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CENTRO UNIVERSITÁRIO DA SERRA GAÚCHA Faculdade de Veterinária Anatomia Patológica II PATOLOGIAS DA PELE: MASTOCITOMA, CCE E MELANOMA. Alessandra Gasparin Katiane Carvalho Colombo Lucas Ariel Rossi Vitória de Oliveira Maciel Caxias do Sul, 2020 1 Introdução A pele é o maior órgão do corpo possuindo partes com mais (hirsuta) e menos (glabra) pelos. Consiste em epiderme, derme, subcutâneo e anexos (folículos pilosos, glândulas sebáceas, sudoríparas e outras). Além de ser o maior órgão do corpo, a pele exerce funções essenciais para a vida dos animais, tais como a prevenção de perdas consideráveis de fluido e eletrólitos, proteção contra lesões químicas e físicas, regulação da temperatura e da pressão sanguínea, produção de vitamina D, exerce função como órgão sensorial e faz o armazenamento de gordura, água, vitaminas, carboidratos e outros nutrientes (Zachary, 2017). Os casos dermatológicos representam grande parte do atendimento em clínicas e hospitais veterinários de pequenos animais, o que se faz muito importante o entendimento das diversas patologias que podem acometer a pele como o mastocitoma, o carcinoma de células escamosas e o melanoma, que são comuns na rotina veterinária. O mastocitoma é um dos tumores mais frequentes em caninos, com uma incidência de 20 a 25% dos tumores cutâneos e subcutâneos, ficando em terceiro lugar, atrás apenas dos lipomas e adenomas (Villamil et al., 2011), sendo raro seu acometimento em humanos (Macy, 1985). Todos os mastocitomas são potencialmente malignos devido a sua capacidade de metástase. O padrão típico de metástases do mastocitoma afeta o sistema retículo endotelial, com metástases nos gânglios, seguido do baço, fígado e medula óssea (COUTO, C.G 2003). O carcinoma de células escamosas é uma neoplasia maligna que surge a partir das células do epitélio escamoso consistindo no tipo mais comum de tumor de pele em felinos, podendo acometer também bovinos, equinos e cães .O fator predisponente principal é a longa exposição à luz solar como a presença de áreas despigmentadas da pele ou com pouco ou nenhuma presença de pelos. Em felinos, as lesões geralmente se localizam na cabeça, principalmente em áreas pouco pigmentadas e desprovidas de pêlos, como nas orelhas, plano nasal, lábios e pálpebras (WHITE, 1991). Os melanomas são neoplasias que têm origem nos melanócitos e melanoblastos (GOLDSCHMIDT & GOLDSCHMIDT, 2017). São frequentemente relatados em cães e mais raramente em outras espécies como gatos e animais selvagens (NISHIYA et al., 2016). Grande parte dos melanomas ocorre em cavidade oral e junção mucocutânea dos lábios e apenas 10% se originam na pele. Apesar de ser um tumor derivado de células pigmentadas, durante a diferenciação neoplásica, os melanócitos podem perder essa característica fazendo com que o tumor se apresenta com nódulos pigmentados ou não pigmentados (GOLDSCHMIDT & GOLDSCHMIDT, 2017). 2.0 Referencial Teórico 2.1 Mastocitoma O mastocitoma é uma proliferação neoplásica de mastócitos, podendo também ser conhecido como mastocitoma histiocítico ou sarcoma da célula do mastócito (THAMM, VAIL, 2001). Não existe padrão hereditário dos mastocitomas e sua etiologia é ainda desconhecida. Em raras ocasiões foi encontrada uma associação entre o tumor e inflamações crônicas ou irritativas da pele. Não existem evidências de causas virais (HOSPITAL VETERINÁRIO DO PORTO, 2003). Clinicamente, podem parecer como massas dermoepidérmicas, porém existem várias formas no qual o mastocitoma aparece, podendo ser flutuantes ou firmes, discretos ou difusos, pequenos ou grandes, com pelo ou sem pelo. Pode aparecer também como qualquer tipo de lesão cutânea primária ou secundária incluindo máculas, pápulas ou tumores (COUTO, C.G 2003). O tumor pode se apresentar como uma massa cutânea de cerca de 2 a 5cm de diâmetro e altura de 1 a 3cm, sendo geralmente associados com prurido, edema, eritema e úlceras na região tumoral, que ocorre devido à liberação de histamina