Atividade (Opióides)

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OPIÓIDES
1- DESCREVA DETALHADAMENTE O MECANISMO DE AÇÃO FARMACOLÓGICA DO OPIÓIDE NA CÉLULA NERVOSA.
Os efeitos mais importantes dos opioides são mediados por três famílias de receptores, designadas comumente µ (mi), κ (capa) e δ (delta). A propriedade analgésica dos opioides é mediada primariamente pelos receptores μ, que modulam respostas nociceptivas térmicas, mecânicas e químicas. Os receptores κ no corno dorsal também contribuem para a analgesia modulando a resposta à nocicepção química e térmica. As encefalinas interagem mais seletivamente com os receptores δ na periferia. Os três receptores opioides são membros da família de receptores acoplados à proteína G inibem a adenililciclase. Eles também estão associados a canais iônicos, aumentando o efluxo pós-sináptico de K+ (hiperpolarização) ou reduzindo o influxo pré-sináptico de Ca2+, impedindo, assim, o disparo neuronal e a liberação do transmissor. 
A morfina e outros opioides exercem seus efeitos principais interagindo estereoespecificamente com os receptores opioides nas membranas de certas células no SNC e em outras estruturas anatômicas, como o trato gastrintestinal (TGI) e a bexiga. A morfina atua também em receptores κ na lâmina I e II do corno dorsal da medula espinal. Ela diminui a liberação de substância P que modula a percepção da dor na medula espinal. A morfina também parece inibir a liberação de vários transmissores excitatórios dos terminais nervosos que levam a estímulos nociceptivos (dolorosos). 
Os principais efeitos dos analgésicos opioides com afinidade pelos receptores m são exercidos no SNC; os mais importantes incluem analgesia, euforia, sedação e depressão respiratória. Com uso repetido, observa-se o aparecimento de um elevado grau de tolerância a todos esses efeitos. 
Os opióides atuam no sistema nervoso central (SNC) e em órgãos periféricos, como nos intestinos. Existem pelo menos quatro tipos de receptores específicos para opióides, situados principalmente nas áreas sensoriais, límbicas e do hipotálamo, na amígdala e no cineríco periaquedutal: 
• Mu (m) - o subtipo 1 é responsável pelos sintomas de analgesia, exaltação e depressão respiratória; o subtipo 2 medeia os efeitos gastrointestinais (GI), como a constipação;
• Kappa (k) - medeia a analgesia, sedação, miose, disforia e sintomas psicotomiméticos, como a despersonalização e a desrealização;
Delta (s) - medeia a analgesia e pode estar associado a alterações de humor;
• Epsilon (e) - pode estar associado a sedação.
2- QUAIS SÃO OS RECEPTORES OPIÓIDES E ONDE SE LOCALIZAM NO SNC? 3-	CITE OPIÓIDES DE AÇÃO ANALGÉSICA:
A) MAIS FRACOS DO QUE A MORFINA; 
• Codeína:
A codeína é um opioide de ocorrência natural que é um analgésico fraco em relação a morfina. Deve ser usado só para dor moderada. A ação analgésica da codeína é derivada da sua conversão à morfina pelo sistema enzimático CYP2D6. A atividade deste sistema varia entre os pacientes, e os biotransformados ultrarrápidos podem obter níveis mais altos de morfina, levando à possibilidade de dosagem excessiva. Interações de fármacos associadas com o sistema CYP2D6 podem alterar a eficácia da codeína ou potencialmente 
causar toxicidade. A codeína é usada comumente com paracetamol para combate da dor. Apresenta boa ação antitussígena em doses que não causam analgesia. Na maioria das preparações contra tosse que não necessitam de receita, a codeína foi substituída por fármacos como o 
dextrometorfano, um fármaco sintético depressor da tosse que não possui ação analgésica e tem relativo baixo potencial de abuso, nas doses antitussígenas usuais. 
• Dextropropoxifeno 
• Meperidina 
B) AÇÃO SEMELHANTE A MORFINA; 
• Metadona
A metadona é um opioide sintético, eficaz por via oral, com potência equianalgésica variável comparada à morfina e a conversão entre os 2 fármacos não é linear. Causa menos euforia e tem duração de ação um pouco mais longa. 
 • Nalorfina 
C) MAIS POTENTES DO QUE A MORFINA.
• Fentanila
• Hidromorfona
 • Etorfina 
. • Sulfentanil
 
4- FALE SOBRE A BIODISPONIBILIDADE ORAL DA MORFINA. EXPLIQUE A DIFERENÇA QUANDO SE UTILIZA A VIA ORAL E A ENDOVENOSA.
Os analgésicos opioides são, em sua maioria, bem absorvidos quando administrados por via subcutânea, intramuscular e oral. Entretanto, devido ao efeito de primeira passagem, pode ser necessário que a dose oral do opioide (p. ex., morfina) seja muito mais alta do que a dose parenteral para produzir o efeito terapêutico. Existe uma considerável variabilidade de um paciente para outro no metabolismo de primeira passagem dos opioides, tornando difícil a previsão da dose oral efetiva. Certos analgésicos, como a codeína e a oxicodona, são efetivos por via oral, em virtude de seu reduzido metabolismo de primeira passagem. Ao evitar o metabolismo de primeira passagem, a insuflação nasal de certos opioides pode resultar na rápida obtenção de níveis sanguíneos terapêuticos. Outras vias de administração dos opioides incluem a mucosa oral com o uso de pastilhas (lozenges) e a aplicação de adesivos transdérmicos. Estes últimos possibilitam a liberação de analgésicos potentes durante vários dias.
Por causa da significativa biotransformação de primeira passagem da morfina no fígado, as injeções intramuscular (IM), subcutânea (SC) ou intravenosa (IV) produzem as respostas mais confiáveis. A absorção da morfina no TGI após administração oral é lenta e errática. Quando a morfina é usada por via oral, em geral é administrada em uma forma de liberação lenta, para obter níveis plasmáticos mais consistentes. É importante observar que a morfina tem um perfil farmacocinético linear, permitindo que a dosagem seja mais previsível e mais flexível.
O efeito de 1° passagem só ocorre na administração por via oral, devido sua participação na circulação porta. Alguns fármacos quando administrados por via oral sofrem o chamado extenso efeito de 1° passagem, ao passar pelo fígado, as moléculas, devido suas características químicas, tem grande afinidade pelo hepatócitos e são extraídos pelos hepatócitos. Assim, sofrem metabolização e depois vão para a circulação sistêmica. A indústria resolve isso calculando o número de moléculas necessárias em uma dose já descontando as moléculas que sofrerão efeito de 1° passagem. 
A morfina sofre muito efeito de 1° passagem, das 1000 moléculas ingeridas por VO, 800 serão inativadas antes de alcançar a circulação sistêmica. Então, para se administrar por VO, deve-se administrar altas doses para que efetivamente chegue no sangue. Exemplo: a injeção de morfina é 3 mg e o comprimido é de 20 mg. Devido a via intravenosa ir direto para a circulação sistêmica, não sendo metabolizada no fígado.
5- O QUE É RESPONSÁVEL PELO PRURIDO OBSERVADO EM ALGUNS PACIENTES QUE USAM MORFINA?
Os opiáceos, como a morfina e a codeína, produzem rubor e calor na pele, acompanhados, algumas vezes, de sudorese, urticária e prurido. Embora a liberação periférica de histamina seja um importante fator contribuinte, todos os opioides podem causar prurido por meio de uma ação central (medula espinal e bulbo) nos circuitos neurais pruritoceptivos. Quando são administrados opioides ao neuroeixo por via espinal ou epidural, a sua utilidade pode ser limitada devido ao intenso prurido que ocorre nos lábios e no tronco. A incidência de prurido induzido por opioides pela via neuroaxial é alta, sendo estimada em 70 a 100%. Todavia, os estudos realizados demonstraram a eficácia de agonistas k seletivos (p. ex., nalfurafina) no tratamento do prurido.
6- POR QUE O USO DA MORFINA PODE CAUSAR VÔMITO?
Os analgésicos opioides podem ativar a zona de gatilho quimiorreceptora, produzindo náuseas e vômitos. Como a deambulação parece aumentar a incidência de náuseas e vômitos, pode haver também um componente vestibular nesse efeito. 
Se houver distúrbios da função gastrintestinal impedindo o uso de morfina de liberação retardada por via oral, pode-se utilizar o sistema transdérmico de fentanila (adesivo de fentanila) por longos períodos de tempo. Além disso, a fentanilatransmucosa bucal pode ser utilizada para episódios curtos de dor inesperada. A administração de opioides potentes por insuflação nasal também é eficaz, e atualmente existem preparações nasais disponíveis em alguns países.
7- EXPLIQUE A CONSTIPAÇÃO INTESTINAL NO USO DA MORFINA.
A constipação intestinal já é reconhecida, há muito tempo, como um efeito dos opioides, efeito este que não diminui com o uso contínuo do fármaco, isto é, não ocorre desenvolvimento de tolerância à constipação intestinal induzida pelos opioides. Existem receptores de opioides em alta densidade no trato gastrintestinal, e os efeitos de constipação intestinal dos opioides são mediados por uma ação sobre o sistema nervoso entérico, bem como sobre o SNC. No estômago, a motilidade (contração e relaxamento rítmicos) pode diminuir, porém o tônus (contração persistente) pode aumentar, sobretudo na parte central; ocorre diminuição da secreção gástrica de ácido clorídrico. O tônus do intestino delgado em repouso está aumentado com espasmos periódicos; todavia, a amplitude das contrações não propulsivas está acentuadamente diminuída. No intestino grosso, as ondas peristálticas propulsivas estão diminuídas, e o tônus, aumentado; isso retarda a passagem do bolo fecal e possibilita maior absorção de água, resultando em constipação. As ações sobre o intestino grosso constituem a base para o uso dos opioides no tratamento da diarreia, e a constipação intestinal representa um importante problema associado ao uso dos opioides no controle da dor intensa do câncer.
A morfina alivia a diarreia ao diminuir a motilidade e aumentar o tônus do músculo liso circular intestinal. Ela também aumenta o tônus do esfincter anal. No geral, a morfina e outros opioides provocam constipação, com pouco desenvolvimento de tolerância. (Nota: o laxante de venda livre que associa o 
amolecedor de fezes docusato com o laxante estimulante senna é útil para tratar a constipação induzida por opioides). A morfina
também pode aumentar a pressão no trato biliar, devido à contração da vesícula biliar e à constrição do esfincter biliar.
8- EXPLIQUE A DEPRESSÃO DO BULBO RESPIRATÓRIO NA OVERDOSE DE OPIÓIDE.
Todos os analgésicos opioides podem produzir depressão respiratória significativa ao inibirem os mecanismos respiratórios do tronco encefálico. A Pco2 alveolar pode aumentar, porém o indicador mais confiável dessa depressão consiste em uma resposta deprimida a um teste de estimulação com dióxido de carbono. A depressão respiratória, que está relacionada com a dose, é influenciada significativamente pelo grau de estímulo sensitivo que ocorre no momento. Por exemplo, é possível superar, em parte, a depressão respiratória induzida por opioides por uma variedade de estímulos. Quando estímulos fortemente dolorosos que impediram a ação depressora de uma grande dose de opioide são retirados, a depressão respiratória pode tornar-se subitamente pronunciada. Uma diminuição pequena a moderada da função respiratória, medida pela elevação da Paco2, pode ser bem tolerada no paciente sem comprometimento respiratório anterior. Todavia, nos indivíduos com pressão intracraniana elevada, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica ou cor pulmonale, essa redução da função respiratória pode não ser tolerada. A depressão respiratória induzida pelos opioides continua sendo um dos desafios clínicos mais difíceis no tratamento da dor intensa. A pesquisa com vistas à superação desse problema está sendo direcionada para a farmacologia dos receptores m e para as vias de sinalização da serotonina nos centros de controle respiratório do tronco encefálico. 
A morfina causa depressão respiratória pela dessensibilização ao dióxido de carbono dos neurônios do centro respiratório. Esse efeito pode ocorrer com doses normais de morfina em pacientes virgens para esse fármaco e acentuar-se à medida que a dose aumenta até que, por fim, a respiração cessa. A depressão respiratória é a causa mais comum de morte nos casos de superdose aguda de opioides. A tolerância a esse efeito se desenvolve rapidamente com dosificações repetidas, o que permite o uso seguro da morfina para o tratamento da dor quando a dosagem é titulada corretamente.
Devido à depressão respiratória e à retenção de dióxido de carbono, os vasos cerebrais dilatam e aumentam a pressão do líquido cerebrospinal. Assim, normalmente, a morfina está contraindicada em indivíduos com lesão grave na cabeça ou no cérebro.
 Os agentes fenilpiperidínicos (p. ex., petidina) parecem produzir menos depressão, sobretudo depressão respiratória, do que a morfina no recém-nascido, e isso pode justificar o seu uso na prática obstétrica.
 Entretanto, se a depressão respiratória for um problema, a furosemida pode ser preferida no tratamento do edema pulmonar
É possível provocar parada respiratória em um indivíduo não tolerante com uma dose de 60 mg de morfina.
 Após a interrupção do uso de opioides, a perda da tolerância aos efeitos sedativos e respiratórios desses fármacos é variável e difícil de prever. 
9- OPIÓIDES MODIFICAM A RESPOSTA EMOCINAL DA DOR. FALE SOBRE ESTE EFEITO.
A morfina e outros opioides causam analgesia (alívio da dor sem perda de consciência) e aliviam a dor, aumentando o seu limiar no nível da medula espinal e, de forma mais importante, alterando a percepção da dor no cérebro. Os pacientes tratados com opioides continuam conscientes da presença da dor, mas a sensação não é desagradável. 
A morfina produz uma forte sensação de contentamento e bem-estar. A euforia pode ser causada pela desinibição dos neurônios que contêm dopamina da área tegmento ventral. Tipicamente, os pacientes ou os usuários de drogas intravenosas que recebem morfina intravenosa têm uma sensação flutuante agradável, com redução da ansiedade e do desconforto. Entretanto, pode ocorrer também disforia, um estado desagradável, caracterizado por inquietação e mal-estar.
O neurônio inibitório da dor é indiretamente ativado por opioides (exógenos ou endógenos), que inibem um interneurônio inibitório (GABAérgico). Isso resulta em aumento da inibição do processamento nociceptivo no corno dorsal da medula espinal
10- FALE SOBRE A INDUÇÃO DE DEPENDÊNCIA RELACIONADA AO USO DOS OPIÓIDES.
Com a administração frequente e repetida de doses terapêuticas de morfina ou seus substitutos, observa-se uma perda gradual da eficiência; essa perda de eficiência é denominada tolerância. Para reproduzir a resposta original, é necessária a administração de uma dose mais alta. Juntamente com a tolerância, ocorre desenvolvimento de dependência física. A dependência física é definida por uma síndrome de abstinência característica quando o fármaco é interrompido, ou quando se administra um antagonista.
