Imunidade a tumores

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Imunidade a tumores 
O que são tumores?
Tumor benigno: célula que se proliferou de maneira anômala, 
porém não é capaz de ultrapassar a lâmina basal, gerando 
metástase; pouca capacidade migratória. 
Tumor maligno: consegue romper a lamina basal, gerando 
metástase; consegue colonizar tecidos distantes da sua ori-
gem. 
PILARES DO CÂNCER – 10 características comuns à uma cé-
lula cancerígena. 
 
1. Capacidade de invasão tecidual e produzir metásta-
ses: lesão primária e implantes secundários; 
2. Potencial replicativo ilimitado (célula imortal): essa ca-
racterística se dá pela superexpressão de um gene 
da proteína telomerase, que é responsável por for-
mar telômeros (relacionado ao envelhecimento celu-
lar). Observamos que em muitos tipos tumorais, a 
formação de telômero é constante e mesmo que a 
célula se replique constantemente, o telômero não 
se encurtará, gerando um potencial replicativo ilimi-
tado para a célula. 
3. Angiogênese sustentada: os tumores precisam de 
nutrientes para que possam ser mantidos e nutridos 
no corpo, então os tumores conseguem induzir uma 
angiogênese no local para garantir um bom aporte 
de nutrientes. 
4. Evasão de apoptose: A apoptose é um mecanismo 
que tenta evitar uma proliferação exacerbada das 
células, os tumores conseguem burlar isso e se man-
ter viável no tecido. 
5. Autossuficiência para sinais de crescimento: sabemos 
que existem vários fatores de tecidos vizinhos que 
podem induzir crescimento celular de um determi-
nado tecido. Porém as células tumorais produzem o 
seu próprio fator de crescimento, aumentando a pro-
liferação. 
6. Insensibilidade aos sinais de inibição de crescimento: 
uma célula normal é inibida pelas células vizinhas de 
se proliferar de forma desregular, mas as células tu-
morais são insensíveis a esses sinais. 
7. Vias energéticas desreguladas. 
8. Instabilidade genômica. 
9. Inflamação como um promotor tumoral. 
10. Escape de resposta imune. 
Protooncogenes: é um gene que induz proliferação celular, é 
um gene relacionado ao desenvolvimento tumoral, são indu-
tores do câncer, porém são genes de expressão normal. Eles 
podem sofrer uma mutação que leva a uma superexpressão, 
tornando-se oncogenes (ex: gene myc). 
Genes supressores de tumor: reprimem as células neoplásicas. 
EX: 
➛ CARETAKERS: reparam danos para manter a integridade 
genômica e evitando a instabilidade genética: BRCA e BRCA. 
➛ GATEKEEPERS: regula diretamente o ciclo celular, P53 
(guardião do genoma). 
P53: sinais de hiperproliferação (aumento do myc por exem-
plo), dano ao DNA, encurtamento do telômero são fatores que 
ativam a P53. Isso causará uma parada no ciclo celular, senes-
cência e apoptose. Em casos de câncer é muito comum ter 
um uma deleção desse gene. 
Vírus podem causar câncer? Podem sim, alguns vírus quando 
inserem o RNA viral na célula, pode acontecer de se instalar 
no meio de um proto-oncogene e quando ocorre a recombi-
nação, esse fragmento se tornar um oncogene. Com o de-
correr da multiplicação celular, esse oncogene é multiplicado 
também. 
Ciclo do câncer - imunidade 
Principais células envolvidas: Linfócitos TCD8+ e células natural 
killer (imunidade inata, derivada da linhagem linfóide); 
Com início de uma massa tumoral crescendo, inevitavelmente 
ocorre a morte de algumas células tumorais e seus antígenos 
tumorais irão ser captados por células apresentadoras de an-
tígeno (células dendríticas, como por exemplo), processadas 
e apresentadas lá nos linfonodos para os linfócitos T, ativando-
os. Quando ativados, eles saem via linfática ou sanguínea para 
chegar no tecido tumoral. Os linfócitos TCD8+ irão começar 
a atacar e matar células tumorais, que irão liberar ainda mais 
antígenos que serão capitados e assim o ciclo se repete. 
Resposta anti-tumoral 
Todas as células nucleadas, incluindo tumorais, possuem um 
MHC de classe I na sua superfície, no qual estará carregando 
um peptídeo próprio e o normal, é que o linfócito não reco-
nheça e não reaja a essa célula. No entanto, pode acontecer 
do MHC-I estar apresentando uma proteína própria mutada e 
isso ser suficiente para iniciar uma resposta imune com linfó-
citos TCD8+. 
 
Um produto de um oncogene ou de um gene supressor de 
tumor mutado começa a ser expresso no MHC-I e isso pode 
levar a uma resposta com linfócitos. 
 
Essa alteração também pode ser quantitativa, então a célula é 
acostumada a expressar X vezes uma proteína própria e em 
determinado momento ela passa a expressar 100x mais, então 
isso faz com que muitos receptores sejam engajados e o 
linfócito seja ativado contra isso. 
 
O vírus, quando infecta uma célula, ele traz uma nova oferta 
de antígenos, então além dos antígenos próprios na célula, 
também serão expressos antígenos virais na superfície das 
células transformadas, então os linfócitos também irão atacar. 
 
Células natural-killer 
A célula NK é desativada pela presença de MHC-I e em alguns 
tumores, ocorre a diminuição da produção desses MHC-I em 
função da instabilidade genética, mas também é um tipo de 
mecanismo de escape dos linfócitos TCD8+, com isso, as cé-
lulas NK irão atacar e matar as células tumorais. As células NK 
e linfócitos são complementares. É o chamado “Missing self”. 
Linfócitos TCD8+ 
Os linfócitos para serem ativados precisam de dois complexos. 
O principal seria o MHC-I que irá passar o sinal da célula apre-
sentadora de antígeno para o linfócito. Temos também o sinal 
de coestimulatório (CD28 (APC)-B7(L)). 
Evasão tumoral 
Falha na produção de antígeno tumoral: O tumor é uma célula 
própria transformada ou em processo de transformação e 
por isso, não expressa nenhum antígeno novo ou de maneira 
exacerbada, dessa forma o linfócito não reage já que é tole-
rante as nossas próprias proteínas. Falta de reconhecimento 
do tumor pela célula T. 
Mutações nos genes de MHC ou genes necessários para o 
processamento do antígeno: Nesse caso se ocorre mutações 
ou falhas nos genes que codificam o MHC ou interferem no 
processamento do antígeno, a célula tumoral não terá em sua 
superfície o MHC-I para que o linfócito possa identificar. (res-
salva para as células NK, nesse caso!!!!) Falta de reconheci-
mento do tumor pela célula T. 
Secreção de proteínas imunossupressoras ou expressão de 
proteínas inibidoras de superfície celular: a célula tumoral se-
creta proteínas/citocinas inibitórias que desligam a resposta de 
linfócitos T e/ou a célula tumoral possui ligantes inibidores que, 
ao ligar ao receptor do linfócito, acaba inativando-o. Inibição da 
ativação da célula T. 
Imunoterapias 
Vacinação com antígenos tumorais: 
Bloqueio de vias inibitórias para promover imunidade tumoral: 
Aumento da imunidade do hospedeiro contra tumores com 
citocinas: 
Terapia celular adotiva: