Controle da glicemia (resumo)

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FISIOLOGIA
Insulina, glucagon e diabetes melito
Pâncreas secreta dois hormônios: insulina e glucagon, importantes na regulação normal do metabolismo da glicose, lipídios e proteínas. 
Anatomia e fisiologia do pâncreas:
O pâncreas é formado por dois tipos principais de tecidos:
Ácinos secretam suco digestivo no duodeno (função exócrina)
Ilhotas de Langerhans secretam insulina e glucagon diretamente na corrente sanguínea (função endócrina) 
As ilhotas são formadas, principalmente, por três tipos de células:
Alfa (25%) – secretam glucagon
Beta (60%) – encontradas principalmente no centro das ilhotas, secretam insulina e amilina 
Delta (10-15%) – secretam somatostatina
Obs.: célula PP – em pequena quantidade nas ilhotas, secreta hormônio de função incerta, polipeptídeo pancreático 
Insulina inibe a secreção de glucagon
Amilina inibe a secreção da insulina 
Somatostatina inibe secreção de insulina e glucagon
INSULINA
Está associada à abundância de energia, provocando o armazenamento do excesso (no caso de carboidratos síntese de glicogênio, principalmente no fígado e músculos). O excesso que não pode ser convertido em glicogênio é convertido em gordura e armazenado no tecido adiposo. No caso das proteínas, facilita a captação de aminoácidos e dificulta sua saída da célula. 
Síntese e química da insulina:
Tradução do RNAm da insulina pelos ribossomos acoplados ao retículo endoplasmático pré-pró-hormônio
Pré-pró-hormônio é clivado do retículo endoplasmático pró-insulina
Pró-insulina é clivada do aparelho de Golgi insulina
Insulina é, então, revestida nos grânulos secretores 
Quando a insulina é liberada na corrente sanguínea circula livremente (vida plasmática = 6min.). A insulina que não se liga aos receptores das células alvo é degradada pela enzima insulinase (principalmente no fígado,e em menor quantidade, nos rins e músculos). Pronta ativação e desativação é fundamental para controle das funções da insulina. 
Ativação dos receptores das células-alvo pela insulina 
Insulina + receptor proteico de membrana ativa receptor (combinação de 4 subunidades, 2 alfa – lado externo da membrana – e 2 beta – que penetram a membrana, projetando-se no citoplasma. 
Insulina + subunidades alfa subunidades beta se tornam autofosforiladas
Autofosforilação subunidades beta ativação tirosina quinase 
Tirosina quinase ativada ativação de enzimas intracelulares (inclusive grupo de substrato receptor de insulina – IRS)
Ativação/inativação de enzimas maquinaria metabólica é dirigida de modo a produzir efeitos sobre o metabolismo de carboidratos, lipídios e proteínas. 
Efeitos finais:
Após insulina + receptor de membrana, células aumentam captação de glicose (principalmente musculares e adiposas), que é diretamente fosforilada e transformada em substrato para atividades metabólicas isso ocorre devido a translocação de múltiplas vesículas intracelulares para membranas, que levam em suas próprias membranas, moléculas de proteínas transportadoras de glicose. Insulina indisponível = vesículas retornam para interior da célula
Membrana celular mais permeável a muitos dos aminoácidos, íons potássio e fosfato (aumento do transporte dessas substâncias para dentro da célula)
Efeitos mais lentos ocorrem 10-15min. Após ativação dos receptores devido a alteração do estado de fosforilação das enzimas 
Efeitos ainda mais lentos ocorrem devido a alteração na taxa de tradução dos RNAm’s nos ribossomos para formar ainda mais proteínas, que demoram ainda mais devido a alteração na taxa de transcrição do DNA no núcleo celular. 
Efeitos da insulina no metabolismo dos carboidratos:
CAPTAÇÃO, ARMAZENAMENTO e UTILIZAÇÃO da glicose, especialmente pelos tecidos: muscular, adiposo e do fígado.
Captação da glicose nos músculos: membrana muscular em repouso é ligeiramente permeável à glicose, (exceto quando é estimulada por insulina). Sob duas condições músculos utilizam grandes quantidades de glicose: exercício moderado a intenso (fibras tornam-se mais permeáveis, sem ação da insulina) e horas seguintes à refeição (concentração de glicose, no sangue, está elevada pâncreas secreta maior quantidade de insulina quantidade adicional de insulina provoca transporte rápido da glicose para dentro das células musculares.
