IMUNO 4

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Mecanismos de agressão e defesa
“Lesão à distância”
Objetivos:
1. Entender o sistema complemento e sua relação com a infecção;
 O sistema complemento tem a capacidade de complementar à síntese de proteínas que aumentando o processo infeccioso, por exemplo, os anticorpos. O sistema produz três efeitos: lise das células bacterianas, geração de mediadores que participam da infecção e opsonização intensificação da lise (marcação dos micróbios invasores). Cabe ressaltar que esse mecanismo é termolábil pode perder sua funcionalidade a partir de uma temperatura.
 A ativação do sistema complemento consiste na clivagem de seus componentes que servem como pró-enzimas para produção de novos componentes. Sua ativação pode ocorrer por três vias distintas: a via da lectina, a via clássica e a via alternativa. A via da lectina e a alternativa são as mais importantes para uma invasão de um micróbio em relação à via clássica, pois essa não possui seus anticorpos nos locais. Desse modo, a via da lectina e a alternativa consistem em importante componente do sistema inato. As três vias levam à produção de C3b que desencadeia uma grande cascata do sistema complemento. O C3b identifica o micróbio como um componente exógeno e alvo para destruição. Sua ativação segue os passos (1) a associação com outros componentes que acaba gerando o C5 convertase, enzima que leva a produção do complemento responsável pela destruição da membrana, (2) opsoniza bactérias, uma vez que os fagócitos possuem receptores de C3b em sua superfície. 
Via clássica
 Nessa via ocorre pela estimulação a partir do complexo antígeno-anticorpo o qual ativa C1 que é responsável pela clivagem do C2 e C4 para originar o complexo C4b,2b o qual é denominado de C3 convertase e tem uma importante função enzimática. Esse complexo C3 convertase é responsável por clivar o C3 e formar o complexo C4b,2b,3b o qual se chama de C5 convertase. Esse último cliva o C5 e forma C5b que interage com C6, C7, C8 e C9 para promover o ataque à membrana por citólise. É importante destacar que as subclasses “a” são responsáveis por desencadear a função de anafilatoxina que é um fator quimiotáxico responsável pelas respostas inflamatórias.
Via da lectina
 A ligação com o polímero de açúcar da membrana do micróbio a manose permite a ativação de proteases que clivam a C2 e C4 desencadeando a formação da C3 convertase que, por conseguinte promove a formação da C5 cocnvertase. Esse mecanismo é responsável por uma resposta precoce já que não necessita de anticorpos.
Via alternativa
Ocorre a clivagem do C3 a partir da ligação de proteases com lipossacarídeos C3+H20 e fator b. O fator D é responsável pela clivagem desse complexo e formação do C3 convertase que cliva mais moléculas C3 e origina o complexo C5 convertase.
Regulação da atuação do sistema complemento
 A via clássica é regulada pela ligação do antígeno com o anticorpo levando uma alteração de sua conformação celular o que permite a ligação com o componente C1 e iniciação da cascata, formação de C3 e C5 convertase. Algumas proteínas regulam o mecanismo do complemento:
1. Inibidor da ligação do C1 na via clássica.
2. A inibição a partir da ligação do fator H com o C3b e a clivagem desse complexo pelo fator I, isso reduz a quantidade desse componente limitando a ação do sistema complemento. Enquanto a porperdina promove à proteção do C3b, promovendo sua ligação a membrana do patógeno, assim garantindo a estabilização da C3 convertase.
3. A proteção das células do hospedeiro contra a lise através do fator acelerador do decaimento (DAF) que é uma glicoproteína que atua inibindo a formação de novos C3 e C5 convertase.
Efeitos biológicos do sistema complemento
1. Opsonização que consiste na marcação da célula do micróbio auxiliando o processo de fagocitose. Esse mecanismo ocorre pela presença do C3b na membrana do antígeno.
2. Quimiotaxia a C5, 6 e 7 atraem neutrófilos para o local da inflamação, possibilitando o processo de marginalização e adesão dessas células às paredes dos capilares.