O mecanismo de desenvolvimento da tolerância e da dependência física não está bem elucidado, porém a ativação persistente dos receptores m, como a que ocorre com o tratamento da dor crônica intensa, parece desempenhar uma função primária na sua indução e manutenção. Os conceitos atuais afastaram-se da ideia de a tolerância ser impulsionada por uma simples suprarregulação do sistema de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). Embora esteja associado à tolerância, esse processo não é suficiente para explicá-la. Uma segunda hipótese para o desenvolvimento de tolerância e dependência aos opioides baseia-se no conceito de reciclagem do receptor. Normalmente, a ativação dos receptores m por ligantes endógenos resulta em endocitose, seguida de ressensibilização e reciclagem do receptor para a membrana plasmática. Entretanto, com o uso de camundongos geneticamente modificados, as pesquisas mostram que a incapacidade da morfina de induzir a endocitose do receptor opioide m constitui um importante componente da tolerância e da dependência. Para sustentar essa ideia, a metadona, um agonista dos receptores m usado para o tratamento da tolerância e dependência de opioides, induz a endocitose dos receptores. Isso sugere que a manutenção da sensibilidade normal dos receptores m exige uma reativação por endocitose e reciclagem.O conceito de desacoplamento do receptor também adquiriu uma posição de destaque. De acordo com essa hipótese, a tolerância resulta de uma disfunção das interações estruturais entre o receptor m e as proteínas G, os sistemas de segundos mensageiros e seus canais iônicos-alvo. O desacoplamento e o reacoplamento da função do receptor m estão provavelmente ligados à reciclagem do receptor. Além disso, foi constatado que o complexo de canais iônicos receptor NMDA desempenha uma importante função no desenvolvimento e na manutenção da tolerância. De acordo com essa hipótese, os antagonistas dos receptores NMDA, como a cetamina, podem bloquear o desenvolvimento de tolerância. Embora não se tenha ainda definido com clareza um papel na endocitose, o desenvolvimento de novos antagonistas do receptor NMDA ou de outras estratégias para reacoplar os receptores m a seus canais iônicos-alvo proporciona a esperança de se obter um meio clinicamente efetivo para se impedir ou reverter a tolerância aos analgésicos opioides.
O uso repetido da morfina causa tolerância aos seus efeitos depressor respiratório, analgésico, eufórico e sedativo. No entanto, normalmente não se desenvolve tolerância aos efeitos de constrição pupilar e de constipação. Pode ocorrer dependência física e psicológica com a morfina e alguns dos outros agonistas. A retirada produz uma série de respostas autônomas, motoras e psicológicas que incapacitam o indivíduo e causam sintomas graves, mas raramente causam morte.
A dependência farmacológica de opioides caracteriza-se por uma síndrome de abstinência relativamente específica. Assim como existem diferenças farmacológicas entre os vários opioides, são também observadas diferenças na dependência psicológica e na gravidade dos efeitos da abstinência. Por exemplo, a abstinência de um agonista potente está associada a sinais e sintomas mais graves do que aqueles observados na abstinência de um agonista leve ou moderado. A administração de um antagonista opioide a uma pessoa dependente de opioides é seguida de sintomas de dependência de curta duração, porém graves .O potencial para dependência física e psicológica dos opioides agonistas parciais-antagonistas parece ser menor do que a dos agonistas potentes. 
O desenvolvimento de dependência física acompanha invariavelmente a tolerância à administração repetida de um opioide do tipo m. A interrupção da administração do fármaco resulta em uma síndrome de abstinência característica, a qual reflete um rebote exagerado dos efeitos farmacológicos agudos do opioide.
Os sinais e sintomas de abstinência consistem em rinorreia, lacrimejamento, bocejos, calafrios, arrepios (piloereção), hiperventilação, hipertermia, midríase, dores musculares, vômitos, diarreia, ansiedade e hostilidade. O número e a intensidade dos sinais e sintomas dependem, em grande parte, do grau de dependência física que se desenvolveu. A administração de um opioide nessa ocasião suprime quase que de imediato os sinais e sintomas de abstinência.