pelas células neoplásicas (SIMÕES et al., 1994). A segunda forma da doença consiste de uma massa mole, pouco definida que geralmente possui pelos. Raramente é ulcerada ou avermelhada e pode ser confundida com um lipoma (HOSPITAL VETERINÁRIO DO PORTO, 2003), as metástases ocorrem nos linfonodos regionais em aproximadamente 76% dos casos. Órgãos como o baço, fígado e medula óssea são frequentemente afetados por metástases e com menor frequência, acomete pulmões, coração e rim (MACY, 1985; O’KEEFE, 1987). Os mastócitos neoplásicos apresentam granulações citoplasmáticas com quantidade variável de aminas vasoativas como heparina e histamina. A liberação maciça dessas substâncias pode causar graves efeitos sistêmicos como a ulceração gastrointestinal (VAN PELT et al., 1986), e coagulopatias (MACY, 1986). Sendo assim, a liberação das substâncias químicas dos mastócitos também é responsável pelos sinais referidos na doença como hemorragias, inchaço, prurido, vômitos, diarréia e, em casos raros, choque e colapso (HOSPITAL VETERINÁRIO DO PORTO, 2003). É importante considerar que em algumas situações estes sinais descritos como paraneoplásicos podem chegar a provocar um quadro mais grave e urgente que o próprio tumor (MERLO, 2000), que são: surgimento de úlceras gastroduodenais, coagulopatias e retardo nos processos de cicatrização (LEMARIÉ et al, 1995). Na macroscopia, o mastocitoma pode se apresentar de várias formas, por se tratar de um tumor que não possui “cara”, ou seja, pode se apresentar de diversos tipos e formas. Podem ser pequenos, grandes, suaves ou flutuantes, firmes, discretos ou difusos com pelo ou sem pelo, podendo também se apresentar de forma ulcerada. Na microscopia, podemos avaliar o mastocitoma de suas diferentes formas: pela citologia e pela histopatologia. A citologia realizado pela aspiração por agulha fina permite o diagnóstico do mastocitoma canino. A citologia revela uma população discreta de células redondas com quantidade moderada de citoplasma contendo grânulos citoplasmáticos na cor vermelho arroxeados de quantidades e tamanhos variáveis. As células possuem núcleo de redondos a ovais que podem ser mascarados pela intensa coloração de células altamente granuladas. Outras células que podem ser encontradas são os eosinófilos e fibroblastos (THAM et al., 2007). A histopatologia é necessária para se observar a gradação e a margem atingida na retirada do tumor (WELLE et al., 2008) e determina o grau de malignidade que é possível classificar subjetivamente os tumores em três graus, com a finalidade de obter um bom prognóstico: grau I (bem diferenciado), grau II (moderadamente diferenciado) e grau III (pouco diferenciado), conforme o crescimento de anaplasia celular (SIMÕES et al., 1994). Figura 1 - Mastocitoma solitário, bem definido na pele de uma cadela de 4 anos. Na pele tem a presença de eritema e alopecia localizada. Fonte - https://ddd.uab.cat/pub/clivetpeqani/11307064v28n2/11307064v28n2p135.pdf Figura 2 - Imagem citológica de um aspirado de agulha fina de um mastocitoma bem diferenciado. Se observa a presença de células redondas cujo núcleo está parcialmente escurecido pela presença de grânulos citoplasmáticos basofílicos. Na imagem pode-se observar a presença de eosinófilos, células que podem aparecer nas citologias de mastocitomas. Fonte - https://ddd.uab.cat/pub/clivetpeqani/11307064v28n2/11307064v28n2p135.pdf https://ddd.uab.cat/pub/clivetpeqani/11307064v28n2/11307064v28n2p135.pdf https://ddd.uab.cat/pub/clivetpeqani/11307064v28n2/11307064v28n2p135.pdf Figura 3 - Massas múltiplas de um mastocitoma pouco diferenciado em uma canina golden retriever de 12 anos de idade. As massas tiveram um crescimento rápido e se apresentam inflamadas eulceradas. Fonte - https://ddd.uab.cat/pub/clivetpeqani/11307064v28n2/11307064v28n2p135.pdf 2.2 Carcinona de Células Escamosas – CCE Neoplasma cutâneo maligno originado dos queratinócitos, o carcinoma de células escamosas (CCE), que possui várias sinonímias, como carcinoma