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As vias de primeira ordem da nocicepção são compostas por fibras de alta velocidade de condução do potencial de ação, sendo essenciais para a sobrevivência. No entanto, em uma lesão física, substâncias químicas liberadas nos tecidos podem sensibilizar os terminais nervosos aferentes, tornando-os mais sensíveis. Além disso, receptores especializados e complexos geram o sinal inicial em resposta a estímulos lesivos ao corpo. Em situações de estresse intenso, o encéfalo pode enviar mensagens para a medula espinhal, aumentando os sinais de dor que se propagam pela medula espinhal. A dor não ocorre apenas quando o tecido está lesado, e os peptídeos opioides atuam inibindo a sinapse entre a via sensorial da dor e o neurônio ascendente de projeção na medula espinhal. Medicamentos anti-inflamatórios tendem a reduzir a dor inibindo a ciclo-oxigenase e a síntese de prostaglandinas. Na dor crônica, o sistema nervoso central se torna mais sensível às mensagens de perigo dos tecidos.
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