O momento de início, a intensidade e a duração da síndrome de abstinência dependem do fármaco previamente usado e podem estar relacionados com a sua meia-vida biológica. No caso da morfina ou da heroína, os sinais de abstinência surgem geralmente dentro de 6 a 10 horas após a última dose. Os efeitos máximos são observados em 36 a 48 horas, quando a maior parte dos sinais e sintomas começam a regredir de modo gradual. Em 5 dias, a maioria dos efeitos já desapareceu, porém alguns podem persistir por vários meses. No caso da petidina, a síndrome de abstinência regride, em grande parte, em 24 horas, ao passo que, com a metadona, são necessários vários dias para se alcançar o pico da síndrome de abstinência, cuja duração pode estender-se por até duas semanas. O desaparecimento mais lento dos efeitos da metadona está associado a uma síndrome imediata de menor intensidade, que constitui a base de seu uso na desintoxicação de adictos de heroína. Todavia, apesar da perda da dependência física do opioide, o seu desejo compulsivo pode persistir. Além da metadona, a buprenorfina e a clonidina, um agonista α2, constituem tratamentos aprovados pela FDA para desintoxicação de analgésicos opioides .É possível induzir uma síndrome de abstinência explosiva transitória – abstinência precipitada por antagonistas – em um indivíduo com dependência física de opioides por meio da administração de naloxona ou outro antagonista. Em 3 minutos após a injeção do antagonista, surgem sinais e sintomas semelhantes àqueles observados após a suspensão abrupta; esses sinais e sintomas tornam-se máximos em 10 a 20 minutos e desaparecem, em grande parte, depois de 1 hora. Mesmo no caso da metadona, cuja abstinência resulta em uma síndrome de abstinência relativamente leve, a síndrome de abstinência precipitada por antagonistas pode ser muito grave. No caso de fármacos com efeitos mistos, os sinais e sintomas de abstinência podem ser induzidos após administração reduzida seguida de interrupção abrupta de pentazocina, ciclazocina ou nalorfina, porém a síndrome parece um tanto diferente daquela produzida pela morfina e por outros agonistas. Foi observada a ocorrência de ansiedade, perda do apetite e peso corporal, taquicardia, calafrios, aumento da temperatura corporal e cólicas abdominais.
Princípios podem ser seguidos pelo médico para minimizar os problemas decorrentes da tolerância e dependência quando se utilizam analgésicos opioides: • Estabelecer metas terapêuticas antes de iniciar a terapia com opioide. Isso tende a limitar o potencial de dependência física. O paciente e a sua família devem ser incluídos nesse processo.
• Uma vez estabelecida uma dose efetiva, deve-se procurar limitar a dose a esse nível. Essa meta é facilitada pelo uso de um contrato de tratamento rígido, que proíbe especificamente novas receitas antes da data estabelecida e vários médicos prescrevendo o medicamento.
• Em vez dos analgésicos opioides – particularmente no tratamento crônico – deve-se considerar o uso de outros tipos de analgésicos ou compostos que apresentam sintomas de abstinência menos pronunciados por ocasião de sua interrupção.
• Avaliar com frequência a continuação da terapia analgésica e a necessidade de opioides do paciente.
11- COMPARE AS ESTRUTURAS ABAIXO:
 
	
	MORFINA
	
	NALOXONA
AS 	ALTERAÇÕES 	REALIZADAS 	NA 	ESTRUTURA 	QUÍMICA 	DA 	MORFINA 	QUE 
ORIGINARAM A NALOXONA MODIFICARAM O TIPO DE INTERAÇÃO COM OS RECEPTORES OPIÓIDES. A NALOXONA É UM BLOQUEADOR DESTES RECEPTORES. 
SABENDO-SE QUE A ANALGESIA OCORRE ATRAVÉS DE AÇÃO AGONISTA NO RECEPTOR (µ) E (Ҡ). QUAL SERIA UMA UTILIZAÇÃO CLÍNICA PARA DROGAS ANTAGONISTAS DESTES RECEPTORES?
As propriedades antagonistas estão associadas à substituição do radical metil no átomo de hidrogênio por grupos maiores. Como é o caso da naloxona. 
Os antagonistas dos receptores opióides, objetivam reverter as ações depressoras da respiração que podem ser induzidas pela alta dosagem (intoxicação)de opióides 
As alterações na estrutura química afetam a farmacocinética, principalmente o poder de penetração no sistema nervoso central e a metabolização deste, resultando em potencial analgésico. 
12- FALE SOBRE AS INTERAÇÕES ENTRE OS OPIÓIDES E:
A) BENZODIAZEPÍNICOS;
Devido o efeito depressor dos benzodiazepínicos no sistema nervoso central (SNC), uma interação farmacodinâmica perigosa ocorre quando há associação com outros fármacos que aumentam o efeito de sedação e podem levar à depressão respiratória, como os barbitúricos, os antidepressivos tricíclicos, os tetracíclicos, os antagonistas dos receptores da dopamina, os opióides e os anti-histamínicos.
A associação: opióide-benzodiazepínicos: os benzodiazepínicos potencializa o fraco efeito hipnótico dos opióides e pequenas doses do opióide potencializa o efeito dos benzodiazepínico. 
B) ANTIPSICÓTICOS;
Opióides associados a antipsicóticos ocorre um aumento do efeito sedativo e algumas vezes depressão respiratória, que poderá gerar os efeitos cardiovasculares. 
C) INIBIDORES DASMONOAMINOOXIDASES (MAO).
Contra indicação relativa devido ao alto risco de coma, hiperpirético, convulsão e hipertensão. 
13- FALE SOBRE A ASSOCIAÇÃO DE OPIÓIDES COM AINES (Ex.: CODEÍNA + PARACETAMOL).
O paracetamol e o fosfato de codeína é uma associação em dose fixa, uma combinação de 2 ou mais princípios ativos em uma mesma forma farmacêutica, presente nos medicamentos com os nomes comerciais acima expostos. Esta associação combina os efeitos analgésicos de uma substância química com ação central, a codeína, com os do paracetamol, com uma ação predominantemente periférica. 
O paracetamol é um analgésico não opióide, não salicilato e antipirético. 
O fosfato de codeína é um analgésico narcótico e antitussígeno. 
Para o alívio da dor ocasional uma combinação de paracetamol e codeína pode ser apropriada, mas o uso repetido eleva a ocorrência de efeitos colaterais. 
Contra indicado, mesmo nas doses habituais, para pacientes portadores de quaisquer disfunções hepáticas (hepatites causadas por vírus, alcoólicas ou cirrose), AIDS e doenças imunossupressoras. 
Efeitos colaterais: tontura, sedação, náusea e vômito. Estes efeitos se manifestam de forma mais proeminente em pacientes ambulatoriais do que em pacientes hospitalizados. Também pode ocorrer em raros casos: euforia, disforia, constipação e prurido. 
O paracetamol em doses maciças pode causar hepatotoxicidade em alguns pacientes. Os sintomas iniciais que se seguem a uma dose com potencial hepatotóxico podem incluir: náusea, vômito, diaforese e mal estar geral. Hipotensão arterial, arritimia cardíaca, icterícia, insuficiência renal e hepática também são observados. 
A codeína em superdosagem provoca depressão respiratória, sonolência progressiva, flacidez da musculatura esquelética, algumas vezes bradicardia e hipotensão e nas formas mais graves pode determinar o colapso circulatório. 
A codeína pode induzir dependência do tipo morfinico e portanto, apresenta potencial para provocar o hábito. 
O paracetamol + codeína deve ser administrado com cautela em pacientes idosos ou debilitados, e em pacientes portadores de insuficiência hepática ou renal, doença de Addison ou hipertrofia prostática. O emprego dessa associação não é recomendado durante a gravidez e lactação. Essa associação com outros depressores do sistema nervoso central. Por exemplo, outros demais narcóticos, tranquilizantes, sedativos, hipnóticos e álcool poderá provocar um efeito depressivo potencializado ou aditivo. 
De modo geral, de acordo com o processo doloroso, recomenda-se: 1 comprimido a cada 4 horas. Em adultos, nas dores de grau mais intenso, como por exemplo, as decorrentes de determinados pós operatórios, traumatismos graves e neoplasias) recomendam-se 2 comprimidos a cada 6 horas, não ultrapassando o máximo de 8 comprimidos em um período de 24 horas. 
Indicações: alívio de dores de grau moderado a intenso, como nas decorrentes de traumatismo (entorses, luxações, contusões, dissensões, fraturas), pós-operatório, pós extração dentária, neuralgia, lombalgia, dores de origem articular e condições similares. 
14- QUAL A IMPORTÂNCIA DA LIPOFILICIDADE DA MOLÉCULA DO OPIÓIDE NA POTÊNCIA E NA RAPIDEZ DA INDUÇÃO DA ANALGESIA.
Lipossolubilidade refere-se a afinidade do fármaco pelos lipídeos. Favorece a absorção quando a molécula é lipossolúvel, mas quando é muito lipossolúvel não se dissolve nos líquidos corporais. Só penetra no SNC se a molécula for lipossolúvel, o que explica a razão de muitos fármacos serem inativos no sistema nervoso, exceto no trauma, que a permeabilidade das meniges está elevada. Fármacos muito hidrossolúveis devem ter administração intravenosa.
Apenas uma pequena fração de morfina atravessa a barreira hematencefálica, porque a morfina é o fármaco menos lipofílico dos opioides comuns. Em contraste, os opioides mais lipossolúveis, como a fentanila e a metadona, penetram facilmente no SNC. 
Um metabólito ativo com potência analgésica 4 a 6 vezes maior do que a do composto original. Entretanto, esses metabólitos relativamente polares têm uma capacidade limitada de atravessar a barreira hematencefálica e, provavelmente, não contribuem de modo significativo para os efeitos habituais de uma única dose de morfina no SNC. Todavia, o acúmulo desses metabólitos pode produzir efeitos adversos inesperados em pacientes com insuficiência renal, quando são administradas doses excepcionalmente grandes de morfina ou quando são usadas altas doses por longos períodos de tempo. Isso pode resultar em excitação do SNC (convulsões induzidas pela M3G) ou em ação aumentada e prolongada dos opioides produzida pela M6G.
15- A HEROÍNA É A MORFINA DIACETILADA:
 
APRESENTA UMA MAIOR PENETRAÇÃO NO SNC QUANDO COMPARADA A MORFINA. POR QUE ESTE FÁRMACO FOI PROSCRITO?
A morfina possui baixo potencial de penetração no sistema nervoso central, devido à sua composição ser a menos lipossolúvel e a depender da via de administração, caso for por via oral, está sofrerá extensa metabolização hepática, sendo grande parte de seus compostos inativados antes mesmo de alcançar a circulação sistêmica. A substituição nos grupos C3 e C6 da morfina alteram as propriedades farmacocinéticas, principalmente o poder de penetração no SNC. A substituição por um grupo metil no radical hidroxila fenólico em C3 reduz a suscetibilidade da molécula ao metabolismo hepático de 1° passagem. A diacetilação alcoólica ou fenólica leva a “diacetil morfina" ou “heroína”. A heroína é hidrolisada por esterases hepáticas e posteriormente as hidroxilas em seus grupos ésteres voltando a forma de morfina no organismo. Ao sofrer desacetilação estas são excretadas de forma inalterada, através de conjugados polares da urina e os glicuronideos são excretados também através da via biliar e pequena fração por via urinária. 
BONS ESTUDOS!