espinocelular, carcinoma escamocelular ou carcinoma epidermóide, é comum em felinos, bovinos, caninos, equinos, relativamente incomum em ovinos e raro em caprinos e suínos (SCOPEL, 2007). Não há predisposição racial nem sexual para a ocorrência de CCE (FINEMAN, 2004). Tendo comportamento biológico invasivo, o CCE possui crescimento lento e baixo potencial para metástases, porém quando estas ocorrem a primeira via se faz para os linfonodos regionais, seguindo para os pulmões e ossos, entretanto a metástase é mais ocorrente em humanos do que em animais. As lesões macroscópicas costumam ser proliferativas, em aspecto de couve-flor, hiperêmicas, crostosas, podendo evoluir para úlceras, além de serem ligeiramente elevadas, muitas com base ampla, onde à medida que o tumor torna-se invasivo na derme, a lesão tende a ser mais firme (Goldschimidt, et al. 2017) Microscopicamente, o epitélio neoplásico pode, ou não, cornificar, sendo que a pigmentação e proliferação papilar não são características deste tipo de neoplasia (JONES, 2000). As células neoplásicas apresentam núcleos grandes, centrais, muitas vezes vesiculosos, com vários nucléolos e citoplasma proeminente (Meuten 2002), que se arranjam formando ilhas ou cordões de células epidérmicas https://ddd.uab.cat/pub/clivetpeqani/11307064v28n2/11307064v28n2p135.pdf proliferadas ou não, que se estendem através da derme, demonstrando um grau variável de diferenciação neoplásica (Fernandes 2007, Ramos et al. 2008). Devido a essas características o diagnóstico diferencial de enfermidades como as fúngicas e bacterianas, afecções da cavidade oral, lesões traumáticas e outros neoplasmas devem ser realizados, por citologia ou histopatologia, sendo esta um padrão ouro, para obtenção do diagnóstico definitivo (Thomson, 2007). As localizações mais comumente afetadas, em felinos de face branca, são as porções despigmentadas dos pavilhões auriculares, o plano nasal e as pálpebras. Nos caninos levemente pigmentados ou brancos, as regiões expostas à luz solar quando em decúbito ventral, são as mais acometidas, sendo estas as regiões cutânea abdominal e inguinal, além de cabeça, abdome, flancos ventrais, períneo e dígitos, lesão em plano nasal são raras, quando acometidas estão associadas à inflamação crônica (KRAEGEL, 2004). Em bovinos e equinos esta neoplasia é observada nas junções mucocutâneas, principalmente na região de pálpebras e genitálias, enquanto em ovinos e caprinos observa-se mais frequentemente na orelha (Scott, et al. 2011), entretanto algumas raças de bovinos como Hereford, Simmental e Holandesa apresentam maior predisposição à ocorrência de CCE (Tsujita, et al. 2010). A causa precisa dos CCE não é conhecida, assim como maioria das neoplasias, e alguns autores sugerem que a causa exógena mais comumente aceita de carcinoma de células escamosas é a exposição á luz ultravioleta, com consequente lesão do ácido desoxirribonucléico (DNA) e mutagenicidade associada (KRAEGEL, 2004). Animais imunossuprimidos apresentam um risco maior de desenvolverem a neoplasia, pois a luz solar, além de seus efeitos sobre o DNA, também exerce um efeito imunossupressor direto e, pelo menos, transitório sobre a pele, afetando a função normal de vigilância das células de Langerhans (MURPHY, 2000). O CCE possui diversos diagnósticos diferenciais e entre eles estão: epitelioma cornificado intracutâneo, papiloma escamoso, carcinoma basoescamoso (RASKIN, 2003), melanoma, mastocitoma, hemangioma ou hemangiossarcoma cutâneo, tumores do folículo piloso, tumores das glândulas sebáceas; além de outras enfermidades como a leishmaniose, dermatofitose, pênfigo e processos alérgicos (CRYSTAL, 2004). Segue abaixo imagens de lesões causadas pela patologia CCE, em cães e gatos: Fontes das imagens 1, 2 e 3: Artigo Pacientes com carcinoma de células escamosas: - relação do tratamento com o prognóstico. Segue abaixo imagens de lesões causadas pela patologia CCE, em bovinos e equinos: Fontes das imagens 1 e 2: Artigo Fatores de risco associados à ocorrência de carcinoma de células escamosas em ruminantes e equinos no semiárido da Paraíba. 