Aula 9 - Fisiopatologia e avaliação laboratorial das disfunções endócrinas

Prévia do material em texto

Letícia Morais | Bioquímica Aplicada às Análises Clínicas – Aula 8: Fisiopatologia e avaliação laboratorial das disfunções endócrinas
BURTIS, C.A.; BRUNTS, D. Tietz Fundamentos de Química Clinica e Diagnostico Molecular. 7ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. Capítulos 40, 41 e 42.
HENRY. Diagnósticos clínicos e tratamento por métodos laboratoriais. 21ª ed. Capítulo 24.
HIPÓFISE (GLANDULA PITUITÁRIA)
► Sistema endócrino é um servossistema finamente ajustado, pelo qual o hipotálamo, a hipófise e várias glândulas endócrinas se comunicam por meio de um intrincado esquema de inibição/estimulação por retroalimentação. 
► Hormônio: substancia que atua em um sítio distante do local de sua produção original. Podem ter função autócrina, parácrina e intrácrina. Por meio dessas interações, sistema endócrino controla metabolismo, crescimento, fertilidade e respostas ao estresse.
► Hipófise: dividida em dois lobos → anterior (adeno-hipófise) e posterior (neuro-hipófise). 
► Adeno-hipófise: possui cinco populações que sintetizam e secretam hormônios → somatotrofos secretores de GH, lactotrofos secretores de PRL, tireotrofos secretores de TSH, gonadotrofos secretores das subunidades α e β do FSH e do LH, e corticotrofos secretores de pró-opiomelanocortina (POMC). 
► Neuro-hipófise: não sintetiza hormônios. Secreta Arginina Vasopressina (AVP ou ADH) e ocitocina, as quais são sintetizadas no hipotálamo. 
► Anomalias que afetam função hipofisária: excesso e deficiência de hormônios.
Tumores hipofisários
► Classificados como microadenomas ou macroadenomas. 
► Todos os tumores apresentam potencial de crescimento e, ao crescer, podem comprimir quiasma óptico e causar defeitos visuais.
Prolactina (PRL)
► Polipeptídeo produzido pelos lactotrofos da hipófise. 
► Responsável pela iniciação e manutenção da lactação. 
► Secreção normalmente é mantida em níveis baixos por meio das ações inibitórias da dopamina (Do) produzida pelo hipotálamo. É uma secreção pulsátil, com amplitude e frequência que variam ao longo do dia e impactadas por estímulos fisiológicos.
► PRL atua no tecido da mama e, nesse local, ao ajustar o condicionamento pelo estrógeno, estimula a lactação. Ainda, atua no hipotálamo para inibir a secreção do GnRH. A inibição desse hormônio resulta em diminuição da liberação de LH e de FSH a partir da adeno-hipófise. 
 Efeito provoca a diminuição da síntese e da secreção de estrógenos e progesterona pelos ovários, bem como falha da maturação folicular ovariana (ovulação).
 Deficiência de FSH e LH causa diminuição da produção testicular e síntese de testosterona, além de cessar a espermatogênese.
► Valores séricos de referência: variam de 1 a 25 ng/mL (1-25 μg/L) para mulheres, e 1 a 20 ng/mL (1-20 μg/L) para homens.
 Maiores níveis de PRL aparecem na pós-puberdade e é provável que decorram do efeito estimulatório do estrógeno. Durante a gravidez, ocorre uma progressiva elevação dos níveis séricos de PRL que podem chegar a 500 ng/mL em torno do terceiro trimestre. Em mães que amamentam, os níveis basais de PRL permanecem moderadamente elevados e apresentam explosões episódicas de secreção em resposta à sucção do mamilo.
► Elevação dos níveis de PRL consequente à estimulação fisio- e farmacológica raramente excede 200 ng/mL. 
► Pode haver deficiência de PRL diante da necrose ou infarto da hipófise e, em alguns casos, no pseudo-hipoparatireoidismo. 
► Hiperprolactinemia leva à inibição da secreção de GnRH, cuja manifestação típica é a disfunção sexual com infertilidade em indivíduos de ambos os sexos. 
 Podem apresentar anormalidades envolvendo a fase lútea, oligomenorreia ou amenorreia franca, com ou sem galactorreia. 
 Apresentarão hipoandrogenemia, diminuição da libido e impotência.
► Adenomas hipofisários constituem uma causa importante de hiperprolactinemia.
► Hipotireoidismo pode provocar hiperprolactinemia. 
Hormônio do crescimento (GH)
► Sintetizado, armazenado e secretado pelos somatotrofos hipofisários em resposta à secreção de hormônio liberador de GH (GHRH) pelo hipotálamo. 
► Somatostatina (produzida pelo hipotálamo) inibe a liberação de GH. 
► Maioria de suas ações metabólicas e anabólicas é mediada de forma indireta, por meio da IGF-1 (exerce retroalimentação negativa sobre hipófise, inibindo secreção de GH).
► Forma livre = atividade biológica.
► Frequência e a amplitude dos picos são maiores durante a puberdade e exibem um declínio estável com o avanço da idade.
► Além do GHRH e da somatostatina, vários fatores modulam regularmente a secreção de GH.
 Níveis de GH mais altos, talvez em decorrência da sensibilização do hipotálamo por outros fatores estimulantes do GH.
► Níveis séricos são indetectáveis durante a maior parte do dia em indivíduos sadios e não estressados. 
► Diagnostico da deficiência é feito com base em quantificações realizadas mediante estimulação farmacológica, sendo que o excesso de GH é confirmado pela falha em suprimir o hormônio após uma carga oral de glicose. 
Deficiência de hormônio do crescimento (DGH): 
· Deficiência idiopática: causa mais comum em crianças;
· Adenoma hipofisário: causa mais comum em adultos;
· IGF-1: maior utilidade diagnostica em pacientes < 40 anos;
· Diagnostico: falha dos níveis de GH para aumentar de maneira adequada em resposta à estimulação farmacológica;
· Teste de Tolerância à Insulina (TTI): padrão-ouro.
Excesso de hormônio do crescimento:
· Acromegalia: condição em que há superprodução de GH;
· Se acromegalia desenvolver antes do fechamento das epífises → gigantismo: distúrbio mais comum em adulto com alargamento difuso dos tecidos moles e órgãos. Manifestações comuns: prognatismo, bossa fronta e mãos em forma de pá;
· Maioria dos pacientes com acromegalia não tratada: níveis permanecem acima dos valores basais no decorrer do dia;
· Pacientes com diagnóstico de acromegalia que não apresentam evidências de um tumor hipofisário, os níveis de GHRH devem ser determinados para detectar uma fonte hipotalâmica ou ectópica da acromegalia;
· Terapia: normalizar os níveis de IGF-1 e suprimir a resposta de GH ao TTGO para valores < 1 ng/mL (1 μg/L);
Hormônios da neuro-hipófise
► Ocitocina: 
· Secreção estimulada pelo estiramento da cérvix e da vagina durante o parto;
· Papel na homeostasia no sítio placentário após o parto;
· Estimula contração das células mioepiteliais que circundam glândulas mamárias e os duetos lactíferos, provocando a ejeção do leite;
· Situações estressantes podem inibir secreção do hormônio, resultando na diminuição da ejeção de leite;
· Meia-vida: 3-5 minutos.
► Hormônio antidiurético (ADH):
· Homeostase osmótica por meio da regulação do equilíbrio hídrico → induz aumento da produção de cAMP, que, por sua vez, promove a fusão dos canais de água (aquaporinas) com a membrana apical das células principais, aumentando a permeabilidade e a reabsorção da água;
· Pode atuar como vasoconstritor e promover secreção de ACTH a partir da adeno-hipófise, bem como estimular produção do fator de coagulação VIII;
· Secreção é modulada por alterações na osmolalidade sérica e no volume intravascular;
· Níveis plasmáticos de ADH sobem e caem de modo diretamente proporcional à osmolalidade sérica.
► Diabetes insipido: classificado com central (ausência ou redução da secreção de ADH; níveis de ADH baixos e rins atuam conservando água em resposta à administração exógena de ADH) ou nefrogênico (resistência renal às ações do ADH; níveis normais ou aumentados de ADH, administração de ADH exógena exerce pouco ou nenhum efeito sobre reabsorção renal de agua). 
► Síndrome da secreção inadequada de ADH (SIADH): hiponatremia hipo-osmolar euvolêmica associada a urina hiperosmolar. 
