Etiopatogênese das Neoplasias

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Objetiv
o
Conhecer e abordar de uma forma geral a etiopatogênese das
neoplasias, entendo as etapas da carcinogênese e os principais
carcinógenos responsáveis pelo seu desenvolvimento.
Introduç
ão
Células tumorais originam-se de células normais que sofreram alterações
no DNA (fatores genéticos) ou em mecanismos que controlam a
expressão gênica (fenômenos epigenéticos) em um ou mais locos
envolvidos no controle da divisão e da diferenciação celulares.
Nesse processo, são as células de reserva ou basais nos
epitélios, células-tronco nos tecidos hematopoéticos e as células
em G0 os alvos principais dos agentes tumorigênicos.
A carcinogênese é um processo complexo, multifásico e dependente
de fenômenos genéticos e epigenéticos que culminam no surgimento
de clones de células imortalizadas que adquirem a capacidade de se
multiplicar autonomamente, de invadir os tecidos vizinhos e de dar
metástases.
Deste 
modo...
Os tumores são monoclonais, ou seja, formados por um clone
que venceu a barreira do controle da proliferação celular e
tornou-se imortal; desse clone surgem descendentes
(subclones) com capacidade variada de sobreviver, invadir
tecidos e se implantar a distância.
Embora não se possam estabelecer com precisão as etapas da
transformação maligna, não há dúvidas de que o processo é
multifásico, ainda que uma sequência comum de etapas não
possa ser estabelecida.
Há várias tentativas de separar as características fenotípicas
mais importantes que marcam o processo de carcinogênese,
havendo consenso de que células neoplásicas adquirem as
seguintes características fenotípicas:
- Autonomia de proliferação;
- Insensibilidade aos sinais inibidores de mitose;
- Evasão de apoptose;
- Evasão de senescência replicativa;
- Autonomia de sobrevivência;
- Instabilidade genômica;
- capacidade de evasão do sistema 
imunitário e;
- capacidade de invadir e de 
metastatizar.
O notável avanço no conhecimento sobre etiologia e patogênese das
neoplasias trouxe a constatação de que fatores genéticos e componentes
ambientais, notadamente alguns vírus, certos agentes físicos e substâncias
químicas variadas, têm papel no aparecimento de vários tumores humanos
e de animais.
Em outras palavras: os tumores são entendidos como o
resultado de agressões ambientais em um indivíduo
geneticamente suscetível.
CONSTITUIÇÃO GENÉTICA 
DIFERENTE
A CAUSA AMBIENTAL
A INFLUÊNCIA GENÉTICA
- Como não existe causa única para o câncer, também não existe um
modo único de ação dos agentes cancerígenos;
- O câncer é o resultado final de um processo complexo que se
desenvolve em vários estágios;
- Em cada um deles, ocorrem alterações genéticas e epigenéticas em
células suscetíveis, as quais acabam adquirindo crescimento seletivo
e expansão clonal.
Causa x 
Efeito
A potência de um agente cancerígeno pode ser definida como a
probabilidade que ele tem de provocar neoplasia em determinadas
condições (genéticas, nutricionais etc.), em determinado período, para
determinada espécie animal e para determinada célula.
- Todos os cancerígenos químicos, físicos ou biológicos têm
como alvo o DNA, portanto os genes;
- Hoje está bem claro que os cânceres surgem por
alterações em grupos de genes associados a proliferação e
diferenciação das células.
- A ideia atual pressupõe que o câncer se desenvolve, em
última instância, em um substrato molecular das células
(o DNA), sobre o qual atuam fatores ambientais de ordem
variada;
- Por esse entendimento, o câncer pode ser considerado
uma doença genômica de células somáticas.
Na verdade, consideram-se as neoplasias como doenças provocadas por
alterações na expressão de certos genes, especialmente daqueles que
regulam a proliferação e a diferenciação celulares, as quais conferem às
células malignas as propriedades de imortalidade, de invadir tecidos e
de formar novas colônias a distância.
A proliferação e a diferenciação celulares dependem de vários genes, cujos 
produtos: 
- Estimulam a multiplicação celular,
- Controlam a proliferação dentro dos limites fisiológicos para cada tecido, 
- Regulam a apoptose,
- Comandam o reparo do DNA, constituindo os genes "guardiães" 
do genoma,
- Os envolvidos nos mecanismos de silenciamento genético, por 
meio de regulação da metilação do DNA e da desacetilação da 
cromatina. 
RESPONSÁVEIS PELO 
FENÔMENO DE 
INSTABILIDADE GENÔMICA 
OBSERVADA NA MAIORIA DAS 
NEOPLASIAS.