2.3 MELANOMA Melanoma é uma neoplasia maligna originada a partir de células epidérmicas capazes de produzir melanina, os melanócitos (ROLIM et al., 2012). É frequentemente encontrado na pele, porém, pode ocorrer também na cavidade oral e nos olhos de cães e mais raramente em outras espécies como felinos, equinos, suínos e animais selvagens terrestres e marinhos (RODRIGUES et al., 2017). É comum que o tumor se origine em locais que as células precursoras são numerosas (SANTOS et al., 2005). A etiologia desta neoplasia é desconhecida, ocorrendo em animais mais velhos, entre 7 a 12 anos. A literatura não é unânime quanto à existência de uma predisposição sexual para a ocorrência do melanoma, no entanto, parece haver um maior número de casos relatados em machos (SILVA, 2016). Pode estar associada a alguns fatores, genéticos e moleculares, como consanguinidade, trauma, exposição a produtos químicos, hormonais e susceptibilidade genética. Em relação a predisposição racial , o melanoma ocorre principalmente nas raças fortemente pigmentadas, normalmente na boca, onde pode haver forte pigmentação melânica, como as raças Terrier Escocês, Airedale, Boston Terrier, Cocker Spaniel, Springer Spaniel, Boxer, Golden Retriever, Setter Irlandês, Schnauzer miniatura, Doberman Pinscher, Chihuahua e Chow Chow (LINDOSO et al., 2017). Os sinais clínicos baseiam-se na localização do tumor. No geral, apatia, anorexia, disfagia e emagrecimento são sinais clínicos que acompanham essa neoplasia (MONTANHA et al.,2013). Na cavidade bucal, o grau de malignidade pode intensificar em até 90%, sendo a disfagia, halitose, pitialismo e ocasionalmente fratura de mandíbula, devido a intensa osteolíse local, os sinais clínicos mais comuns (TEIXEIRA, 2011). Também podem ser observados, dentes frouxos ou deslocados, deformação facial e/ou secreções nasais e ainda extração dentária recente pode potencializar o crescimento rápido de massa no local de extração. A apreensão dos alimentos pode estar anormal, podendo isso causar ulcerações secundárias ao traumatismo, em pacientes com neoplasias mais volumosas (MONTANHA et al.,2013) Na região ocular, o melanoma pode ocasionar dor intermitente e cegueira. Já na pele, o animal costuma ser assintomático e com prognóstico mais favorável, sendo observado alteração do tamanho, cor da lesão e eventualmente alopecia (TEIXEIRA, 2011). Microscopicamente, através do exame histopatológico, utilizado para se estabelecer o diagnóstico definitivo, observa-se que o fenótipo do melanoma varia muito, podendo ser extremamente pigmentado, até do tipo amelanótico altamente anaplásico. O formato celular varia em um mesmo tumor ou de um tumor para outro, apresentando formato redondo ou poligonal que se assemelha a células epiteliais; ou alongado, fusiforme e estrelado, remetendo a células mesenquimatosas (Figura 1). Além de permitir identificar a neoplasia em questão, a histopatologia permite também determinar o índice de mitose, que é altamente preditivo do grau de malignidade (aproximadamente 90% de precisão). Um índice mitótico inferior a três figuras de mitose por cada 10 campos de ampliação é fortemente sugestivo de benignidade (SILVA, 2018). Figura 1: Aspecto histológico do melanoma. Fotomicrografia do tipo histopatológico mais comum de melanoma (epitelióide), mostrando formação de ninhos celulares, com presençade células gigantes multinucleadas e figuras mitóticas atípicas, HE, objetiva 40 ×. Fonte:https://repositorio.ufu.br/bitstream/123456789/23245/1/Les%C3%B5esMelanoc%C3%ADticasC %C3%A 3es.pdf. Macroscopicamente os melanomas apresentam forma de cúpula ou sésseis, com diferentes graus de pigmentação ou ainda despigmentados (SILVA, 2018). Inicialmente o melanoma é como uma mácula preta que avança para uma massa firme (TEIXEIRA, 2011). As massas nodulares geralmente são solitárias e de crescimento rápido, e são comuns necrose e ulceração, assim como invasão óssea pelos tumores gengivais (Figura 2) (SILVA, 2018). Dependendo da quantidade de pigmento presente, o interior da massa pode ser branco-acinzentado, marrom escuro ou preto (TEIXEIRA. 