Autoimunidade e Tolerância Imunológica

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Autoimunidade 
➛ Tolerância imunológica é compreendida como uma não 
responsividade a um antígeno induzida por uma exposição 
prévia. Já a autotolerância diz respeito a não responsividade a 
antígenos próprios. 
➛ Nossos antígenos próprios são tolerogenicos, ou seja, não 
induzem uma resposta imunológica do organismo de modo 
geral. 
➛ Já os antígenos microbianos são chamados de imunogêni-
cos, já que induzem uma resposta imunológica do organismo. 
➛ Nos processos autoimunes, ocorre uma falha justamente 
no mecanismo que gera essa autotolerância. 
Autoimunidade pensamos em resposta adaptativa com linfóci-
tos T e B. 
O normal é que quando o linfócito T é apresentado a um 
antígeno imunogênico, ele é ativado, ocorrendo a expansão 
clonal e destruindo essas células. 
Na tolerância, com antígeno tolerogênico, o linfócito pode ig-
norar esse antígeno (anergia) ou a célula morre por apoptose. 
Outro mecanismo é quando o antígeno não é imunogênico e 
nem tolerogenico, chamamos de não imunogênico, nesse 
caso não causariam uma resposta se estiverem sozinhos, mas 
que podem induzir uma resposta se junto a uma molécula 
carreadora. 
 
Indivíduos normais são tolerantes aos seus próprios antígenos 
porque os linfócitos autoreativos, no momento da maturação 
são destruídos, inativados ou a especificidade de receptores é 
alterada para que não reconheça antígenos próprios. 
A recombinação genética ocorre de forma aleatória e pode 
ser que alguns anticorpos sejam produzidos contra substancias 
próprias ou que os receptores dos linfócitos passem a reco-
nhecer células suas. Isso pode acontecer de forma totalmente 
aleatória e isso gera um risco para todos os indivíduos tenham 
suscetibilidade para doenças autoimunes. 
A idade é um fator importante porque com o decorrer da 
idade, temos mudanças hormonais no nosso corpo (principal-
mente mulheres), que gera um microambiente mais promissor 
para o desenvolvimento desse tipo de doença. (Lúpus surge 
assim, mulheres acima de 35/40 anos, artrite reumatoide em 
mulheres acima de 40 anos, intolerância ao glúten, lactose). 
Educação tímica: é o timo educando os linfócitos a se adapta-
rem ao que é próprio e a reagirem apenas ao que for estra-
nho. Depende de muitos fatores porque se o antígeno estiver 
presente no local onde ele está amadurecendo, tem mais 
chances desse linfócito se acostumar com ele antes de termi-
nar seu amadurecimento. 
➛ Na medula óssea temos a maturação do linfócito até a fase 
prolinfócito T e já migra para o timo. No timo, esse prolinfócito 
não tem receptores para reconhecer antígenos, mas tem 
marcadores de superfície que os caracterizam como linfócitos, 
a partir dos estímulos ele amadurece para pré-linfócito, onde 
começa a apresentar pré-receptores e é nesse momento 
que começa o processo de recombinação genica, onde atra-
vés da informação genética e combinação de segmentos gê-
nicos diferentes os receptores irão surgir. Esses receptores 
podem ter afinidade com qualquer coisa. 
Quando ficamos adolescente o timo atrofia porque todos es-
ses processos de formação dos linfócitos aconteceram previ-
amente desde a gestação até a infância. 
Recombinação VDJ* 
➛ Existem pontos de controle na maturação dos linfócitos 
após a recombinação para verificar como está sendo a pro-
dução dos receptores. Se estiver tudo ok, ele sofre seleção 
positiva e muda de fase de amadurecimento, se por acaso 
esse receptor tiver algum defeito que não consiga reconhe-
cer antígeno, ele morre por apoptose ou sofre outra recom-
binação genica. Se ele sofrer alteração que responda a antí-
genos próprios, ele pode sofrer apoptose, sofrer alguma alte-
ração de configuração para parar de responder aquele antí-
geno ou ele pode sobreviver e aí teremos a doença. 
O nosso corpo tenta de todas as formas evitar que esses 
linfócitos autoreativos sobrevivam, então se a doença apare-
ceu é porque deu tudo muito errado. 
Tolerância central e periférica 
Central: ocorre nos órgãos e tecidos primários que produzem 
os linfócitos imaturos (medula óssea, timo e linfonodos). Se o 
linfócito demonstrar ser reativo a antígenos próprios, ele pode 
morrer, pode sofrer uma mudança de receptores genetica-
mente ou então ele pode se transformar em linfócito regula-
dor, que atua suprimindo respostas imunológicas exageradas. 
Se não ocorrer nenhuma das 3, ele escapa, se tornando lin-
fócito maduro com defeito. O sistema imune tenta pegar ele 
novamente e aí começa a tolerância periférica. 
Periférica: pode acontecer do linfócito maduro simplesmente 
não responder (anergia), se ele responder a esse antígeno 
próprio, ele pode morrer ou então as células regulatórias po-
dem ajudar a suprimir esse linfócito. Se tudo isso não for sufi-
ciente para parar esse linfócito autoreativo, ele irá atacar o 
antígeno próprio. 
 