GLÂNDULA TIREOIDE
► Folículos: local de síntese e armazenamento do hormônio da tireoide. 
► Células parafoliculares (células C): síntese e secreção da calcitonina (hormônio no metabolismo do cálcio).
► Síntese normal do hormônio da tireoide requer um eixo HPT intacto e uma fonte de iodo prontamente disponível. 
► Hormônio da tireoide: media inúmeras atividades metabólicas, além de promovera retroalimentação negativa no hipotálamo e na hipófise para manter as concentrações hormonais dentro de limites estreitos.
► Mediante estimulação pelo TSH, o iodo entra nas células foliculares como iodo inorgânico e é transformado em hormônios tireoidianos: tiroxina (T4) e 3,5,3'-tri-iodotironina (T3) em uma série de etapas metabólicas.
► Hormônios da tireoide circulam acoplados a proteínas plasmáticas. 
► Fração livre = metabolicamente ativo.
► Doenças da tireoide: hiper-, hipo- e eutireoidismo.
Hipertireoidismo
► Doença de Graves: associada ao hipertireoidismo. Causada por Ac circulantes que reconhecem o receptor de TSH. 
► Outros distúrbios: adenoma tóxico, tumores hipofisários secretores de TSH e o carcinoma da tireoide.
► Manifestações clinicas: intolerância ao calor, taquicardia, perda de peso, fraqueza, labilidade emocional e tremor.
Hipotireoidismo
► Manifestações clinicas: rouquidão, sensibilidade ao frio, ressecamento da pele, constipação, bradicardia e fraqueza muscular. 
► Hipotireoidismo primário: falha da própria tireoide em secretar uma quantidade adequada de hormônio da tireoide. Costuma ter iatrogênica, sendo resultado tanto da ablação com iodo radioativo como do tratamento cirúrgico do hipertireoidismo. 
► Hipotireoidismo secundário: ↓secreção de TSH em decorrência de um distúrbio hipofisário. 
► Hipotireoidismo terciário: resultante de uma disfunção hipotalâmica. 
Eutireoidismo
► Doenças que envolvem tireoide, como gota, adenoma e carcinoma de tireoide, tipicamente ocorrem em indivíduos eutireóideos. 
► Pacientes com hiper- ou hipotireoidismo subclínicos aparentar ser eutireoideos, entretanto seus níveis de TSH estão suprimidos ou elevados, respectivamente.
Síntese e metabolismo do hormônio da tireoide
► ↑Secreção de TSH = ↑captação do iodo pela célula folicular.
► Hormônios tireoidianos ligados a proteínas: reservatórios de hormônios tireoidianos circulantes. 
Hormônio liberador de tireotrofina (TRH)
► Hormônios tireoidianos regulam sua própria produção por meio da inibição por retroalimentação da síntese de ambos, TRH e TSH, ao nível do hipotálamo e da hipófise, respectivamente. 
► Atua na produção de outros hormônios hipofisários, em especial da PRL. 
► Testes laboratoriais não têm utilidade em casos de distúrbios da tireoide, em razão da dificuldade para desenvolver anticorpos específicos.
Hormônio estimulador da tireoide (TSH)
► Pacientes com hipertireoidismo apresentam supressão de TSH, exceto nos poucos casos de indivíduos cuja doença é causada por um tumor produtor do hormônio ou por outras patologias. 
► Hipertireoidismo subclínico: é definido pela presença de baixos níveis de TSH com níveis normais de T4 e T3.
► Hipotireoidismo: resultados de TSH sérico estão claramente aumentados, porém, os resultados referentes aos níveis de T4 e T3 podem estar indevidamente normais naqueles que apresentam distúrbios hipofisários ou hipotalâmicos. 
► Hipotireoidismo subclínico: alta concentração de TSH, porém níveis normais de T4, T3 e T4L. 
► Ensaios sensíveis para TSH são úteis na avaliação do tratamento com hormônio da tireoide, seja para terapia de reposição ou de supressão.
► Concentração sérica de T3 livre aliada às quantificações de TSH sérico são apropriadas para casos de pacientes com suspeita de hipertireoidismo, pois estes podem apresentar tireotoxicose por T3 caracteristicamente associada a níveis baixos a normais de T4.