3. O efeito de anafilatoxina causada pela C3a, C4a e C5a promove a degranulação dos mastócitos. Esse processo auxilia na liberação de histamina, substância responsável pelo aumento da permeabilidade dos capilares, favorecendo o mecanismo de diapedese. Cabe destacar que a C5a é o componente mais potente.
4. Citólise ocorre pelo complexo C5,6,7,8,9 que promove a formação de um polímero na membrana celular da célula invasora. Esse mecanismo não ocorre
5. Intensificação da produção de anticorpos a partir da ligação do C3b às células B. Baixas concentrações de C3b retardam esse processo.
Opsoninas (células que realizam a opsonização) grudam nos patógenos. E os macrófagos possuem receptores que se ligam a essas opsoninas, assim desencadeando a fagocitose.
 A realização da lise promove a necrose da célula que libera seu conteúdo intracelular no meio ampliando a resposta inflamatória.
Cb é uma opsonina e Ca (anáfilatoxinas) é uma molécula que ativa a infamação, C9 forma um polímero na membrana da célula. Essa polimerização promove a formação de um canal que permite o contato do meio interno com o meio externo o que causa a morte da célula pela perda de seus componentes.
 Pela via alternativa o C3b está sendo clivado constantemente. Quando não há um microoganismo para ele se ligar ocorre sua hidrolização e assim sua inativação, caso contrário ele se ligo micróbio junto com a molécula B que o fator D promove sua clivagem e transformação em Bb e Ba (não tem função). O complexo C3b e Bb se chama em complexo convertase o que tem a função de enzima para promover a formação de vários C3b. Obs C3a ativa a inflamação. A ligação de vários C3b no micróbio cria o C5 convertase que irá atrair vários mediadores para inflamação.
 A via clássica inicia pela ligação do C1 com o complexo antígeno-anticorpo.
4. Compreender a resposta imune ao streptococos pyogenes (mecanismo de agressão e seus tipos de lesão: pele e rins).
Imunidade inata
 Esse tipo de imunidade se caracteriza por exercer a proteção do organismo de forma inespecífica através das barreias naturais na qual o corpo apresenta, bem como a atuação de células de defesa que se encontram presente em vários locais do organismo. A pele é a primeira barreira que os micróbios encontram, nela há a presença de ácidos graxos secretados pelas glândulas sebáceas o que permite a redução do pH desse órgão e sua defesa contra fungos e bactérias. A segunda barreira são as mucosas do trato respiratório, através do muco e cílios que permite a proteção contra agentes invasores, e o trato gastrointestinal por meio de suas secreções ácidas e a presença de proteases. Cabe destacar a presença das defensinas no trato respiratório inferior e no trato gastrointestinal que são responsáveis pela formação de poros nas células invasoras, causando sua lise.
 A entrada de corpos estranhos estimula desencadeia o processo inflamatório clássico com o aumento da permeabilidade vascular, rubor, calor e atuação das células de defesa. A maioria desses sintomas é mediada por histamina, prostaglandina e leucotrienos. Além desses cabe ressaltar a presença do complemento C3a e C5a. As células que atuam nesse processo de fagocitose são os neutrófilos e os macrófagos. Os neutrófilos são predominantes em respostas piogênicas agudas enquanto os macrófagos além de exercer a função de fagocitose eles podem secretar algumas enzimas pró-inflamatórias, fator de necrose tumoral e interleucina-1. A atração dos neutrófilos ocorre principalmente pela ação da IL-8.