Armazenamento de glicogênio nos músculos: Glicose transportada abundantemente para células musculares (após refeição e na ausência de exercício) é armazenada na forma de glicogênio – pode ser utilizado posteriormente como energia para o musculo, principalmente durante períodos curtos de uso energético extremo, gerando pico de energia anaeróbica durante alguns minutos(glicogênio ácido lático)
A insulina pode aumentar a taxa de transporte de glicose no musculo em repouso pelo menos 15 vezes
Captação, armazenamento e utilização da glicose hepática: um dos mais importantes efeitos da insulina é promover a absorção da glicose e armazenamento em forma de glicogênio no fígado após uma refeição. Se a concentração de glicose, entre as refeições, começa a cair secreção de insulina diminui rapidamente e glicogênio hepático é convertido em glicose, que é liberada na corrente sanguínea. 
Mecanismo de captação e armazenamento da glicose no fígado:
Insulina inativa fosforilase hepática (enzima que promove a quebra do glicogênio hepático)
Insulina causa aumento da captação de glicose do sangue pelas células hepáticas (aumento da atividade da enzima glicoquinase, que fosforila a glicose após ser difundida na célula hepática, ficando rapidamente retida na célula)
Insulina aumenta atividade de enzimas que promovem síntese de glicogênio (principalmente glicogênio sintase responsável pela polimerização das unidades de monossacarídeos para formar as moléculas de glicogênio.
Mecanismo de liberação da glicose hepática entre refeições:
Redução da glicose sérica redução da secreção de insulina
Ausência de insulina interrupção da síntese de glicogênio e captação de glicose
Ausência de insulina + aumento do glucagon ativa enzima fosforilase (cliva glicogênio em glicose fosfato)
Ativação da glicose fosfatase (pela ausência de insulina) retira radical fosfato da glicose e glicose é liberada na corrente sanguínea
Conversão do excesso de glicose em ácidos graxos e inibição da gliconeogênese:
Excesso de glicose (excede quantidade necessária para formar glicogênio e para metabolismo local) insulina promove a conversão em ácidos graxos, que são empacotados em forma de TAG em lipoproteínas – LDL – e transportados para o tecido adiposo pelo sangue.
Insulina reduz liberação de aminoácidos dos músculos e outros tecidos extra-hepáticos precursores necessários para gliconeogênese indisponíveis
Ausência de efeito da insulina na captação e utilização de glicose no cérebro:
Células neurais são permeáveis à glicose e podem utilizá-la sem intermediação da insulina. Neurônios utilizam, normalmente, apenas glicose como fonte de energia. Nível de glicose deve estar acima do nível crítico (20-50mg/dl) para evitar choque hipoglicêmico. 
Efeito da insulina sobre carboidratos em outras células:
Aumenta o transporte a utilização da glicose. Em células adiposas, fornece substrato para molécula de glicerol de maneira indireta, promove deposição de gordura nestas células.
Efeito da insulina no metabolismo das gorduras:
Efeito a longo prazo da ausência de insulina aterosclerose extrema (que pode evoluir em ataque cardíaco ou AVC)
Síntese e armazenamento de gorduras: aumenta utilização da glicose (reduz utilização da gordura poupa gordura), promove síntese de ácidos graxos (principalmente quando há ingestão de carboidratos em excesso) – que ocorre nas células hepáticas e são transportados por lipoproteínas séricas para células adiposas. Efeitos que levam ao aumento da síntese de ácido graxo:
Aumento do transporte de glicose para dentro de células hepáticas (síntese de glicogênio é inibida ao atingir 5-6% da concentração), glicose que resta piruvato acetil-CoA síntese de ácidos graxos
Ciclo do ácido cítricoproduz excesso de íons citrato e íons isocitrato quando uma quantidade de glicose excessiva está sendo utilizada como fonte de energia efeito direto na ativação de acetil-CoA malonil-CoA síntese de ácidos graxos
Maior parte dos ácidos graxos é sintetizada no fígado para formar TAG são liberados na corrente sanguínea através de lipoproteínas, a insulina ativa a enzima lipoproteína lipase nas paredes dos capilares do tecido adiposo, essa enzima quebra o TAG em ácidos graxos para que as células adiposas possam absorvê-los e convertê-los novamente em TAG.
Armazenamento das gorduras nas células adiposas: 
Insulina inibe ação da lipase hormônio-sensível (enzima que provoca hidrólise dos TAG previamente armazenados nas células adiposas) liberação de ácidos graxos da célula adiposa para o sangue é inibida
Insulina promove transporte da glicose através da membrana celular para células adiposas pequena parte forma ácidos graxos, a outra parte forma alfa-glicerol-fosfato, substancia que fornece glicerol para formar TAG. 
Deficiência de insulina aumenta o suo das gorduras como fonte de energia 
Efeitos:
Lipólise das gorduras armazenadas e liberação de ácidos graxos livres 
Aumento das concentrações de colesterol e fosfolipídios plasmáticos (excesso de ácidos graxos no sangue, promove conversão hepática de ácidos graxos em fosfolipídios e colesterol elevação na concentração de lipídios plasmáticos arterosclerose 
Utilização excessiva de gorduras como fonte de energia cetose (formação de corpos cetônicos) e acidose (ácido acetoacético)
Efeito da insulina no metabolismo das proteínas:
Insulina promove síntese e armazenamento de proteínas: 
aumenta a captação de aminoácidos para as células
aumenta os processos de tradução do RNAm (aciona maquinaria ribossômica), 
aumenta taxa de transcrição – em um intervalo maior de tempo – promovendo especialmente um grande conjunto de enzimas envolvidas no metabolismo de carboidratos, gorduras e proteínas
inibe o catabolismo das proteínas (reduz taxa de liberação de aminoácidos a partir das células, especialmente as musculares)
no fígado, deprime a taxa de gliconeogênese (redução da atividade de enzimas que promovem gliconeogênese) 
obs. Insulina + hormônio do crescimento interagem de modo sinérgico (combinado) para promover o crescimento cada hormônio promove a captação de diferentes aminoácidos pela célula, um completa o outro
Mecanismos de secreção da insulina: 
Transportadores de glicose glut-2 permitem influxo de glicose (proporcional a concentração plasmática) para células beta
Glicose é fosforilada (glicoquinase) 
Glicose-6-fosfato é oxidada formação de ATP inibe canais de potássio
Fechamento dos canais de potássio despolariza membrana celular
Abertura dos canais de cálcio dependentes de voltagem influxo de cálcio
Fusão das vesículas de insulina com a membrana celular 
Obs.: glucagon, peptídeo inibidor gástrico e acetilcolina potencializam o influxo de cálcio aumentam efeito da glicose
Obs2.: somatostatina e noraepinefrina inibem exocitose da insulina
Controle da secreção da insulina:
Concentração de glicose no sangue (níveis normais de glicose em jejum = 80-90mg-100ml)
- Aumenta quase 10 vezes dentro de 3-5min depois da elevação aguda de glicose no sangue, após 5-10min diminui em até metade no sentido de seu nível normal
- 15min após aumento da glicose secreção aumenta pela segunda vez e atinge novo platô depois de 2-3h, com uma taxa de secreção ainda mais elevada (liberação adicional de insulina pré-formada + ativação do sistema enzimático que sintetiza e libera nova insulina a partir das células)
Feedback entre concentração de glicose e insulina 
Aminoácidos podem potencializar efeito de estímulo da secreção de insulina associados a glicose (principalmente arginina e lisina)
Hormônios gastrointestinais causam aumento moderado na secreção de insulina (aumentar sensibilidade de resposta da insulina ao aumento de glicose sanguínea)
Glucagon, GH, cortisol, progesterona e estrogênio
Sistema nervoso autônomo estímulo de nervos parassimpáticos 
GLUCAGON
Hormônio secretado pelas células alfa das ilhotas de Langerhans quando a concentração de glicose sanguínea cai, apresenta funções opostas a da insulina. É um grande polipeptídio, também chamado de hormônio hiperglicêmico.