Tiroxina
► Pode ser quantificada por imunoensaio, após separar o hormônio da sua proteína transportadora. 
► Faixa de referência: 5-12,5 μg/dL em adultos.
► Hipotireoidismo primário: baixos níveis de T4 e aumento da concentração de TSH.
► Hipertireoidismo primário: elevação de T4 e T3 com diminuição dos níveis de TSH.
► Tireotoxicose: supressão dos níveis de TSH associada a níveis normais a baixos de T4 e níveis aumentados de T3.
► Hipertireoxinemia eutireoidea: níveis séricos de T4 aumentados e associados a uma concentração normal de TSH.
Tiroxina livre (T4L)
► Fração biologicamente ativa da tiroxina no sangue circulante.
► Na prática, é suficiente para maioria das situações clínicas.
Triiodotironina (T3)
► Intervalo de referência: 60-160 μg/dL (0,9 a 2,46 nmol/L). 
► Quantificação da T3 sérica total é útil para confirmar o diagnóstico de hipertireoidismo.
► Tireotoxicose por T3: hipertireoidismo com elevação dos níveis séricos de T3 e níveis normais de T 4 e T4 livre.
► Níveis de T3 diminuídos são observados em pacientes com hipotireoidismo severo (T4 < 2 μg/dL).
Tireoglobulina (Tg)
► Sintetizada e secretada pelos folículos.
► Concentração sérica de Tg reflete a massa da tireoide, lesões nessa glândula e estimulação do receptor de TSH.
► Aumento dos níveis de Tg → como DG, tireoidite e gota nodular. 
► Acompanhamento pós-operatório de pacientes que apresentam malignidades tireoidianas.
Autoanticorpos antitireoide
► Doença autoimune da tireoide causa dano celular e altera a função da glândula. 
► Dano celular: autoanticorpos ou linfócitos T sensibilizados se ligam às membranas das células tireoidianas, provocando lise celular e reações inflamatórias. 
► 3 autoantígenos tireoidianos responsáveis pelos distúrbios autoimunes envolvendo a tireoide: TPO, Tg e receptor de TSH (TSH-R).
► Ac para TPO (TPOAc): envolvidos no processo de destruição tecidual associado ao hipotireoidismo nas tireoidites de Hashimoto e atrófica. 
► Ac para TSH-R (TSH-RAc): Ac estimulantes ou bloqueadores. Quantificação utilizada para predizer resultado da terapia farmacológica aplicada aos pacientes com DG. Ainda, tem sido empregada na predição do risco de disfunção da tireoide em recém-nascidos de mães com DG, em decorrência da passagem transplacentária de TSH-RAc materno.
GLÂNDULA SUPRARRENAL
► Dividida em duas partes: medula (armazena e secreta catecolaminas) e córtex (produção de mineralocorticoides, glicocorticoides e andrógenos).
Hormônios da medula suprarrenal
► Eixo simpatosuprarrenal.
► Catecolaminas são metabolizadas pela COMT e MAO.
Hormônios do córtex da suprarrenal
► Cada zona é responsável pela síntese e secreção de um conjunto único de hormônios: zona glomerulosa está associada aos mineralocorticoides (aldosterona); zona fasciculada é responsável pelos glicocorticoides (cortisol); zona reticular abrange os esteroides sexuais (DHEAS e andrógenos). 
► Eixo mineralocorticoide: 
· Aldosterona é mais importante dos mineralocorticoides → reabsorção de sódio e água pelos rins para ajudar a manter a pressão sanguínea e a tonicidade; 
· Moléculas precursores de aldosterona: atividade mineralocorticoide, podem ser sintetizadas na zona fasciculada → HAS e distúrbios eletrolíticos observados em algumas formas de Hiperplasia Suprarrenal Congênita;
· Aldosterona é controlada pelo sistema renina-angiotensina;
· Cortisol: regula própria secreção por feedback negativo no eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal. Manutenção da pressão sanguínea, níveis de açúcar, prevenção de choque e momentos de estresse.