 Como parte do processo inflamatório as bactérias são englobadas (fagocitadas) por neutrófilos polimorfonucleares (PMNs) e macrófagos. Essas bactérias são englobadas através de um processo de invaginação da membrana, criando um vacúolo digestivo (fagossomo). Esse mecanismo é promovido a partir da ligação de IgG às membras das células invasoras (opsonização). Cabe ressaltar que o componente C3b potencializa esse processo de opsonização. A fagocitose realizada por neutrófilos promove uma explosão respiratóriaque desencadeia a produção de peróxido de oxigênio e superóxido. O peróxido tem um poder bactericida maior do que o segundo. No interior da célula fagocitária ocorre um fenômeno chamado de desgranulação, a fusão de vesículas aos vacúolos digestivos sendo que essas vesículas possuem moléculas fundamentais para a destruição das bactérias. As vesículas denominadas de maiores contém uma enzima chamada de mieloperoxidase a qual é fundamental na catalise da reação de produção do íon hipoclorito. As vesículas menores possuem várias proteases, lipases e nucleases. Elas podem atuar tanto no meio intracelular ou extracelular por meio da exocitose. Todo esse mecanismo funciona para a produção de hipoclorito que é um agente bactericida importante, pois ele danifica a estrutura celular da membrana das bactérias por reagir com as ligações duplas dos ácidos graxos presentes na membrana celular.
 O processo de destruição das bactérias fagocitadas por macrófagos possui diferenças por não possuir a enzima mieloperoxidase para a formação de hipoclorito, por permitir a multiplicação de bactérias em seu interior causando granuloma e por secretar plasminogênio que é capaz de dissolver coágulos de fibrina. 
Infecções repetidas ocorrem em crianças com defeitos genéticos relacionados ao processo de fagocitose. Dois exemplos desses defeitos são a doença granulomatosa crônica, onde o fagócito não é capaz de matar as bactérias ingeridas devido a um defeito na NADPH oxidase e uma consequente deficiência na geração de H2O2; e a síndrome de Chédiak-Higashi, quando são formados grânulos lisossomais anormais incapazes de fundir-se ao fagossomo, de modo que, apesar de as bactérias serem ingeridas, elas sobrevivem.
IMUNIDADE ADQUIRIDA (ESPECÍFICA)
A imunidade passiva adquirida consiste em uma proteção temporária contra um organismo, sendo adquirida pela administração de soro contendo anticorpos pré-formados oriundos de outro indivíduo ou animal. A imunização passiva ocorre naturalmente na forma de imunoglobulinas transferidas da mãe para a criança através da placenta (IgG) ou do leite materno (IgA). Essa proteção é muito importante durante os primeiros dias de vida, quando a criança apresenta capacidade reduzida de desenvolver uma resposta ativa.
A imunidade ativa adquirida é uma proteção baseada na exposição ao agente na forma de doença aparente; infecção subclínica, isto é, uma infecção sem sintomas; ou uma vacina. Uma importante vantagem da imunidade ativa está no fato de ocorrer uma resposta anamnéstica (secundária); isto é, há uma rápida resposta (aproximadamente 3 dias) caracterizada por grandes quantidades de anticorpos contra um antígeno ao qual o sistema imune foi previamente exposto.[
A resposta primária usualmente demanda 7-10 dias para que os anticorpos se tornem detectáveis. A imunidade ativa é mediada tanto por anticorpos (imunoglobulinas) como por células T: Os anticorpos protegem contra os organismos por uma variedade de mecanismos – neutralização de toxinas, lise de bactérias na presença do complemento, opsonização das bactérias para facilitar a fagocitose e interferência na adesão de bactérias e vírus às superfícies celulares. Quando a concentração de IgG atinge valores inferiores a 400 mg/dl (normal = 1000-1500), aumenta o risco de infecções piogênicas causadas por bactérias como estafilococos.
Mecanismo de agressão
 O S.pyogenes causa uma variedade de infecções as mais comuns são as faringites e as celulites. Ele também é um fator importante para o desenvolvimento de doenças inflamatórias importantes como a glomerulonefrite aguda e a febre reumática.
 O S.pyogenes são esféricos e gram-positivos, são organizados em cadeias ou em pares. Seus antígenos importantes são o carboidrato C (grupo dos beta-hemolíticos) lhes dão uma certa especificidade e a proteína M que é uma importante proteção para essas bactérias por atuar impedindo sua fagocitose. A proteína M está associada a casos de reumatogênese e nefritogênese. 
Esses micróbios se encontram em maior número na pele e na orofaringe, tento a sua patogenicidade ativada pelo seu contato com outros tecidos e com a circulação sanguínea.
