problema 2 - hipersensibilidade e imunodeficiência

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Hipersensibilidade
e imunodeficiência 
Objetivos:
1)- compreender as reações de
hipersensibilidade ( tipos, definição,
componentes , células ,mediadores )
2)- Entender os tipos de imunodeficiência
 ( classificação , características ,
componentes, células mediadores e
reação com as devidas doenças ) 
 
Tutoria 10-
 Módulo 2, problema 2 
IL-1- Atua como agente inflamatório
IL-2- Principal fator de crescimento e ativação de
Células T.
IL-13- induz a produção de muco por células epiteliais
do pulmão.
IL-4- determina o perfil da resposta imune em TH2(
subgrupo do linfócito T auxiliadores que sintetizam e
secretam as IL4, IL5, IL6 e IL10
IL-7-fator de crescimento e anti- apoptótico de
Linfócitos T.
IL- 21- regula os linfócitos T e B
IL15- citocina pró- inflamatória produzida
principalmente por monócitos e macrófagos.
TERMOS :
Citocinas:
As citocinas são polipeptídeos ou glicoproteínas
extracelulares, hidrossolúveis.produzidas geralmente
em resposta ao estímulo antigênico e que funcionam
como um mensageiro químico para regulação do
sistema imune adaptativo e inato.
Se forem sintetizadas por fagócitos mononucleares, são
denominadas monocinas e, quando produzidas por
linfócitos, linfocinas.
IL( inteleucina)
essas IL influenciam o desenvolvimento dos Linfócitos B
a produção de anticorpos ( o anticorpo é produzido pela
diferenciação do LB em plasmócitos) e provocam uma
aumento nas respostas humorais.
Tregs- são componentes da tolerância imunológica e são moduladores essenciais
na resposta imune á patógenos , alérgenos , células cancerígenas e antígenos
próprios.
Opsonização- o anticorpo se liga ao antígeno e forma um complexo antígeno-
anticorpo que ajuda a induzir a fagocitose.
Função do:
 MHC1- combate antígenos intracelulares e fazem apresentação aos linfócitos T(
CD8)
MHC2 - codifica proteínas de superfície que reconhecem e apresentam antígenos
próprios ou externos para o nosso sistema imunológico adaptativo.
Respostas humorais - importantes para defesa de microrganismos extracelulares .
AA- aminoácidos 
TNF- fator de necrose tumoral , favorece a apoptose de células tumorais ao inibir a
proliferação delas.
Quimiocinas - fazem parte das citocinas e são capazes de controlar a migração e a
residência de células imunes.
Proteases- são enzimas que quebram ligações peptídicas ( que ocorre entre o
carbono e o hidrogênio ) entre os aminoácidos das proteínas. 
Anafilaxia - é produzida pela combinação antígeno- anticorpo na superfície dos
mastócitos e basófilos , com liberação de substâncias farmacologicamente ativas :
histamina, SRS-A(substância de reação lenta da anafilaxia ) 
Definição de hipersensibilidade:
São as reações imunes prejudiciais ou
patológicas, é quando o sistema imune
responde de maneira inadequada.
Podem ocorrer a antígenos próprios, como
resultado da auto tolerância causando
respostas autoimunes, e os distúrbios de
hipersensibilidade causados por elas são as
doenças autoimunes.
Mas também pode acontecer com antígenos
estranhos, gerando respostas desreguladas
ou descontroladas, resultando em lesão
tecidual. 
 
Hipersensibilidade imediata (TIPO I)
Hipersensibilidade citotóxica
dependente de anticorpos ( TIPO 2)
Hipersensibilidade mediada por
imunocomplexos ( TIPO 3)
Hipersensibilidade celular do tipo
tardia ( tipo 4)
Tipos de hipersensibilidade: 
As reações de hipersensibilidade são classificadas
com base no principal mecanismo imunológico
responsável pela lesão tecidual e pela doença.
Hipersensibilidade Anafilática ou imediata
(TIPO1)
Trata-se de uma reação mediada por IgE e por
mastócitos a determinados
 antígenos(liberação de histaminas )
e mediadores inflamatórios (vazamento vascular
e de secreções mucosas, contração do músculo
liso, inflamação etc)
As reações de hipersensibilidade do tipo I também
são conhecidas como reações imediatas e são
vistas na anafilaxia, asma alérgica e eczema.
A hipersensibilidade imediata é clinicamente
chamada de alergia ou atopia. E as pessoas que
possuem propensão a desenvolver essas reações
são ditos como atópicos.
Tem pessoas alérgicas a picadas de insetos,
alimentos, pólen, medicamentos e outros que
podem até causar respostas anafiláticas com
risco de morte (choque anafilático)
CURIOSIDADE: Muitas vezes, a injeção de epinefrina reverte muito
rápido os efeitos da histamina sobre a contração do musculo liso e
a dilatação capilar, evitando a morte, por isso alguns que possui
alergias de risco, precisam andar com seringas de epinefrina
(adrenalina) .
