, mesmo quando ocupam todos os receptores
- agonistas parciais e plenos
- Kd é diferente da EC50
Te�r�a �� ��up�ção- at���ção
- R (inativo) -> R* (ativado) - RESPOSTA
- agonista inverso: maior afinidade pelo receptor inativo; reduz ativação do
receptor - importantes alvos para tratamento do câncer; eficácia negativa
- agonista pleno: maior afinidade pelo receptor ativo
- agonista parcial: independente de ocupar 100% do receptor a resposta
nunca é máxima
- pleno e parcial dizem respeito a eficácia
- agonista inverso: diminui a atividade de receptores construtivamente ativos;
faz o inverso do agonista
Cur�� ��se ���p���a
- concentração normalmente representada em log
- eficácia do agonista: maior resposta máxima; informação codificada na
estrutura química de um fármaco que promove a alteração do receptor
quando o fármaco está ligado.
- potência do agonista: agonista que precisa de menor dose para atingir o
efeito máximo
Qu�n��fi�ação d� A���is��
- eficácia e potência
- análise do gráfico
- potência: se refere ao KD ou EC50
- eficácia: resposta máxima produzida pelo agonista
- potência (EC50): concentração do agonista necessária para produzir
metade da resposta máxima
An�a��n���as
- bloqueia as interações ligante-receptor, reduzindo o efeito cumulativo
- bloqueio do receptor: reversível ou irreversível; competitivo e não
competitivo
- não competitivo: liga em um sítio diferentedo agonista -> sítio
alósterico
- Na presença de receptores de reserva, o antagonista não competitivo
inicialmente afeta apenas a potência, pois número de receptores não
ocupados estão disponíveis para gerar resposta máxima.
-
- o antagonista só consegue ser classificado na presença do agonista -
antagonista sozinho não tem efeito
- antagonista competitivo reversível: diminui a potência do agonista -
necessita mais agonista para ter uma mesma resposta
- competitivo irreversível: liga e não desliga - afeta a eficácia máxima
- antagonista não competitivo: sítio alostérico diferente do agonista - a
curva dose resposta não diferencia o não competitivo do irreversível -
necessário fazer ensaios marcando o fármaco para diferenciar - diminui a
afinidade pelo agonista sem bloquear o receptor
An�a��n���as � R��e�t���� de R����va
- efeito dos antagonistas na presença de receptores de reserva
- situação onde não precisa ocupar todos os receptores pra ter resposta
máximas
- resposta máxima é diferente da ocupação
- antagonista não competitivo com receptor de reserva: no início afeta a
potência e depois afeta a eficácia
Outros tipos de antagonismo
Fisiológico: fármacos com ações opostas
Farmacocinético: um fármaco reduz a concentração da forma ativa do outro em
seu local de ação
- fernobarbital acelera degradação metabólica da varfarina
Químico: duas substâncias se combinam em solução e há perda do efeito do
fármaco ativo
- ex: quelantes
Res���t� a� �ár�a��:
- específica ou múltiplos mecanismos de ação
Des����r�a �� s���ip�� �� re���t��e�
- 2 de tipos de receptores: alfa e beta
- ocupação do receptor alfa ou beta levaria a estimulação ou inibição,
dependendo do tecido no qual o receptor está utilizado
Es�e��fic��a�� d� �e�p����
- Alta: interage com um receptor em determinado tecido
- Baixa: interage com mais de um receptor em diferentes tecidos
- age localmente mas pode ter efeitos generalizados
- interage com múltiplos receptores
Fár�a��s ��� múl�i�l�� ��ca���m�� �e �ção
- expressão dos receptores
- acesso do fármaco ao tecido alvo
- concentração do fármaco no tecido alvo
- farmacogenética
- interações com outros fármacos
Con����os �� ��ra�êut���
- índice terapêutico: morte e vida -> dose tóxica / dose efetiva
- janela terapêutica: eficácia boa com mínimos efeitos adversos
- quanto maior a janela terapêutica, mais seguro