A imunoterapia contra o câncer recebe um impulso de microbolhas

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A imunoterapia contra o câncer recebe um impulso de
microbolhas
Um agente de imunoterapia frágil contra o câncer "cGAMP" é entregue em locais de tumor usando
pequenas bolhas que a protegem até chegar ao seu destino.
Durante a última década, grandes avanços nas terapias contra o câncer foram alcançados. O
desenvolvimento da imunoterapia mostra ótimos resultados clínicos, mas infelizmente não funciona em
todos os pacientes. Agora, os cientistas desenvolveram uma técnica com potencial para melhorar o
desempenho das imunoterapias atuais.
A imunoterapia consiste em enganar as células imunes do próprio paciente para fazê-las matar as
células cancerosas. Uma das estratégias mais usadas até o momento é o bloqueio do ponto de
verificação imunológico, o que significa que as vias de sinalização que normalmente inibem a resposta
imune são bloqueadas, permitindo que as células imunes se mantenham ativas e capazes de combater
o câncer. A terapia de bloqueio PD1 b é um ótimo exemplo disso e, embora mostre um bom
desempenho ao tratar pessoas com câncer, em alguns casos não produz uma resposta duradoura.
Uma maneira de melhorar a eficácia desta terapia é combiná-la com outros medicamentos que
funcionam através de mecanismos complementares. Uma classe óbvia de candidatos à terapia de
bloqueio PD1, ativa o sistema imunológico inato exclusivamente no local do tumor. O trabalho
recentemente publicado na revista Nature Nanotechnology relatou esse tipo de abordagem com uma
estratégia que usa microbolhas e ultrassom para a entrega de um ativador inato do sistema imunológico.
https://www.advancedsciencenews.com/a-needed-boost-for-anti-tumor-immunotherapy/
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https://aacijournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13223-018-0278-1
https://www.nature.com/articles/s41565-022-01134-z
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Escolhendo um alvo imunológico
O “estimulador de genes de interferon”, ou STING, é um alvo promissor para a imunoterapia, uma vez
que é um ativador do sistema imunológico inato. Esta proteína citoplasmática tem um ativador natural, o
GMP-AMP cíclico, ou cGAMP, que ativa a resposta imune quando se liga ao STING.
“As empresas farmacêuticas estão investindo bilhões de dólares estudando o STING como um potencial
alvo terapêutico para o câncer”, disse Wen Jiang, professor assistente do Departamento de Oncologia
de Radiação da Universidade do Texas MD Anderson Cancer Center, em Houston, TX, EUA, e autor
correspondente do artigo. “Já conhecemos o melhor ativador de STING, cGAMP, mas enfrentamos um
problema de entrega.”
A molécula cGAMP pode ser uma ótima droga terapêutica, uma vez que tem uma grande potência
ativando o STING e não tem problemas de toxicidade. “O problema com o cGAMP é que ele é
rapidamente degradado, não penetra na membrana plasmática de forma eficiente para entrar na célula e
ativar o sensor inato, STING”, disse Jiang.
Ao mesmo tempo, uma ampla ativação de STING no corpo pode causar sérias respostas inflamatórias.
Um método que fornece cGAMP especificamente para um local predefinido (o tumor), garante sua
estabilidade até atingir as células-alvo e fornecer transporte de membrana cruzada, é necessário.
A equipe de pesquisa surgiu com uma plataforma de entrega para facilitar o fornecimento de cGAMP em
células imunes em um tumor chamado “imunoterapia guiada por ultrassom microbímpico-assistido do
câncer”, ou MUSIC.
“Sentimos que havia uma oportunidade de usar microbolhas para desenvolver uma estratégia que
permita a entrega de cGAMP de maneira direcionada celular de forma mais eficiente”, disse Jiang. “Com
a MUSIC, superamos as limitações de entrega do cGAMP.”
Como funciona a MUSIC?
“Você pode imaginar microbolhas como bolhas de sabão que você explodiria quando criança, com uma
forma semelhante, mas cerca de 100 vezes menor do que um fio de cabelo”, disse Jacques Lux,
professor assistente do Programa de Pesquisa Translacional em Ultrassom Theranostics (TRUST),
Departamento de Radiologia da Universidade do Texas Southwestern Medical Center, em Dallas, TX,
EUA, e principal autor do estudo. “Essas bolhas são compostas de um núcleo de gás inerte e uma
concha de fosfolipídios – semelhante às nanopartículas lipídicas usadas nas vacinas contra o mRNA
COVID-19 – que restringe o gás no interior”.
Neste trabalho, microbolhas foram revestidas com moléculas de cGAMP e um anticorpo CD11b para
guiá-los para células imunes específicas. Mais tarde, as microbolhas revestidas foram injetadas em
tumores em camundongos e “ativadas” com ultrassom.
“Ao usar um scanner de ultrassom, geramos um campo acústico que faz com que as microbolhas
oscilem”, disse Lux. “Esta oscilação produz uma compressão constante e expansão das microbolhas
gerando poros transientes nas membranas celulares – abre a porta para a entrega de terapias dentro
das células”.
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Com esta tecnologia, o cGAMP entra no citoplasma de células imunes específicas – células CD11b
positivas – e ativa o STING, iniciando uma resposta imune no tumor.
“Nossa plataforma MUSIC tem duas vantagens principais: a ativação do ultrassom que permite uma
entrega terapêutica sob demanda e o uso de anticorpos CD11b que visam apenas as células de
interesse – se houver algum vazamento de microbolhas após a injeção intratumoral, o STING não será
ativado em outro lugar fora do tumor”, disse Lux.
Combate ao cancro com a música
Os cientistas experimentaram a plataforma MUSIC em um modelo de camundongo de câncer de mama
e mostraram que ele erradicou completamente o tumor em seis dos dez camundongos tratados. Além
disso, eles mostraram que, em um modelo de câncer de mama metastático, a combinação da plataforma
MUSIC com uma terapia de bloqueio PD1 aumentou a sobrevida mediana do camundongo em 76% em
comparação com o bloqueio da PD1 sozinho.
“Prevemos o uso da plataforma MUSIC na clínica como uma terapia de curto prazo”, disse Jiang.
“Achamos que isso preparará eficientemente o sistema imunológico do corpo para gerar uma resposta
imune intratumoral mais potente nos casos em que o tumor seria mais resistente à imunoterapia
convencional – uma vez que a resposta imune do corpo é preparada com MUSIC, o tumor se torna mais
responsivo a outras imunoterapias administradas na estrada”.
Os autores explicam que a plataforma MUSIC poderia ser facilmente aplicável na clínica, uma vez que
os dispositivos de ultrassom são um equipamento comum nos centros de saúde. Por exemplo, os
scanners de ultra-som estão sendo usados para a entrega de drogas quimioterápicas.
“Provamos que a plataforma MUSIC funciona em modelos de câncer de mama, mas também estamos
olhando para outros tipos de câncer”, disse Jiang. “A única restrição da plataforma MUSIC é que o tumor
precisa estar em um local acessível com ultrassom para ativar as microbolhas. “Achamos que há
também um potencial de câncer de melanoma, fígado ou colorretal”, acrescentou Jiang.
Referência: Xuefeng Li, et al, imunoterapia contra o câncer com base na ativação STING guiada por
imagem por microbolhas de ultrassom nanocomplexo-decoradas de nucleotídeos, Nanotecnologia da
Natureza (2022). DOI: 10.1038/s41565-022-01134-z
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https://www.nature.com/articles/s41565-022-01134-z
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