Hipersensibilidade imediata- reação pelos efeitos da histamina e
outros mediadores liberados dos mastócitos, causando a
contração do musculo liso, vasodilatação e etc
 Reação de fase tardia - outros mediadores de mastócitos, como
as citocinas (inflamatórias), recrutam neutrófilos e eosinófilos ao
local da reação imune durante muito tempo, por isso é de fase
tardia, sendo responsável principalmente pela lesão tecidual que
resulta de ataques repetidos de hipersensibilidade imediata 
ATIVAÇÃO DE TH2 E PRODUÇÃO DE
IGE 
Naqueles que tem propensão a alergias,
a exposição a alguns antígenos ativa as
células Th2 e consequentemente a
produção de IgE (pela IL-4 liberada que
ativa a célula B), mas na maioria das
pessoas, Th2 não tem respostas intensas
a antígenos estranhos (antígenos de
proteínas ou então substancias químicas
que se ligam a proteínas) .
a exposição a certos antígenos (pólen,
venenos de insetos, alimentos etc), 
denominamos alérgenos, pois geram
uma reação de hipersensibilidade.
 Th2 ativada -secreta IL-4 e IL-13 -
estimulam LB específicos para antígenos
estranhos a mudarem para plasmócitos
produtores de IgE.
 O principal risco conhecido para o
desenvolvimento de alergias é o histórico
familiar de doença atópica, pois esse
desenvolvimento de Th2 e produção de
IgE tem uma forte base genética.
ATIVAÇÃO DE MASTÓCITOS E
SECREÇÃO DE MEDIADORES
os anticorpos IgE produzidos se ligam
a receptores FcERI de alta afinidade,
específicos da cadeia pesada E que
são
expressos nos mastócitos.
Assim, nas pessoas atópicas, os
mastócitos ficam revestidos de IgE
(específico para aquele alérgeno), um
processo chamado de sensibilização
porque torna os mastócitos mais
sensíveis à ativação pela exposição
subsequente ao mesmo
antígeno.
Mas, nos normais, os mastócitos
podem carregar IgE de muitas
especificidades, mas a quantidade
desse anticorpo é
insuficiente para causar reações de
Hipersensibilidade imediata .
Ativação dos mastócitos
Mastócitos estão presentes em tecidos
conjuntivos, epitélio
e ficam adjacentes aos vasos sanguíneos, e são
ativados
quando esses alérgenos entram no seu território.
Por exemplo, os inalados ativam mastócitos nos
tecidos submucosos dos brônquios, os ingeridos
ativam mastócitos na parede do intestino.
Esse receptor FcERI se liga fortemente à porção Fc
da cadeia pesada E, por isso, mesmo nas pessoas
normais, os mastócitos sempre estão revestidos
de IgE.
Esse mesmo receptor está presente nos basófilos,
que são circulantes e parecem muito com os
mastócitos, mas seu papel nessa
Hipersensibilidade não está tão bem estabelecido
Alérgenos circulantes ligados a 2 ou mais IgE -
receptor do mastócito - ativa mastócito - receptor
de alta afinidade manda sinais bioquímicos -
levam a 3 tipos de respostas no
mastócito.
1. Desgranulação
2. Síntese e secreção de mediadores lipídicos
3. Síntese e secreção de citocinas 
 Mediadores produzidos:
Nos grânulos liberados, tem aminas vasoativas (histamina) e
proteases, além produtos recém-gerados e secretados após o
metabolismo do AA.
Histamina - dilatação de pequenos vasos sanguíneos +
permeabilidade vascular + contração temporária do musculo
liso.
Protesases- lesam os tecidos locais
Prostaglandina (vem do AA) - dilatação vascular
Leucotrienos (vem do AA) -estimulam a contração
prolongada do mm. Liso
Esses mediadores são responsáveis por reações agudas
vasculares e do musculo liso e pela inflamação -
hipersensibilidade imediata.
Reação de pápula e eritema na pele 
As alterações vasculares iniciais que ocorrem durante as HS imediata são
demonstradas pela reação de pápula e eritema à injeção intradérmica de
um alérgeno. O inchaço leve causado pelo vazamento dos vasos é a
pápula, já os vasos na margem da pápula dilatam e se tornam
ingurgitados com hemácias, produzindo uma bola vermelha denominada
eritema.
Citocinas causam a reação de fase tardia
O TNF + quimiocina dos mastócitos e células epiteliais + a 
IL4 promovem o recrutamento de neutrófilos e eosinófilos 
-liberam proteases -lesão tecidual
Além disso, também recrutam células Th2 -exacerbam a
reação porque produzem mais citocinas.
IL-5 produzida por mastócitos e Th2- ativam eosinófilos,
importantes nas reações alérgias, pois causam lesão tecidual .
Choque anafilático (anafilaxia sistêmica) 
Decorre quando há a presença sistêmica de um antígeno (como
uma picada de inseto) ou da absorção ao longo de uma
superfície epitelial como a mucosa intestinal. Os alérgenos mais
comuns são: - antibióticos da família penicilina - proteínas
encontradas no amendoim, nozes, peixes, mariscos, leites -
ovos e veneno de abelha e etc Haverá então uma atividade
sistêmica dos mastócitos, porque eles vão ser ativados em
muitos tecidos.
A diminuição do tônus vascular e extravasamento de plasma
causado pelos mediadores -queda na pressão arterial -choque
anafilático que frequentemente é fatal. Os mediadores também
podem provocar - edema de laringe, broncoconstrição e
produção excessiva de muco brônquico . Também pode haver
diarreia pela hipermotilidade intestinal, além de urtiária na pele
(lesões). Tratamento: epinefrina (reverte broncoconstrição e
vasodilatação, melhora o débito cardíaco) e anti-histamínicos 
Estes mediadores são agentes
farmacologicamente ativos que
agem nos tecidos locais e nas
populações de células efetoras
secundárias.
SÍNDROMES CLÍNICAS
Rinite alérgica e sinusite, comuns na febre do feno
(causada por pólen) - ocorre na fase imediata
São mais brandas e são por causa de alérgenos inalados, que
ativam os mastócitos na mucosa nasal -produção de
histamina.
As células Th2 também são ativadas - produzem IL-13
Esses dois mediadores causam aumento da secreção de muco
 Reações de fase tardia
Podem levar a uma inflamação prolongada como alérgenos
de alimentos ingeridos que ativa a desgranulação de
mastócitos e a liberação de histamina - aumento do
peristaltismo
No caso da asma, alérgenos inalados (geralmente indefinidos)
- estimulam os mastócitos brônquicos a liberar mediadores,
como leucotrienos -constrição brônquica e obstrução das
vias respiratórias .
Na asma crônica,
 há um grande aumento de eosinófilos na
mucosa brônquica e secreção excessiva de muco, tornando o
musculo liso brônquico hipertrofiado e hiper-reativo a vários
estímulos.
Em alguns pacientes, a asma pode ser desencadeados por
mudanças de temperatura, que também podem interferir na
ativação dos mastócitos, como o frio ou até mesmo exercícios
TRATAMENTO
-De doenças de HS imediata:
Visa inibir a desgranulação dos mastócitos e
antagonizar os efeitos dos mediadores, reduzindo
a inflamação.
Os comuns são anti-histaminicos para a febre do
feno, (broncodilatação) e epinefrina para a
anafilaxia.
Na asma, que é uma inflamação importante,
podem ser usados corticosteroides para inibir a
inflamação.
Dessensibilização
É um tratamento em que se aplica doses
repetidas de alérgenos nos pacientes, alterando
a resposta das células T fora da dominância de
Th2, induzindo a tolerância (anergia) nas
células T específicas do alérgeno, ou por
estimular Tregs .
HIPERSENSIBILIDADE CITOTÓXICA
DEPENDENTE DE ANTICORPOS (TIPO II)
O anticorpo (IgM) ativa o sistema
complemento- fragmentos do complemento -
fagocitose por receptor do complemento
(C3b) + inflamação.
 Formação da MAC por causa do complemento
e lise direta na célula .
Quando há um antígeno na superfície celular ou a
componentes da matriz extracelular, e o
anticorpo se liga, causa 3 coisas
- Receptor Fc de fagócitos se ligam (IgG) a ele -
fagocitose da célula ou do componente.
Inclusive, pode ocorrer ADCC (citotoxicidade
celular dependente de anticorpos), quando as
células alvo recobertas por anticorpos são
destruídas por meio de um processo não
fagocitário extracelular, onde leucócitos se ligam
ao alvo por receptores Fc também.
Essa ADCC pode ser mediada por NK, monócitos,
neutrófilos e eosinófilos
 Febre reumática - cardite 
Essas reações de HS mediada por anticorpos são a base de
muitas doenças imunológicas crônicas em seres humanos,
e geralmente são específicas de um tecido em particular .
ETIOLOGIA DAS DOENÇAS MEDIADAS POR ANTICORPOS
 Os causadores de doenças são com maior frequência contra
antígenos próprios e menos específico para antígenos estranhos, e
essa produção de autoanticorpos resulta de uma falha de auto
tolerância, A exemplo: anemia hemolítica, miastenia grave, doença
de graves... A mais famosa causada por anticorpos produzidos contra
antígenos microbianos são as sequelas tardias e raras das infecções
estreptocócicas.
Após essas infecções, algumas pessoas produzem anticorpos
antiestreptocócicos que fazem reação cruzada com antígenos nos
tecidos cardíacos (mimetismo molecular). A deposição deles no
coração desencadeia uma doença inflamatória, a febre reumática,
que pode levar a :
Insuficiência cardíaca aguda ,Cicatrização lenta das válvulas ,
Insuficiência cardíaca de início tardio.
Glomerulonefrite 
Depois dessas infecções, outras pessoas produzem anticorpos
antiestretptocócicos que se depositam nos glomérulos renais,
causando a inflamação desse glomérulo que pode levar inclusive à
insuficiência renal .
Infecções persistentes, autoimunidade e contato
HIPERSENSIBILIDADE MEDIADA POR
IMUNOCOMPLEXOS (TIPO III)
O corpo pode ser exposto a excesso de antígenos por muito
tempo por diversos motivos:
repetido com agentes ambientais.
A união deles podem formar um complexo no corpo que pode
dar origem a reações inflamatórias agudas.
Os complexos imunológicos (antígeno-anticorpo) muitas vezes
são depositados nos vasos sanguíneos, principalmente
naqueles em que o plasma é filtrado em alta pressão (como os
glomérulos renais e sinóvia articular)
Assim, essas doenças tendem a ser sistêmicas e geralmente se
manifestam como vasculite difusa, artrite e nefrite.
ETIOLOGIA DAS DOENÇAS
 Do mesmo modo das outras, os anticorpos causadores de
doenças são com mais frequência anticorpos contra antígenos
próprios. Mas também existem algumas doenças de complexo
imune que são causadas por complexos de anticorpos e
antígenos microbianos, que pode ocorrer em pacientes com
infecções crônicas a certos vírus (vírus Epstein-Barr) ou
parasitas (malária) 
MECANISMOS DE LESÃO
TECIDUAL E DOENÇA.