Fatores que determinam o grau de tolerância 
dos antígenos próprios 
Persistência: microorganismos que entram no nosso corpo 
possuem vida curta e isso estimula o organismo a montar uma 
defesa contra ele, já que ele está ali temporariamente. Por 
outro lado, se é um antígeno de longa permanência, isso es-
timula a tolerância, como por exemplo: hormônios corporais 
etc. 
Porta de entrada: tudo que entra via subcutânea ou intradér-
mica é algo que estimula a resposta imunológica, já se for via 
mucosa, intravenosa acaba favorecendo a tolerância. Porque 
o sistema imunológico de mucosa é desenvolvido para tole-
rância, porque se não, não poderíamos comer e nem respirar 
sem ter uma reação. 
Presença de adjuvantes: antígenos com adjuvantes estimulam 
as células (vacinas), antígenos sem adjuvantes são não imuno-
gênicos ou tolerogênicos.. 
AIRE – proteína reguladora autoimune 
Garante que diversos antígenos próprios estejam na região 
do timo para garantir que os linfócitos sejam educados e não 
reaja quando estiverem maduros. Mutações nesse gene cau-
sam a doença autoimune – Sindrome Poliendocrina autoimune 
(APS), ocorre lesão mediada por linfócitos e anticorpos em 
vários órgãos endócrinos, exemplo: paratireoides, suprarrenais, 
pâncreas. Uma das consequências pode ser a diabetes autoi-
mune. 
Co-estimulação 
Quando o linfócito vem com a função de atacar antígenos 
próprios pode acontecer duas coisas: 
➛ O normal seria quando a célula apresentadora de antígeno 
apresenta um antígeno ao linfócito, além da apresentação pelo 
receptor, ocorre a co-estimulação através do CD28 e o B7, 
ela é importante para a estimulação do linfócito. 
1. Quando o antígeno próprio é apresentado para o 
linfócito maduro, pode acontecer uma anergia devido 
a APC ser mais tolerogenica, falta uma molécula es-
timuladora (CD28) e induzem a não responsividade 
da célula T. 
2. Outra situação que pode acontecer, é a morte do 
linfócito por apoptose para evitar que ele sobreviva 
e ataque antígenos próprios. 
3. Pode ocorrer também supressão, então alguns linfó-
citos quando reconhecem antígenos próprios, eles se 
transformam em células TCD4 regulatórias e ajudam 
a suprimir as respostas dos linfócitos autoreativos, 
bloqueando-os. 
 
Pro reconhecimento do antígeno, não basta o APC apresentar 
o antígeno para o linfócito, a existência de coestimuladores é 
importante para a ativação dos linfócitos. Quando ela não 
existe, o linfócito não é ativado, ele fica dormente. 
Se por acaso a APC apresentar uma molécula própria, mas 
não tiver a coestimulação, o linfócito não será ativado. Porém 
algumas células APC apresentam antígenos próprios, elas po-
dem apresentam um ligante que bloqueia o linfócito (recepto-
res inibitórios).