► Distúrbios congênitos das deficiências de enzimas corticais suprarrenais:
· Enzimas hidrolases: grupo de maior importância clinica → erros inatos afetam síntese dos hormônios esteroides no córtex suprarrenal;
· Hiperplasia suprarrenal congênita (HSC): defeitos enzimáticos que afetam unicamente biossíntese do cortisol. Principais enzimas: P450scc, 3-β-hidroxiesteroide desidrogenase, 21-hidroxilase, 11-hidroxilase e 17-hidroxilase. Deficiência de cortisol → eliminação da inibição exercida por feedback negativo sobre produção de CRH e ACTH → ↑CRH e ↑ACTH → hiperplasia suprarrenal e esteroidogênese = acumulo dos precursores hormonais, desvio massivo dos precursores para etapas funcionais. Manifestações clínicas: choque, perda de sal, desenvolvimento sexual anômalo na infância, hirsutismo e infertilidade. Diagnostico: quantificação dos níveis séricos de vários hormônios e pela avaliação de quais esteroides estão sendo produzidos em excesso, e quais estão deficientes, bem como calculando a proporção precursor/produto e comparando esses resultados com dados normativos emparelhados conformea idade e o gênero.
· Deficiência de 21-hidroxilase: causa mais comum de HSC. Acarreta ↑níveis dos precursores esteroides 17-OHP (soro e urina) e pregnanetriol (urina) → produção excessiva de androstenediona e testosterona;
· Deficiência de 11-β-hidroxilase: bloqueia conversão final do 11-desoxicortisol em cortisol e DOC em corticosterona. Distúrbio autossômico recessivo. ↑Níveis de DOC e andrógenos da suprarrenal;
· Deficiência de 3- β-hidroxiesteroide: quanto mais grave o defeito, maior concentração de hormônios precursores;
· Deficiência de 17-hidroxilase: bloqueio da conversão da pregnenolona e progesterona em derivados → desvio da síntese de testosterona e cortisol.
· Síndrome de Cushing (hipercortisolismo): grupo de distúrbios clínicos e metabólicos caracterizado por hiperfunção adrenocortical. Associada à produção excessiva de glicocorticoides, ou de glicocorticoides e andrógenos. Achados laboratoriais: produção excessiva e persistente de cortisol, quantificada como níveis elevados de cortisol sérico, UFC ou 17-OHCS; perda do ritmo circadiano do ACTH e do cortisol; perda da supressão da produção de cortisol por ação da administração do glicocorticoide sintético dexametasona, e hiperglicemia. Manifestações clínicas: obesidade central, HAS e hirsutismo;
· Doença de Cushing: excesso de glicocorticoide resultante da existência de um adenoma hipofisário secretor de ACTH;
· Síndrome pseudo-Cushing: excesso de atividade do eixo hipotálamo-hipófise semelhante ao observado na síndrome de Cushing hipófise foi detectado em alguns pacientes com alcoolismo, depressão significativa e obesidade. 
► Insuficiência suprarrenal:
· Pode ser primaria (suprarrenal), secundaria (hipófise) ou terciaria (hipotálamo);
· Doença de Addison: insuficiência suprarrenal primaria, geralmente em razão de suprarrenalite autoimune;
· Causa mais comum da insuficiência central: supressão do eixo HPA decorrente do tratamento prolongado com doses farmacológicas de esteroides.
Eixo renina-aldosterona
► Papel do eixo: manter a pressão sanguínea dentro dos limites normais, por meio da percepção do volume de plasma, do equilíbrio salino e da pressão de perfusão renal e subsequente ajuste desses parâmetros.
► Renina: estimula diretamente a síntese e secreção da aldosterona pela zona glomerulosa suprarrenal. 
► ↓Volume plasmático + ↓concentração sérica de sódio = secreção de renina → liberação de aldosterona = retenção de sódio → ↑volume plasmático, pressão sanguínea e ↓potássio.
► Secreção de renina é inibida pela hipercalemia.
► Aldosterona: atua no receptor de mineralocorticoides localizado nas células limitantes dos duetos coletores do rim → reabsorção de sódio = ↑volume intravascular, ↓potássio renal.
► Principal estímulo para a secreção da aldosterona são a angiotensina II e a hipercalemia, enquanto o ACTH é um estímulo bem mais fraco.
► Inibidores da síntese de aldosterona: somatostatina, hormônio natriurético atrial, Do e heparina.
► Renina e hipertensão
· Hiperaldosteronismo: tumores secretores de renina → ↑renina plasmática, hiperaldosteronismo e hipocalemia.