- Inflamação, causando lesões
nos tecidos .Quando os
leucócitos são ativados nos
locais de depósito de
anticorpos, eles produzem
substancias como enzimas
lisossômicas que lesam os
tecidos.
- Opsonização e fagocitose 
-Respostas fisiológicas
anormais sem causar lesão.
 Inibição do receptor -
miastenia grave.
 Ativação do receptor - imita os
ligantes fisiológicos -doença de
graves (hipertiroidismo)
MECANISMO DE LESÃO TECIDUAL E
DOENÇA
-Agregação de plaquetas
Os complexos intravasculares são
uma fonte de aminas vasoativas e
também podem formar microtrombos
-leva à agregação de plaquetas -
acarreta em isquemia local.
-Fagocitose por receptor Fc
Os imunocomplexos podem estimular
macrófagos por meio de
seus receptores FcY, a liberar citocinas
pró-inflamatórias como
IL-1 e TNF, intermediários reativos de
O2 e NO
Complexos insolúveis geralmente não
são digeridos após a fagocitose por
macrófagos, por isso ficam
proporcionando um estimulo ativador
persistente.
Fagocitose por receptor do
complemento
Em caso de fixação do complemento
(anticorpo ativa o complemento pela via
clássica), há geração de C5a -fator
quimiotático de neutrófilos - afluxo de
neutrófilos que iniciam
a fagocitose dos imunocomplexos.
Se esse complexoé depositado sobre uma
membrana basal e não pode ser
fagocitose, os neutrófilos fazem a
liberação extracelular dos seus grânulos -
enzimas proteolíticas
(colagenases, proteases) + ROS
(compostos químicos altamente estáveis
e reativos , derivados do O2) causam lesão
nos tecidos e intensifica a resposta
inflamatória.
As anafilotoxinas C3a C5a produzidas
depois da ativação do complemento -
liberação de mediadores de mastócitos-
alterações na permeabilidade vascular.
SÍNDROMES CLÍNICAS E TRATAMENTO
-Doença do soro
É induzida pela admistração sistêmica de antígeno proteico -
induz resposta de anticorpo - leva a formação de complexos
imunes circulantes.
Nos humanos por exemplo, essa doença pode ocorrer depois
de a pessoa receber injeções de preparados de anticorpo
sérico de outro indivíduo ou animal, muitas vezes usado para
o tratamento de picada de cobras ou exposição do vírus da
raiva e para a depleção de células T nos receptores de
transplante.
Em todos esses casos, a pessoa forma anticorpos contra os
anticorpos estranhos injetados e outras proteínas séricas,
podendo resultar na formação de complexos imunes.
Reação de Arthus 
Pode ser considerada como uma reação adversa pós vacinação,
é a mais observada na prática clínica, onde é induzida após a
administração subcutânea de antígenos proteicos - reage com
anticorpos e leva a formação de complexos imunes no sitio da
injeção.
 O antígeno se precipita com o anticorpo, muitas vezes dentro da
vênula, rápido demais para que o sistema complemento
clássico consiga impedir . Ocorre a produção de anafilotoxinas,
desgranulação de mastócitos, ativação de macrófagos,
agregação de plaquetas, afluxo de neutrófilos Î eritema intenso,
enduração e dema no local de vacinação, acompanhada de dor
e dificuldade de movimentação do membro .
HIPERSENSIBILIDADE CELULAR DO TIPO TARDIO
(TIPO IV)
São chamadas de tipo tardio porque ocorre de 2 a 4 dias depois
de um indivíduo anteriormente exposto a um antígeno
proteíco ser desafiado com o antígeno novamente, leva muitas
horas para os linfócitos T circulantes voltarem ao local do
antígeno e responderem a ele.
As principais causas de reações de hipersensibilidade
mediada por células T são:
-Autoimunidade
em geral são direcionadas contra antígenos celulares com
distribuição tecidual restrita, como a DM 1( diabetes melitus 1-
doença autoimune crônica , decorre da destruição imunomediadaa
seletiva das células -beta das ilhotas pancreáticas.
-Respostas exageradas
- Respostas persistentes aos antígenos ambientais
 Como a sensibilidade de contato contra
substancias químicas, como aquelas encontradas
na hera venenosa.
-Respostas persistentes aos antígenos bacterianos
Como na tuberculose que a célula T ataca os
antígenos proteicos do mycobacterium tuberculosis
e a resposta se torna crônica porque é difícil de
erradicar, e a lesão vai ser principalmente a
inflamação granulomatosa.
- Superantígenos
Como as toxinas produzidas por algumas bactérias
e vírus, que leva a ativação excessiva de T,
produzindo muitas citocinas inflamatórias e
causando uma síndrome parecida com o choque
séptico .
 Células T CD8 -células citotóxicas são ativas por reconhecimento de complexos MHC-I com
proteínas virais processadas .Elas provocam a destruição celular e lesão tecidual.
MECANISMO DE LESÃO TECIDUAL
A lesão vai ser provocada pela inflamação induzida por
citocinas que estão sendo produzidas pelas TCD4+ ou pela
eliminação direta das células do hospedeiro por CTL CD8+
Após a sensibilização prévia, as células T de memória reconhecem o peptídeo antigênico junto ao
MHC II (TCD4+) em uma APC( células do sistema imune que são especializadas em apresentar
um antígeno para um linfócito T ) e são ativadas para proliferar - liberam citocinas -inflamação
Se forem do grupo TH1- as citocinas (como o IFN-Y) produzidas levam para a atração e ativação
de macrófagos. Se forem do grupo TH2 - as citocinas atraem eosinófilos. Se forem do grupo TH17 -
responsáveis pelo recrutamento de leucócitos, principalmente neutrófilos.