UMA NEOPLASIA SURGE QUANDO 
OCORREM ANORMALIDADES EM UM 
OU MAIS DE UM DESSES GENES.”
Oncogenes
“Os oncogenes são genes que, quando expressos em células do hospedeiro 
causariam o aparecimento de uma neoplasia.”
PROTOONCO
GENES
ONCOGENES
É necessário destacar que os genes envolvidos na carcinogênese estão
presentes em células normais, têm expressão regulada e participam na
proliferação e na diferenciação celulares, processos básicos para a
existência das células.
Produtos de proto-
oncogenes
Os oncogenes e seus congêneres normais (proto-oncogenes) 
codificam moléculas que interferem na regulação da 
proliferação e diferenciação das células.FATORES DE CRESCIMENTO
RECEPTORES DE FATORES 
DE CRESCIMENTO
PROTEÍNAS 
TRANSDUTORAS DE SINAIS
PROTEÍNAS DE 
TRANSCRIÇÃO NUCLEAR
Ativação de proto-
oncogenes
- São genes ativos e importantes para as células e, em sua forma nativa
e quando adequadamente regulados, atuam no controle da
proliferação celular normal;
- Proto-oncogenes podem tornar-se oncogenes quando: 
- Há alteração na estrutura do gene (mutação), resultando em produto 
anormal (oncoproteína); 
- Ocorre aumento da expressão gênica, gerando maior quantidade de 
proteína (estruturalmente normal) que estimula o crescimento celular.
“Os genes supressores de tumor estão envolvidos no controle da
multiplicação e da diferenciação celulares, evitando reprodução
descontrolada das células (tais genes comportam-se como "freios" da
divisão celular).”
Genes 
supressores 
de tumor 
.Gene RB
- O primeiro e o mais conhecido exemplo de gene supressor de tumor
é o gene do retinoblastoma (gene RB);
- Retinoblastoma é uma neoplasia rara que ocorre na infância e
apresenta-se de duas formas:
- Hereditária (40% dos casos), com transmissão autossômica
dominante e frequentemente bilateral e multifocal;
- Esporádica (60% dos casos), em que a lesão é unifocal e unilateral.
R
B
.Genep53
A p53 é uma fosfoproteína de 393 aminoácidos envolvida nos
processos de proliferação celular, reparo e síntese de DNA,
diferenciação celular, apoptose e senescência celular.
Além de se associarem à origem de várias neoplasias, alterações no p53
atuam também na progressão tumoral, pois são mais comuns em
cânceres avançados e/ou já com metástases do que naqueles em
estádio inicial.
Defeitos no gene p53 são seguramente a forma mais comum de
alteração genética em tumores humanos (pelo menos 50% das
neoplasias humanas têm alguma alteração no gene p53).
Genes para apoptose 
Para que a população celular dos vários órgãos fique dentro dos limites
fisiológicos, existe um balanceamento preciso entre geração de novas
células e perdas que normalmente ocorrem.
- Numerosos genes regulam a apoptose, cujos produtos a inibem ou a
favorecem;
- Em uma neoplasia, o maior número de células pode ser devido a
redução da apoptose;
- Em alguns tumores, alterações nos genes antiapoptóticos são o
principal mecanismo oncogênico.
Genes de reparo do 
DNA 
São genes que codificam moléculas que participam do 
reconhecimento e do reparo de lesões no DNA.
Principais Mecanismos de 
Alterações Epigenéticas 
1. METILAÇÃO DO DNA;
2. MODIFICAÇÕES DAS 
ESTONAS;
3. AÇÕES DE RNA NÃO 
CODIFICADORES.
Vias da carcinogênese
O câncer pode originar-se por duas vias principais: 
- VIA CLÁSSICA, a mais comum, associada a mutações numerosas e
aditivas em oncogenes, genes supressores de tumor etc;
- FENÓTIPO MUTADOR, relacionado com defeitos no sistema de reparo
do DNA (instabilidade genômica), os quais favorecem acúmulo de
mutações em sítios críticosque resultam em transformação neoplásica.
O surgimento e o desenvolvimento de um câncer são
entendidos como resultado da ação de vários oncogenes e da
inatividade de genes supressores de tumor, de reparo do DNA
ou indutores de apoptose.
Carcinogênese 
viral
- O estudo da carcinogênese viral tem
grande interesse prático. De um lado,
porque cânceres humanos e de muitas
espécies animais estão associados a
infecções por vírus;
- Tanto vírus de RNA como de DNA podem
induzir tumores.
Na carcinogênese humana, os vírus de DNA importantes são:
- O vírus do papiloma humano (HPV);
- O vírus Epstein-Barr (EBV);
- O vírus da hepatite B (HBV);
- E o herpes-vírus humano tipo 8 (HHV 8). 
Carcinogên
ese 
química 
- Percival Pott, que, em 1775,
associou o câncer do escroto em
limpadores de chaminés à fuligem
que se depositava sobre a pele.
Os cancerígenos químicos são divididos em duas 
grandes categorias:
- Carcinógenos diretos;
- Carcinógenos indiretos.
- Os carcinógenos químicos diretos ou indiretos atuam sobre
o DNA e causam mutações;
- Os genes mais frequentemente afetados por carcinógenos
químicos são RAS e p53;
- O principal mecanismo de ação dos carcinógenos químicos é a
formação de compostos covalentes com o DNA, que aumentam a
probabilidade de ocorrerem erros durante a replicação;
- No entanto, nem sempre uma mutação leva à formação de tumores,
pois o organismo dispõe de sistemas eficazes de reparação do DNA.
Carcinogênese por 
radiações 
- Tanto as radiações excitantes (ultravioleta) como as ionizantes
podem provocar tumores em humanos e em animais de laboratório;
- Como na carcinogênese química, as radiações também provocam
mutações gênicas e podem ativar oncogenes e/ou inativar genes
supressores de tumor.
- Os efeitos carcinogênicos das radiações podem ocorrer muitos anos
ou décadas depois da exposição .
A FORMAÇÃO E O DESENVOLVIMENTO DE NEOPLASIAS SÃO 
UM PROCESSO COMPLEXO QUE OCORRE EM VÁRIAS ETAPAS.
INICIAÇÃO
PROMOÇÃO
PROGRESSÃO
1. INICIAÇÃO
A iniciação corresponde à transformação celular, ou seja, as mudanças
induzidas por cancerígenos físicos, químicos ou biológicos que causam
modificações genômicas nas células e alteram suas respostas ao
microambiente, tornando-as potencialmente capazes de multiplicar-se
de modo autônomo.
2. PROMOÇÃO
- A promoção consiste em proliferação ou expansão das células iniciadas;
- Ao contrário da iniciação, a promoção é um processo demorado. A 
ação do promotor é reversível, pois, caso sua aplicação seja 
interrompida antes de completada a promoção, o efeito não se 
manifesta. 
3. PROGRESSÃO
- Após seu surgimento, um câncer sofre, com frequência, modificações
biológicas que o tornam, em geral, cada vez mais agressivo e mais
maligno.
- Entre outros fatores, a progressão tumoral também depende de
mutações sucessivas nas células, as quais resultam na aquisição de
propriedades mais agressivas.
Efeitos locais e 
sistêmicos de 
neoplasias
As neoplasias benignas e malignas causam transtornos variados, que vão
desde um simples problema estético por um tumor benigno da pele ou
subcutâneo até a morte do hospedeiro.
Efeitos Locais X Efeitos 
EFEITOS LOCAIS
- Efeitos locais de neoplasias dependem em grande parte da sede e
das dimensões do tumor;
- Quando localizadas dentro ou nas proximidades de canais ou de
estruturas tubulares, as neoplasias benignas ou malignas podem
causar obstruções e suas consequências naturais.
- Os tumores podem causar também compressão e deslocamentos de
órgãos ou estruturas;
- Por compressão ou infiltração em nervos sensitivos, os tumores
provocam dor, Aliás, alguns tipos de câncer, especialmente na sua
fase terminal, provocam dores lancinantes;
- Outras consequências locais dos tumores são ulcerações e
hemorragias, principalmente quando localizados no tubo digestivo
ou na pele.
EFEITOS SISTÊMICOS
Efeitos sistêmicos estão relacionados com transtornos
metabólicos devidos à produção de substâncias tóxicas ou de
ação fisiológica.
Estadiamento 
Clínico
O estadiamento clínico visa estabelecer o grau de
desenvolvimento e disseminação de um câncer no indivíduo, a
fim de sobretudo orientar as medidas terapêuticas e estabelecer
seu prognóstico.
O sistema mais empregado no estadiamento de neoplasias é o TNM;
- T indica o tamanho do tumor (p. ex., em centímetros);
- N significa a existência de metástases em linfonodos;
- M refere-se à presença de metástases em outros órgãos.
Tratament
o do 
Câncer
SINTO
MAS
TUMO
R
METÁSTA
SES
EMOCIONAL
DO
R
EQUIPE 
MULTIDISCIPLINAR
TERAPIAS 
COMBINADAS
QTRTCIRÚRGIA
IMUNOTER
APIA
TERAPIA GENICA| 
NANO
TERAPIA 
MOLECULAR
wanderson_talles@hotma
il.com