Os estreptococos do grupo A (S. pyogenes) causam doença por três mecanismos: 
(1) inflamação piogênica, induzida localmente no sítio dos organismos no tecido;
(2) produção de exotoxina, que pode causar sintomas sistêmicos disseminados em regiões corporais onde não há organismos;
 (3) imunológico, que ocorre quando o anticorpo contra um componente do organismo reage de forma cruzada com o tecido normal ou forma complexos imunes que danificam o tecido normal. 
As reações imunológicas causam inflamação, por exemplo, as articulações inflamadas observadas na febre reumática. A proteína M de S. pyogenes é o mais importante fator antifagocitário, mas sua cápsula, composta por ácido hialurônico, é também antifagocitária. Não são formados anticorpos contra a cápsula, uma vez que o ácido hialurônico é um componente normal do corpo e os humanos são tolerantes a ele. Os estreptococos do grupo A produzem três importantes enzimas associadas à inflamação:
(1) A hialuronidase degrada o ácido hialurônico, a substância base do tecido subcutâneo. A
hialuronidase é conhecida como fator de disseminação, uma vez que facilita a rápida
disseminação de S. pyogenes em infecções de pele (celulite).
(2) A estreptoquinase (fibrinolisina) ativa o plasminogênio, formando plasmina, que
dissolve a fibrina em coágulos, trombos e êmbolos. Pode ser utilizados para lisar trombos de artérias coronárias em pacientes infartados.
 (3) A DNase (estreptodornase) degrada o DNA em exsudatos ou tecidos necróticos.
Doenças pós-estreptocócicas (não supurativas)
Consistem em distúrbios em que uma infecção local por estreptococos do grupo A é seguida, após algumas semanas, por inflamação em um órgão que não foi infectado pelos estreptococos. A inflamação é causada por uma resposta imunológica às proteínas M streptocóccicas, que reagem de forma cruzada com os tecidos humanos. Algumas linhagens de S.pyogenes portando certas proteínas M são nefritogênicas e causam glomerulonefrite aguda,
enquanto outras linhagens apresentando proteínas M distintas são reumatogênicas, causando febre reumática aguda.
5. Discutir a fisiopatologia da glomerulonefrite aguda, destacando o papel do sistema complemento;
A GN pós-infecciosa aguda é uma das desordens glomerulares que ocorre mais frequentemente e tem como causa a deposição glomerular de imunocomplexos resultando em dano às células glomerulares e infiltração de leucócitos, especialmente neutrófilos. A glomerulonefrite aguda (GNA) tipicamente ocorre 2-3 semanas após a infecção cutânea por determinados tipos estreptocóccicos do grupo A em crianças A GNA é mais frequente após infecções de pele do que após faringite. GN pós-estreptocócica é uma doença imunomediada na qual a lesão tissular é primariamente causada pela ativação do complemento pela via clássica. Características típicas de doença do complexo imune, como hipocomplementemia (redução da C3 e C4) e depósitos granulares de igG e complemento na MBG, podem ser vistas. 
Curso Clínico
O início da doença renal tende a ser abrupto caracterizado por mal-estar, febre leve, náusea e síndrome nefrítica Caracteristicamente, há hematúria macroscópica, pela
qual a urina aparece marrom turva em vez de vermelho brilhante. Alguns graus de proteinúria são uma constante característica da doença. Os níveis séricos do complemento são baixos durante a fase ativa da doença. As características clínicas mais marcantes são
hipertensão, edema de face (especialmente edema periorbital) e tornozelos, e urina “fumarenta” (devido à presença de hemácias na urina). A maioria dos pacientes recupera-se completamente. A reinfecção por estreptococos raramente leva à recorrência de
glomerulonefrite aguda. A doença é iniciada por complexos antígenoanticorpo na embrana basal glomerular, e os antígenos solúveis das membranas estreptocóccicas
podem corresponder ao antígeno incitador. Pode ser prevenida pela erradicação precoce dosestreptococos nefritogênicos presentes nos sítios de colonização da pele, porém não pela administração de penicilina após a manifestação dos sintomas.