LESÃO TECIDUAL PRODUZIDA POR REAÇÕES TIPO IV NAS INFECÇÕES
 O desenvolvimento de um estado de Hipersensibilidade a produtos bacterianos, por exemplo, é o
provável responsável pelas lesões, como as observadas a tuberculose humana e nas lesões
cutâneas granulomatosas encontrada nesses pacientes.
Quando o combate a essas bactérias não é resolvido, o antígeno persistente provoca uma reação
de HS tardia local crônica .Os linfócitos T sensibilizados começam a fazer uma liberação contínua
de citocinas- acúmulo de grande quantidade de macrófagos, que podem até se fundirem e
formarem células gigantes multinucleadas Aqueles que apresentam os peptídeos dos antígenos
bacterianos por MHC-I -se tornam alvos das CTL( linfócitos T citotóxicos )- os macrófagos são
destruídos .
Tudo isso irá levar a uma lesão tecidual, tanto pelas citocinas quando pela citotoxidade
indiscriminada por macrófagos ativados e, morfologicamente, essa combinação de tipos
celulares com linfócitos em proliferação + fibroblastos + áreas de fibrose e necrose é denominada
como granuloma crônico - O granuloma representa a tentativa do corpo de isolar um local de
infecção persistente.
Imunodeficiências :
Imunodeficiências congênitas (primárias): são
causadas por defeitos genéticos que levam ao
bloqueio da maturação ou função dos
diferentes componentes do sistema
imunológico.
Defeitos na Maturação dos Linfócitos:
 Muitas imunodeficiências congênitas são o
resultado de anormalidades genéticas que
causam bloqueios na maturação dos linfócitos
B, linfócitos T ou ambos. Os distúrbios que se
manifestam como defeitos em ambos os
ramos de células T e B do sistema imunológico
adquirido são classificados como
imunodeficiência combinada grave (SCID, do
inglês, severe combined immunodeficiency).
Várias anomalias genéticas diferentes podem
causar a SCID. Cerca de metade dos casos é
ligada ao X, afetando apenas crianças do sexo
masculino. 
Mais de 99% dos casos de SCID ligada ao
X, são causados por mutações na
subunidade de sinalização da cadeia
comum γ (γc ) dos receptores para
várias citocinas, incluindo a
interleucina-2 (IL-2- principal fator de
crescimento e ativação dos Linfócitos T),
IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21. (Pelo fato de a
cadeia γc ter sido identificada pela
primeira vez como uma das três cadeias
do receptor de IL2, ela também é
chamada de cadeia IL-2Rγ.)
 Quando a cadeia γc não é funcional,
linfócitos imaturos, especialmente
células pró-T, não podem-se proliferar
em resposta à IL-7, que é o principal fator
de crescimento para essas células.
Respostas defeituosas para IL-7
resultam em reduzidas sobrevivência e
maturação dos precursores dos
linfócitos. Em seres humanos, o defeito
afeta sobretudo a maturação das
células T
 A consequência desse bloqueio é uma profunda
diminuição nos números de células T maduras,
imunidade celular deficiente e imunidade humoral
debilitada por causa da ausência de células T
auxiliares (mesmo que as células B possam
amadurecer de forma quase normal).
As células natural killer (NK) também são
deficientes, porque a cadeia γc faz parte do
receptor para IL-15, a principal citocina envolvida
na proliferação e na maturação da célula NK. 
Cerca de metade dos casos de SCID autossômica é
causada por mutações em uma enzima chamada
adenosina desaminase (ADA), que está envolvida
na quebra da adenosina. A deficiência de ADA leva
ao acúmulo de metabólitos tóxicos de purina nas
células que estão sintetizando ativamente DNA,
isto é, células em proliferação. 
Os linfócitos são particularmente suscetíveis à
lesão por metabólitos de purina pelo fato deles
sofrerem uma grande proliferação durante sua
maturação. 
A deficiência de ADA resulta em um bloqueio maior
na maturação de células T em comparação com a
das células B; a imunidade humoral deficiente é,
em grande parte, uma consequência da perda da
função da célula T auxiliar.
Causas raras de SCID autossômicas são as
mutações nos genes RAG1 ou RAG2, que
codificama recombinase VDJ que é
necessária para recombinação dos genes de
imunoglobulinas (Ig) e receptores de células T
e maturação linfocitária.
 A síndrome clínica mais comum causada por
um bloqueio na maturação de células B é a
agamaglobulinemia ligada ao X (antigamente
descrita como agamaglobulinemia de Bruton)
Nesse distúrbio, as células B na medula óssea
são incapazes de amadurecer além do estágio
de célula pré-B, resultando em uma
diminuição importante ou ausência de
linfócitos B maduros e imunoglobulinas
séricas.
A doença é causada por mutações no gene
que codifica a quinase, chamado tirosina
cinase de Bruton (BTK), resultando na falha
de produção ou função desta enzima. A
enzima é ativada pelos receptores de células
pré-B expressos nas células pré-B e fornece
sinais bioquímicos que promovem
sobrevivência, proliferação e maturação
dessas células.