Efeitos sobre o metabolismo da glicose:
Quebra do glicogênio hepático (glicogenólise)
Aumento da gliconeogênese no fígado
Glicogenólise: sistema de cascata de eventos promove amplificação da resposta
Glucagon ativa adenilil ciclase na membrana da célula hepática
Formação de monofosfato de adenosina (segundo mensageiro)
Ativação da proteína reguladora da proteína quinase
Ativação da proteína quinase
Ativação da fosforilase quinase B
Conversão da fosforilase B em fosforilase A
Degradação do glicogênio em glicose-1-fosfato
Desfosforilação e liberação da glicose na corrente sanguínea 
Gliconeogênese: aumenta taxa de captação de aminoácidos pelas células hepáticas, que são convertidos em glicose através da ativação de múltiplas enzimas necessárias para o transporte de aminoácidos e para a gliconeogênese
Outros efeitos do glucagon: alta concentração
Ativação da lipase das células adiposas
Inibição do armazenamento de TAG no fígado 
Aumenta força do coração
Aumenta fluxo de sangue para os tecidos (especialmente os rins)
Aumenta secreção da bile
Inibe secreção de acido gástrico 
Regulação da secreção de Glucagon:
- Concentração de glicose sanguínea
- Aumento dos aminoácidos no sangue (que são convertidos em glicose pelo glucagon)
- Exercícios exaustivos aumentam de 4-5 vezes a concentração de glucagon no sangue
SOMATOSTATINA
Secretadas pelas células delta das ilhotas de Langerhans, polipeptídio com meia-vida extremamente curta, duram cerca de 3min na corrente sanguínea. Quase todos os fatores relacionados à ingestão de alimentos estimulam a secreção de somatostatina:
Glicose sanguínea aumentada
Aminoácidos aumentados
Ácidos graxos aumentados
Concentrações aumentadas de hormônios gastrointestinais 
Efeitos inibitórios:
Age dentro das próprias ilhotas de Langerhans, inibindo a secreção de insulina e glucagon
Diminui a motilidade do estomago, duodeno e da vesicular biliar
Diminui secreção e absorção no trato gastrointestinal
Principal função = prolongar o período de tempo em que os nutrientes alimentares são assimilados no sangue e impedimento do consumo imediato (ficam disponíveis por um maior período de tempo)
É a mesma substancia química do hormônio inibidor do hormônio de crescimento 
IMPORTÂNCIA DA REGULAÇÃO DA GLICOSE:
Hipoglicemia prejudica nutrição do cérebro, retina e epitélio germinativo das gônadas 
Hiperglicemia desidratação celular (devido ao aumento da pressão extracelular), perda de glicose através da urina, diurese osmótica pelos rins, lesões em diversos tecidos (especialmente nos vasos sanguíneos) 
DIABETES MELITO 
defeito no metabolismo de carboidratos, lipídios e proteínas causado pela ausência da secreção de insulina (tipo I) e/ou diminuição da sensibilidade dos tecidos à insulina, resistência insulínica (tipo II).
Efeito principal impedimento da captação eficiente e a utilização da glicose pela maioria das células do organismo, exceto cérebro. Aumento da concentração de glicose sanguínea, utilização celular de lipídios e proteínas aumenta.
Diabetes tipo I:
Causada pela lesão nas células beta ou doenças que prejudicam a produção de insulina
A lesão das células beta pode estar associada a infecções virais ou distúrbios autoimunes + hereditariedade 
Início ocorre por volta dos 14 anos
Sequelas principais glicose aumentada, aumento da utilização de lipídios como fonte de energia e para formação de colesterol pelo fígado e depleção das proteínas no organismo. 
Concentração de glicose = 300-1.200mg/100ml
Glicosúria (glicose na urina), ocorre quando a concentração de glicose sobe acima de 180mg/100ml
Desidratação (aumento da pressão osmótica) + diurese osmótica poliúria+ aumento da sede 
Lesões teciduais – devido ao efeito das concentrações elevadas de glicose sobre as proteínas das células endoteliais vasculares e das células musculares lisas
Hipertensão (secundária a lesão renal)
Arterosclerose (secundária ao metabolismo anormal de lipídios)
Aumento da utilização de lipídios e acidose metabólica 
Depleção das proteínas no organismo perda de peso rápida e astenia (ausência de energia) apesar de apresentar polifagia (ingestão de grandes quantidades de alimentos) 
Diabetes tipo II:
Mais comum (90% dos casos), seu início ocorre depois dos 30 anos – diabetes do adulto
Obesidade fator de risco mais importante para o diabetes tipo II em crianças e adultos 
Está associado ao aumento da concentração de insulina plasmática (hiperinsulinemia), resposta das células beta a uma sensibilidade diminuída nos tecidos ao efeito da insulina
Aumento da glicose sanguínea e aumento compensatório da secreção de insulina
Processo gradativo: ganho de peso obesidade
Estudos indicam que indivíduos obesos podem ter menos receptores para insulina, especialmente no musculo esquelético, fígado e no tecido adiposo
Resistencia à insulina é provocada por anormalidades nas vias de sinalização que ligam a ativação do receptor com diversos efeitos celulares
Resistência à insulina pode ser chamada de síndrome metabólica, características:
Obesidade
Resistência a insulina
Hiperglicemia em jejum
Aumento de triglicerídeos no sangue e redução de HDL
Hipertensão
Arterosclerose 
Lesões em diversos órgãos 
Ana Laura Mota Resende