2018), no entanto, o tamanho e o grau de pigmentação não são indicadores confiáveis do potencial maligno dessas neoplasias melanocíticas (SILVA, 2018). A principal característica dessa neoplasia é a manifestação de um nódulo pedunculado sendo solitário e delimitado, podendo variar a coloração de marrom a preta ou apigmentado, com variação no tamanho de 0,5 a 10 cm de diâmetro. O melanoma apresenta dois aspectos diferentes de invasão sob o tecido: invasão radial, o que significa extensão lateral da lesão (mais comum em humanos) e outra forma de invasão, denominada vertical, cujo crescimento se dá em região de epiderme e derme, podendo se exteriorizar, este é o caso mais frequente nos cães e intensifica a possibilidade de ocorrer metástase (TEIXEIRA, 2011). É um tumor localmente agressivo e com alto índice de metástases para locais regionais e distantes por via linfática para os linfonodos regionais ou, via hematógena, para os pulmões aumentando a gravidade do quadro clínico do paciente (MONTANHA et al., 2013). Figura 2: Aspectos macroscópicos de melanomas. (A): Melanoma oral localizado em região de maxila. (B): Melanoma oral localizado em região de mandíbula. (C): Melanoma cutâneo localizado em paredes abdominal e torácica. Em ambas as lesões podem ser observados alto grau de pigmentação e áreas de necrose e ulceração, sugerindo que as neoplasias se encontram em estágio bem avançado. Fonte:https://repositorio.ufu.br/bitstream/123456789/23245/1/Les%C3%B5esMelanoc%C3%ADticas C%C3%A 3es.pdf O diagnóstico do melanoma oral e de pele baseia-se principalmente no exame histológico e citopatológico, no entanto, diagnosticar melanoma pode ser desafiante, uma vez que os graus de pigmentação melânica desta neoplasia se diversificam, incluindo a total ausência de pigmentação, caracterizando um melanoma amelanótico. Nos melanomas amelanóticos, não há sintetização de melanina intracitoplasmática pelas células neoplásicas e, devido a esta característica, histologicamente podem mimetizar outras neoplasmas, como linfomas, carcinomas pouco diferenciados, tumores neuroendócrinos, sarcomas pouco diferenciados e tumores de células germinativas (ROLIM et al., 2012). 3.0 Conclusão Concluímos por meio deste trabalho que é de extrema importância o conhecimento, por parte do médico clínico geral veterinário, diferenciar as patologias da pele, bem como as descritas neste. Ter o domínio dos exames complementares, é um diferencial, para se ter um diagnóstico preciso, podendo a partir deste, escolher a melhor terapêutica que se enquadra no caso clínico do paciente ou encaminhar para o especialista em oncologia veterinária ou dermatologista. O médico veterinário também deve priorizar o bem estar do paciente, e rever se o quadro clínico permite interferência médica veterinária. Com tudo, a patologia é unida a clínica, e se tendo domínio de ambos, será mais fácil de se diagnosticar e obter o prognóstico do paciente. Referências Couto, C. G. Selected Neoplasm in dogs and cats. En: Small Animal Internal Medicine, Missouri, Mosby Inc, 2003; 1146-1149. CRYSTAL, M. A. Carcinoma Escamocelular Cutâneo. In: NORSWORTH, G. D.; CRYSTAL, M. A.; GRACE, S. F.; TILLEY, L. P. O Paciente Felino: Tópicos Essenciais de Diagnóstico e Tratamento. 2. ed. Barueri: Manole, 2004. cap.126, p. 532-526. FERNANDES C.G. Neoplasias em ruminantes e equinos, p.650-656. In: Riet-Correa F., Schild A.L., Lemos R.A.A. & Borges J.R.J. (Eds), Doenças de Ruminantes e Eqüinos. 3ª ed. Pallotti, Santa Maria, 2007, p.650-656. FINEMAN, L. S. Tumores da pele e do tecido subcutâneo em cães e gatos. IN: ROSENTHAL, R. C. Segredos em Oncologia Veterinária. Porto Alegre: Artmed, 2004. cap. 22, p. 69-176. GOLDSCHMIDT, M. H., & GOLDSCHMIDT, K.H. Epithelial and Melanocytic Tumors of the Skin. In Meuten, D. 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