Defeitos seletivos na maturação de células T
são muito raros. Dentre esses, a
síndrome de DiGeorge é a mais comum. 
 Ela resulta do desenvolvimento
incompleto do timo (e das glândulas
paratireoides) e de uma falha da maturação
das células T. 
Os pacientes com a síndrome de DiGeorge
tendem a melhorar com a idade, talvez
porque a pequena quantidade de tecido
tímico que realmente se
desenvolve é capaz de assegurar alguma
maturação de células T.
Defeitos na Ativação e na Função
dos Linfócitos:
-A síndrome da hiper-IgM ligada ao X - é
caracterizada pela troca de classe (isotipo)
de cadeias pesadas defeituosas de células B,
resultando na IgM como principal anticorpo e
em deficiência grave de imunidade celular
contra microrganismos intracelulares.
A doença é causada por mutações no receptor
de membrana CD40 (CD40L), a proteína da
célula T auxiliar que se liga ao CD40 nas células
B, são células dendríticas e macrófagos, e assim
faz a mediação da ativação dependente de
células T dessas células .
O insucesso na expressão funcional do ligante
CD40 leva a respostas deficientes de células B
dependentes de células T, como troca de classe
na imunidade humoral e falha na ativação
macrofágica dependente de célula T na
imunidade celular. 
Meninos com essa doença são suscetíveis à
infecção por Pneumocystis jiroveci, um fungo
que sobrevive dentro de fagócitos na ausência
de auxílio de células T.
A imunodeficiência comum variável
(CVID, do inglês, common variable
immunodeficiency) é um grupo
heterogêneo de doenças que
compreende a forma mais comum de
imunodeficiência primária.
Essas doenças são caracterizadas pela
resposta diminuída dos anticorpos às
infecções e níveis reduzidos de IgG, IgA e,
com frequência, IgM.
 As causas subjacentes da CVID incluem
defeitos em diversos genes envolvidos na
maturação e ativação de células B.
Alguns pacientes têm mutações em
genes que codificam receptores para
fatores de crescimento de célula B ou
coestimuladores envolvidos nas
interações célula T–célula B. 
Esses pacientes têm infecções
recorrentes, doença autoimune e
linfomas.
A ativação defeituosa dos linfócitos T pode ser
resultado da expressão deficiente das
moléculas do complexo principal de
histocompatibilidade (MHC). 
A síndrome do linfócito desnudo é uma doença
causada pela falha na expressão das
moléculas do MHC classe II, como resultado de
mutações nos fatores de transcrição que
normalmente induzem expressão do MHC
classe II. Lembrando que as moléculas do MHC
classe II apresentam antígenos peptídeos para
reconhecimento pelas células TCD4+
, e que esse reconhecimento é fundamental
para o amadurecimento e a ativação das
células T. 
A doença é manifestada pela redução
profunda de células TCD4+ por causa da falha
no amadurecimento dessas células
no timo e deficiência da ativação nos órgãos
linfoides periféricos.
Raros casos de deficiência de células
T seletiva são causados por
mutações afetando diversas vias de
sinalização ou citocinas e receptores
envolvidos na diferenciação de
células T virgens em células efetoras. 
Dependendo da mutação e da
extensão do defeito, pacientes
afetados apresentam deficiência de
células T grave ou deficiências em
braços específicos da imunidade
mediada por células T, como nas
respostas do TH1 (associadas a
infecções micobacterianas atípicas)
e respostas do TH17 (associadas a
infecções fúngicas e bacterianas)
A deficiência na adesão leucocitária é
causada por mutações em genes que
codificam integrinas, moléculas necessárias
para a expressão de ligantes para
selectinas, ou moléculas de sinalização
ativadas por receptores de quimiocina
necessários para ativar integrinas.
 Integrinas e ligantes de selectina estão
envolvidos na adesão de leucócitos a outras
células. Como resultado dessas
mutações, os leucócitos não se ligam
firmemente ao endotélio vascular e não são
recrutados normalmente para os locais de
infecção.
A deficiência de C3 resulta em infecções
graves, e em geral é fatal. 
Deficiências de C2 e C4, dois componentes
da via clássica de ativação do
complemento, resultam no aumento de
infecção bacteriana ou viral ou no aumento
da incidência de lúpus eritematoso
sistêmico, em decorrência da depuração
defeituosa de complexos imunes
Defeitos na Imunidade Inata
Normalmente existe a Anormalidades em
dois componentes da imunidade inata,
fagócitos e sistema do complemento, são
causas importantes de imunodeficiência.
A doença granulomatosa crônica é
causada por mutações nos genes,
codificando subunidades da enzima
fagócito oxidase, que catalisa a produção
de intermediários reativos de oxigênio de
ação microbicida nos lisossomas . Como
resultado, os neutrófilos e os macrófagos
que fagocitam os microrganismos são
incapazes de exterminá-los.
 O sistema imunológico tenta compensar
essa deficiência convocando um número
maior de macrófagos e ativando células T,
que estimulam o recrutamento e a ativação
de mais fagócitos. Portanto, grupos de
fagócitos acumulam-se ao redor de
processos infecciosos por microrganismos
intracelulares, mas os microrganismos não
podem ser destruídos de modo eficaz. Esses
grupos se assemelham a granulomas,
dando origem ao nome dessa doença.
A síndrome de Chédiak-Higashi é uma
imunodeficiência em que os grânulos
lisossômicos de leucócitos não funcionam
normalmente. Supõe-se que o defeito
imunológico afete fagócitos e células NK, e se
manifeste por suscetibilidade aumentada à
infecção bacteriana.
Anormalidades Linfocitárias
Associadas a Outras Doenças
A síndrome de Wiskott-Aldrich é caracterizada por
eczema, diminuição de plaquetas e imunodeficiência.
Trata-se de uma doença ligada ao cromossomo X
causada por uma mutação em um gene que codifica uma
proteína que se liga a várias moléculas adaptadoras e
componentes citoesqueléticos nas células
hematopoiéticas. Por causa da ausência dessa proteína,
as plaquetas e os leucócitos são pequenos, não se
desenvolvem normalmente e falham em migrar
normalmente.
 A ataxia-telangiectasia é caracterizada por
anormalidades na marcha (ataxia), malformações
vasculares (telangiectasia) e imunodeficiência. A doença
é causada por mutações em um gene cujo produto pode
estar envolvido
no reparo de DNA. Defeitos nessa proteína podem levar a
um reparo anormal do DNA (p. ex., durante recombinação
de segmentos de genes de receptores de antígenos),
resultando em maturação linfocitária deficiente.
Imunodeficiências adquiridas (secundárias)
Resultam de efeitos secundários a doenças
infecciosas ou parasitárias , doenças
autoimunes , desnutrição , neoplasias linfoides e
etc.
se desenvolvem por causa de anormalidades
que não são genéticas, mas adquiridas durante
a vida.
Síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS)
A maioria dos casos de aids é causada pelo
HIV-1, é um retrovírus que infecta células do
sistema imune e provoca a destruição da
arquitetura dos órgãos linfoides, pois eles
infectam células TCD4+, macrófagos e células
dendríticas .
Possui 2 fitas de RNA circundada por um
envelope lipídico derivado das células
hospedeiras infectadas, mas contendo
proteínas virais, além disso, carrega consigo
aenzima transcriptase reversa,
caracterizando-o como um retrovírus .
CICLO DE VIDA DO HIV:
O HIV infecta as células por causa da glicoproteína no
envelope, gp120 que se liga ao CD4, CXCR4 e CCR5. Depois
da adsorção, o vírus se funde com a membrana celular e
ganha espaço no citoplasma da célula .
Depois sofre o desnudamento pela protease viral e seu
RNA é liberado Como se trata de um retrovírus, a enzima
transcriptase reversa sintetiza uma cópia de DNA a partir
do RNA do vírus.
Posteriormente, migra para o núcleo da célula e a enzima
integrasse integra o DNA viral ao DNA da célula, formando
um pró-virus que pode permanecer latente no interior das
células por meses ou anos, se escondendo do sistema
imune e das terapias antivirais.
Ativação e replicação do pró-vírus :
Caso a célula T infectada, macrófago ou DC for ativado
por algum estimulo extrínseco, como outro agente
infeccioso ou até mesmo citocinas liberados no próprio
processo de ativação celular, a célula responde. Ela então
começa a ativar o pró-vírus, levando à produção de RNA
virais e proteínas (capsídeo, proteínas do envelope,
transcriptase reversa)
 Brotamento:
 Depois, acontece a montagem do vírus no citoplasma,
onde o RNA se liga ao capsídeo e a transcriptase e se
direciona para a membrana plasmática, contendo as
proteínas do envelope viral. O vírion então é liberado pelo
processo de brotamento, o qual não acontece a ruptura
da célula 
INFECTIVIDADE E PATOGENICIDADE
DO HIV
A infecção é adquirida por:
- relação sexual
- agulhas contaminadas por
usuários de drogas intravenosas
- pela placenta, transfusão de
sangue ou produtos sanguíneos
infectados.
Ele é frequentemente disseminado
pelas células dendríticas, que
capturam os vírus e os conduzem
aos órgãos linfoides, onde entra em
contato com as células TCD4+ e
estimula uma forte resposta imune
inicial Para ser infeccioso, precisa se
aderir às células pelas quais ele
possui tropismo, essa adesão é
dependente da ligação da
glicoproteína da espícula gp120
com o receptor CD4+, receptor de
quimiocina CCR5 e CXCR4 (
presente nas células T, macrófagos
e células dendríticas). 
A produção dos vírus leva à morte das células
infectadas e das não infectadas também- células
TCD4+, macrófagos e DCs
A expressão ativa do gene viral e a produção de
proteína interfere no metabolismo das células T, por
isso elas são exterminadas, porém morrem mais
células não infectadas do que células T infectadas
pelo vírus. 
Isso porque se acredita que as células T sejam
cronicamente ativadas, talvez pelas infecções
comuns nos pacientes, e a estimulação crônica leva à
apoptose.
Essa deficiência imune resulta da depleção de células
T, DCs e macrófagos.
Patogenicidade
Ele consegue se proteger do sistema imune
porque ele permanece como forma de pró-virus
dentro das células hospedeiras.
O vírus inibe a expressão das moléculas de MHC
de classe I pelas células infectadas, escapando
da morte pelos CTL que
não são infectados pelos vírus
Também tem o modo de fusão célula-célula pela
qual o vírus se move de uma célula infectada
para a vizinha não infectada.
Ele também escapa das defesas imunes por
apresentar mudanças antigênicas, visto que a
enzima transcriptase
reversa tem altas taxas de mutação.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DA INFECÇÃO POR
HIV E AIDS.
É caracterizado por diversas fases,
culminando na imunodeficiência.
FASE 1 - 3 MESES
Nessa fase, a infecção pelo HIV estimula uma
resposta inicial bastante efetiva na 1ª e 2ª
fase .
O fator mais importante talvez sejam as
células T citotóxicas (CTLs) e os anticorpos
neutralizantes, que impedem a
infecção do vírus às células.
Então, as respostas imunes ajudam a reduzir
bruscamente os números virais no plasma
sanguíneo dentro de semanas.
 A infecção pode ser assintomática ou
causar linfadenopatia (edema nos
linfonodos), porque os vírus estão sendo
levados para a região dos linfonodos.
 Porém, uma vez que o HIV estabelece um
conjunto de TCD4+ infectadas de forma
latente (o vírus lá dentro com o DNA
integrado na forma de pró-vírus, afetando a
função da célula T), quase nenhum paciente
consegue eliminar a infecção
completamente, pois os CTLs também
necessitam do auxilio do TCD4 para dar uma
resposta completa 
FASE 2- 3 A 8 MESES PÓS INFECÇÃO
O número de células TCD4+ diminui de
forma constante, mas a replicação do
vírus continua de forma controlada, por
causa da TCD8+
Apenas uma quantidade pequena de
células libera o HIV, porque muitas estão
com ele de forma latente ou pró-viral.
O declínio na resposta imune dessa fase
pode se tornar aparente por meio do
surgimento de infecções persistentes
pela levedura C.Albicans, que pode
emergir na boca,garganta ou vagina .
FASE 3 -AIDS 
A AIDS é diagnosticada quando a
contagem de células TCD4+ está abaixo
que 200células/mm3, causando uma
linfopenia de T4 Importantes condições
clínicas são indicadoras, como
infecções dos brônquios, traqueia, ou
dos pulmões aparecem por C.Albicans,
infecções nos olhos por citomegalovírus,
pneumonia, toxoplasmose etc 
A progressão da infecção inicial pelo HIV
até a AIDS geralmente leva cerca de 10
anos.
Classificação geral das imunodeficiências 
Imunodeficiências primárias: 
1- imunodeficiências B
Imunodeficiências - Patologias :
 ( Primarias e secundárias )
Hipogamaglobulinemia congênita de Bruton. 
Hipogamaglobulinemia adquirida com teor normal de células B.
Hipogamaglobulinemia transitória da criança
Disgamaglobulinemias seletivas.
2- Imunodeficiências T 
aplasia tímica congênita ( sindrome de Di George )
Candidiase mucocutânea crônica
3- Imunodeficiencias combinadas B e T 
Agamaglobulinemia do tipo suiço , sindrome de nezelof , sindrome de
wiskott- aldrich , ataxia - telegangiectasia , hipogamaglobulinemia
com timoma.
4- imunodeficiências por disfunção fagocítica
neutropenias congênitas , síndrome de chediak, doença granulomatosa
crônica.
5- imunodeficiências do sistema complemento
Edema angioneurótico hereditário
Deficiência de C1q 
Deficiências de C2 e de C4 
Deficiências de C3
Disfunção de C5
Imunodeficiências Secundárias: 
1- infecções bacterianas e mitóticas ( tuberculose , lepra ,
blastomicose )
2-Infecções virais ( sarampo , rubéola )
3- Doenças auto-imunes ( SLF, artrite reumatoide )
4- Neoplasias linfoides ( leucemia , hodgkin, gamopatias monoclonais )
5- Desnutrição e etc.
EFEITOS SISTÊMICOS DA INFLAMAÇÃO 
São chamados de resposta da fase aguda, envolvendo a 
participação de TNF, IL-1 e IL-6 que cursa com diversas 
alterações clinicas e patológicas .
FEBRE 
Produtos bacterianos, como LPS estimula leucócitos a 
liberarem IL-1 e TNF que aumentam os níveis de 
cicloxigenases convertendo o AA em prostaglandinas 
No hipotálamo, a PGE2 estimula a produção de 
neurotransmissores que funcionam para reajustar a 
temperatura em nivel mais alto, causando a febre
Obs: os AINEs, incluindo a aspirina, reduzem a febre por 
inibir a COX, bloqueando a síntese de PG.
NÍVEIS PLASMÁTICOS ELEVADOS DE PROTEÍNAS DE 
FASE AGUDA 
Os hepatócitos no fígado são estimulados pela IL-6 liberada na 
inflamação a produzirem proteínas de fase aguda Æ proteína 
C reativa (CRP), fibrinogênio e proteína amiloide A sérica 
(SAA)Muitas delas se ligam às paredes celulares microbianas e 
podem atuar como opsoninas e fixar o complemento, 
promovendo a eliminação dos micróbios.
LEUCOCITOSE 
Contagem de leucócitos acima do normal,
ocorrendo inicialmente pela liberação acelerada
de células do pool reserva pós-mitótico da medula
óssea (causada por TNF e IL-1) e está associada a
uma elevação do número de neutrófilos mais
imaturos no sangue (desvio para esquerda)
Neutrofilia - aumento de neutrófilo, vista na
maioria das infecções bacterianas .
Linfocitose- aumento de linfócitos, vista em
infecções virais como a caxumba
Eusinofilia- aumento do número de eosinófilos,
como ocorre na asma brônquica e infestações
parasitárias
ALGUMAS INFORMAÇÕES SOBRE INFLAMAÇÃO: